Predstavujú ticagrelor a prasugrel alternatívu v protidoštičkovej liečbe ischemických CMP?

Zmyslom personalizovanej medicíny, tzv. tailored approach, je zohľadniť individuálne faktory pacienta modifikujúce jeho zdravotný stav a s prihliadnutím na pomer risk-benefit indikovať liečbu, ktorá bude pre neho účinná a súčasne bezpečná. V danom scenári je nemysliteľné pristupovať v 21. storočí k pacientovi metódou pokus-omyl. Preto, v posledných desaťročiach, je trendom v liečbe opierať sa o výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií, ktoré minimalizujú potenciálne riziko pre pacienta. Z ich údajov vychádzajú aj odporúčania pre prax, tzv. guideliness. A práve výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií nepreukázali lepší pomer riziko-benefit pre ticagrelor a prasugrel oproti štandardnej liečbe u pacientov v rámci sekundárnej prevencie ischemickej CMP (iCMP) [1,2]. Štúdia Socrates porovnávala účinnosť ticagreloru nasadeného počas prvých 24 h od tranzitórnej ischemickej ataky (TIA), resp. ľahkej iCMP s National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) do 5 bodov v trvaní 3 mesiacov voči acatylsalicylovej kyseline (ASA). Táto štúdia nepreukázala signifikantný benefit v prevencii rekurentnej iCMP, infarktu myokardu alebo úmrtia oproti ASA. Zásadnou limitáciou štúdie bolo, že pacienti liečení rtPA a/alebo endovaskulárne boli vyradení zo štúdie, obdobne pacienti potrebujúci elektívny endovaskulárny zákrok boli vyradení. Z tohoto aspektu neexistujú dáta o bezpečnosti lieku v situáciách, ktoré predstavujú dnešný liečebný štandard. Na doplnenie, štúdia PLATO síce nepreukázala signifikantný rozdiel v primárnom bezpečnostnom endpointe (všetky veľké krvácania) medzi ticagrelorom a klopidogrelom (11,6 vs. 11,2 %), avšak ticagrelor bol asociovaný s vyšším výskytom veľkých krvácaní, ktoré neboli vo vzťahu ku koronárnemu bypassu, zahŕňajúc fatálne intrakraniálne krvácania – 4,5 vs. 3,8 %; p = 0,03 [3]. Na doplnenie, v štúdii CHANCE bola preukázaná superiorita duálnej antiagregačnej liečby ASA + klopidogrel v sekundárnej prevencii u pacientov s TIA alebo nezávažnou iCMP (NIHSS ˂ 3), ak mohla byť nasadená počas prvých 24 h v trvaní 21 dní oproti ASA monoterapii a nezvyšovala signifikantne riziko stredne závažnej až závažnej hemorágie [6]. V tejto štúdii nebola populácia testovaná na rezistenciu na klopidogrel, napriek tomu preukázala účinnosť. Obdobne štúdia POINT preukázala superioritu duálnej antiagregácie ASA + klopidogrel voči ASA v monoterapii s najväčšou redukciou rizika rekurentnej iCMP počas prvých 7 dní [7]. Taktiež nebola populácia pacientov testovaná na rezistenciu na klopidogrel.

Kontroverzná je tiež definícia rezistencie na ASA a klopidogrel. Laboratórna odpoveď na antiagreganciá sa zdá byť normálne distribuovaná, a preto je závislá od toho, kde leží hraničná hodnota pre dostatočnú inhibíciu trombocytov. Navyše nemusí existovať lineárny vzťah medzi potencovaným antiagregačným efektom a relevantnou redukciou ischemických príhod. Klinicky tzv. rezistencia zo široka zahŕňa jedincov s rekurentnými aterotrombotickými udalosťami napriek adekvátnej medikácii a laboratórne potvrdenom zlyhaní inhibície agregácie trombocytov. To zahŕňa tak intrinsické (napr. denzita a afinita receptorov P2Y12, variabilita prenosu intracelulárnych signálov) a extrinsické faktory (napr. absorpcia, biotransformácia, liekové interakcie, poddávkovanie, zvýšený obrat trombocytov, a nevyhnutne noncompliance). Ateroskleróza je však multifaktoriálne ochorenie, a preto niektorí pacienti budú mať nevyhnutne rekurentné aterotrombotické udalosti napriek optimálnej inhibícii trombocytov. Noncompliance s antiagreganciami môže byť až 22 %, preto rezistencia môže byť nadhodnotená, ak nie je noncompliance eliminovaná. Identifikácia klinicky zmysluplnej in vivo rezistencie v reprodukovateľnej, cenovo efektívnej a časovo prístupnej forme využívajúc in vitro test je výzvou. Niekoľko testov rezistencie na antiagreganciá nemá akceptovateľnú senzitivitu, špecificitu a reprodukovateľnosť. Reaktivita trombocytov je meraná cez jednu cestu, kým synergistická blokáda viacerých ciest je pravdepodobne dôležitejšia in vivo. Komplexnejší prístup v hodnotení funkcie trombocytov by mohol zvýšiť presnosť v predikovaní trombotických udalostí. Na doplnenie, štúdie PRINCIPLE-TIMI 44 a TRITON-TIMI 38 síce preukázali rýchlejšiu a silnejšiu inhibíciu aktivácie trombocytov, avšak odpoveď na klopidogrel ako taká nebola sledovaná, a teda antiagregačný efekt prasugrelu versus ticagreloru u nonrespondérov na klopidogrel nemôže byť porovnávaný.

