Dopaminergní mechanismy u deprese a v působení antidepresiv

Súhrn

Jak preklinické tak klinické studie přinášejí opakovaně výsledky svědčící pro snížení nejen serotonergních a adrenergních, ale rovněž dopaminergních funkcí mozku při rozvoji deprese. To potvrzuje i úspěšnost léčby látkami, které jsou agonisty postsynaptických dopaminových receptorů nebo inhibují zpětné vychytávání dopaminu.

Klíčová slova:
neurotransmitér dopamin, deprese, mechanismy antidepresiv.

ÚVOD

Od 60. let minulého století je tradována monoaminergní hypotéza, ve které je vznik deprese spojován s  nedostatečnou aktivitou neurotransmitérových systémů noradrenergního a serotonergního [2, 23, 40]. Později však postupně stále více studií prokazovalo a prokazuje, že vliv mají i alterace funkcí dopaminových [např.: 5, 10, 18, 21, 26, 31,33, 34]. Naopak řada látek se selektivním dopaminergním působením vykazuje ve zvířecích modelech i v klinických studiích účinky odpovídající antidepresivním [7, 24, 28]. Navíc je známo, že osvědčená antidepresiva působící adrenergně nebo serotonergně mají vliv i na funkce dopaminergní, a tak mohou u jimi léčených depresivních pacientů přispívat k úpravě motivace, koncentrace a hedonie [10]. Naopak při léčbě antidepresivy, která nepůsobí dopaminergně, bývají u pacientů popisovány reziduální příznaky ukazující na narušenou koncetraci, motivaci a vnímání příjemného [10]. Proto je ve výzkumu možné dopaminové patofyziologii depresí a také hledání nových dopaminerních léčiv, která by se uplatnila u farmakorezistentních a neremitujících depresí, věnována trvalá pozornost.

Úprava rovnováhy aktivit neurotransmitérových systémů dopaminergního a serotonergního se uplatňuje jako farmakoterapeuticky účinná pro stabilizaci nálad. U mánie, na rozdíl od deprese, nalézáme hyperaktivitu dopaminergního systému mozku [3]. Při bipolární poruše se může jednat o střídání cyklů tak, že dopaminergní hyperaktivita ve fázi manické způsobí down-regulaci dopaminových receptorů, což vede k přesmyku do depresivní fáze. To podporují i další údaje, které uvádějí, že pro depresi je více charakteristická hypoaktivita receptorového systému D₂ než hyperaktivita receptorového systému 5-HT₂ [6].

CENTRÁLNÍ DOPAMINOVÉ FUKCE

Neurotransmitér dopamin

Z množství katecholaminergních neurotransmitérů v mozku zaujímá dopamin (DA) větší polovinu. Nejvíce DA nalézáme v nucleus caudatus, nucleus accumbens, olfactorické oblasti, amygdale a frontálním kortexu, tedy v drahách zprostředkujících procesy odměny („reward pathway“), euforie, motivace, kompulzivity a regulujících motorické funkce. Je prokázáno, že přirozené odměny jako potrava [8] a sexuální aktivita [13], stejně jako látky s potenciálem závislosti [35, 21] aktivují mesolimbické dopaminergní dráhy. Naopak jejich hypoaktivita je spojena s anhedonií, psychomotorickou retardací a depresí [31]. Takový stav však může být následován up-regulací postynaptických receptorů [44, 45]. V případě přílišné stimulace postsynaptických dopaminových D₂ receptorů (např. při přejídání nebo zneužívání drog) může tento receptorový systém naopak up-regulovat, a proto se pak při vysazení může projevit depresivní nálada. Stejně jako při chronické léčbě klasickými antipsychotiky, jež blokují postsynaptické DA receptory, při primárním nedostatku DA (u Parkinsonovy nemoci), nebo sekundárním deficitu při léčbě reserpinem, alfa-metyldopou. Obdobně může působit chronická aplikace agonistů serotoninových 5-HT_2A receptorů fungujících jako inhibiční heteroreceptory na dopaminergních neuronech anebo 5-HT_2C heteroreceptorů na GABAergních neuronech, které zprostředkovávají funkční interakce mezi serotonergními a dopaminergními dráhami [9, 30, 44]. Také molekula Par-4 (“Prostate apoptosis response 4”) reguluje dopaminergní aktivitu mozku, a to snad přímou interakcí s D₂ receptory. Geneticky manipulované myši bez Par-4 (“Par-4 -knockout”) vykazují v příslušných modelech depresivní typ chování [32]. U depresivních pacientů bývá v séru, moči a cerebrospinálním moku stanovena nízká hladina DA a kyseliny homovanilové, která je hlavním metabolitem DA, a jejich úbytek koreluje se stupněm depresivní symptomatologie [36, 37, 12], což bylo objektivizováno hodnocením dle Hamiltonovy stupnice [16]. Nové neurozobrazovací techniky rovněž přinášejí výsledky podporující předpoklad, že je při depresi snížena aktivita DAergní neurotransmise, následovaná pravděpodobně kompenzační up-regulací D₂ receptorů v mozku [10].