Ticagrelor vyžaduje dávkovanie 2× denne kvôli rapídnej reverizibilite. To vyžaduje compliance s cieľom minimalizácie rizika rekurentných ischemických príhod a trombóz stentov. Na doplnenie, ticagrelor je asociovaný s dyspnoe a bradyarytmiou, čo môže viesť ku noncompliance [3]. Prerušenie užívania lieku v štúdii PLATO kvôli nežiadúcim udalostiam bolo častejšie v skupine s ticagrelorom (7,4 vs. 6,0%; p < 0.001) [4].

Súhrnne možno konštatovať, že síce ticagrelor neprináša signifikantne vyššie riziko intrakraniálnych krvácavých komplikácií podľa štúdie Socrates, ale tiež neprináša signifikantne väčší benefit pre pacienta s iCMP oproti ASA.

Recentná publikácia štúdie s prasugrelom PRASTRO-I nepreukázala signifikantný rozdiel v redukcii vaskulárnych príhod oproti klopidogrelu , aj keď na rozdiel od štúdie TRITON-TIMI-38, nepreukázala signifikantný rozdiel vo výskyte krvácaní oproti klopidogrelu. Tiež nebol preukázaný benefit u pacientov stratifikovaných podľa rôzneho stupňa rezistencie na klopidogrel. Zásadné limitácie štúdie predstavujú zahrnutie výlučne japonskej populácie, bola použitá nižšia dávka prasugrelu 3,75mg oproti štandardnej udržiavacej dávke 10 mg, resp. 5 mg u pacientov pod 60 kg [2,5].

V kontraste s výsledkami štúdie Socrates, prasugrel prináša signifikantne väčšie riziko pre pacienta pri štandardnom dávkovaní, ale neprináša signifikantný benefit pre pacienta s iCMP oproti štandardnej liečbe, v tomto prípade voči klopidogrelu.

V kontraste s predchádzajúcim textom, v prípade neurovaskulárnych procedúr, najmä pri elektívnych stentoch intra- alebo extrakraniálne, rezistencia na klopidogrel je asociovaná so zvýšeným rizikom tromboembolických komplikácií. Aj keď rezistencia na klopidogrel bola testovaná rôznymi metódami, porovnanie rôznych testov s cieľom určiť koreláciu ich výsledkov s výskytom embolických komplikácií nebola stanovená v klinickom kontexte počas zavedenia stentu. Práve kvôli zvýšenému riziku tromboembolických príhod a nespoľahlivých výsledkov testov rezistencie na klopidogrel je snahou neurointervencionalistou orientovať sa na nové antiagreganciá. V štúdii sledujúcej aspirin + ticagrelor versus aspirin + klopidogrel u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom anamnéza predchádzajúcej TIA alebo iCMP bola identifikovaná ako signifikantný rizikový faktor pre zlý klinický výsledok, ale výskyt krvácaní v tejto vysoko rizikovej populácii, ktorá dostala ticagrelor bol konzistentný s celou populáciou, a teda poukázal na možný klinický benefit. Pilotné štúdie s ticagrelorom a prasugrelom v endovaskulárnej liečbe preukazujú protichodné výsledky. V štúdii zahŕňajúcej 16 pacientov prasugrel bol efektívny a bezpečný pre neurointervenčnú procedúru. V inej štúdii, so 67 pacientami s rôznymi komorbiditami, zahŕňajúc intrakarniálne krvácania v dôsledku ruptúry artériovenózne malformácie a aneuryzmy, použitie aspirínu a prasugrelu u pacientov s rezistenciou na klopidogrel bolo asociované so zvýšeným rizikom hemoragických komplikácií oproti kombinácii ASA + klopidogrel (19,4 vs. 3,6 %, resp.; p = 0.02) [8]. Ďalšia retrospektívna observačná štúdia sledujúca 18 pacientov na duálnej antiagregačnej terapii ASA + ticagrelor po karotickom stentingu nezaznamenala žiadnu rekurentnú iCMP alebo úmrtie do 30 dní, obdobne nebola zaznamenaná žiadna intrakraniálna hemorágia [9]. Iná štúdia s 36 pacientami, ktorí boli indikovaní ku angioplastike, implantácii stentu alebo flowdiverteru, preukázala účinnosť a bezpečnosť, čo sa týka nasycovacej dávky ticagreloru u antiagregačne-naivných pacientov alebo u pacientov, ktorí mali preukázanú rezistenciu na klopidogrel a boli nastavený na ticagrelor preprocedurálne [10].

Záverom možno konštatovať, že akokoľvek sľubná sa zdá byť kombinácia ASA a ticagreloru na základe individuálnych pozorovaní a anekdotálnych kazuistík, je nevyhnutné cielené overenie účinnosti a bezpečnosti tejto liečby v konkrétnej klinickej indikácii prostredníctvom randomizovaných kontrolovaných štúdií s následnou implementáciou do odporúčaní pre prax.

MUDr. Jozef Haring

Neurologické oddelenie FN Trnava

Slovensko