Dopaminové receptorové systémy

Dopamin uplatňuje své neurotransmitérové funkce vazbou na specifické dopaminové receptory (podskupiny D₁ a D₂), které jsou svým typem metabotropní, spřažené s G-proteinem. Jejich stimulace vede buď k aktivaci adenylylcyklázy (podtypy receptorů D₁ a D₅řazené do podskupiny D₁), a proto zmnožení cAMP anebo fosfodiesterázy (podtypy D₂, D₃, D₄ řazené do podskupiny D₂), která naopak množství cAMP snižuje, neboť je zodpovědná za jeho odbourávání [42]. Zmnožení cAMP má na neuron excitační vliv, zatímco jeho snižování odbouráváním fosfodiesterázou působí inhibičně (viz: Wikipedia – The Free Encyclopedia, 2007, http://en. wikipedia.org/wiki/ Dopamine_receptor). Všechny podtypy dopaminových receptorů se vyskytují na postsynaptických membránách a receptory D_{2, 3} též na úrovni presynaptické s regulační úlohou na uvolňování DA, nebo, pokud jsou lokalizovány ve funkci heteroreceptorů i jiných neurotransmitérů [4]. U pacientů s depresí nebo u potkanů v modelech deprese jsou popisovány změny aktivity receptorů D₂ a D₃ [47, 48]. Studie uskutečněné u depresivních pacientů post mortem u nichpotvrdily zvýšenou vazebnou schopnost dopaminových receptorů D₂/D₃ [1, 20, 22, 31]. Ve vztahu ke stresovým změnám spojeným se zvýšenou denzitou D₁ receptorů, kterou lze potlačit aplikací antidepresiv, je rovněž aktivita tohoto receptorového podtypu zahrnována do mechanismů rozvoje deprese a léčebného působení antidepresiv [29], zejména těch, s jasně vyjádřenými symptomy anhedonie a apatie [4, 11].

Dopaminergní antidepresiva

Dopaminergní účinky, které mohou působit antidepresivně, lze vyvolávat různými farmaky různě, avšak vždy se jedná o dosažení zvýšené aktivity dopaminergních synapsí, buď zvýšením extracelulární koncentrace DA nebo imitováním jeho funkce přímou vazbou na dopaminových receptorech [7].

Látky inhibující zpětné vychytávání extracelulárního DA do presynaptických neuronů (obsazením vazebných míst membránového transportéru pro tento neurotransmitér) a zvyšující tak jeho extracelulární hladinu (např. amfetaminy, fenmetrazin) mají schopnost vyvolávat závislost, ale vykazují zároveň antidepresivní aktivitu. Tato se však rychle při opakovaném podávání snižuje pro vznikající depleci DA. Některé inhibitory zpětného vychytávání DA jsou užívány k léčbě deprese (např. bupropion, amineptin), avšak ty zároveň inhibují uvolňování DA a mírně inhibují i zpětné vychytávání noradrenalinu. Mají tak mírnější psychostimulační účinky a nižší potenciál indukovat abuzus [14, 15].

Ireverzibilním inhibitorem monoaminooxidázy B (MAO-B), enzymu biodegradujícího DA, ale do určité míry i MAO-A (odbourávání noradrenalinu a serotoninu), je selegilin. Působení selegilinu závisí na způsobu aplikace. Při perorálním podání jsou oba typy MAO inhibovány již ve střevě. Avšak při transdermální aplikaci jsou MAO-B i MAO-A inhibovány v mozku, zatímco ve střevě je inhibována jen MAO-B. Proto je perorální užití selegilinu vhodné u Parkinsonismu k podpoře léčby levodopou a transdermální lékové formy, nehrozící nebezpečím zvýšení krevního tlaku pro potlačení odbourávání tyraminu ve střevě (za nějž je zodpovědná MAO-A), k léčbě deprese [45].

Dopaminergní neurony jsou vybaveny serotoninovými heteroreceptory 5-HT_2A, jejichž stimulace brzdí uvolňování DA. Je-li tento receptorový systém down-regulován v důsledku jeho dlouhodobější hyperstimulace, např. při opakovaném podávání léčiva z třídy SSRI (selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu), je jeho inhibiční regulační vliv na uvolňování DA potlačen. Tak lze vysvětlit i dopaminergní působení antidepresiv třídy SSRI [27, 46].

Jak uvedeno výše, je u depresí prokázána zvýšená senzitivita dopaminových receptorů D₃. Velká denzita těchto receptorů, zejména ve funkci autoreceptorů (inhibujících, jsou-li stimulovány, syntézu a uvolňování DA), je nalézána v limbické kortikální oblasti mozku [19, 25]. Amisulprid je selektivním kompetitivním antagonistou dopaminových receptorů D₂/D₃ a je prokázáno, že jeho afinita k receptorům D₃ je ve srovnání s afinitou k receptorům D₂ 7x vyšší a jsou-li ve funkci autoreceptorů dokonce 17x vyšší [39, 41]. Proto amisulprid v malých dávkách blokuje presynaptické dopaminové autoreceptory, což vede k dopaminergní aktivaci v limbickém systému, včetně oblasti nucleus accumbens, a tím k antidepresivním účinkům [43]. Teprve vyšší dávky amisulpridu (600-1200 mg/day) inhibují postsynaptické dopaminové receptory a potlačují tak pozitivní symptomy schizofrenie.

ZÁVĚR

Snížená aktivita dopaminu v neurotransmitérové funkci mozku hraje roli při vzniku depresivních poruch a látky, které buď přímým nebo nepřímých farmakologickým mechanismem působí centrálně dopaminergně, vykazují antidepresivní působení ve zvířecích modelech i klinických studiích.

Práce vznikla s podporou grantu Vědecko výzkumného záměru MSM0021622404.

Prof. MUDr. Alexandra Šulcová, CSc.

Farmakologický ústav LF MU

Tomešova 12

662 43 Brno