Potíže s kauzalitou: Podíl halucinogenů, antidepresiv a isotretinoinu na rozvoji deprese a suicidálního chování

Souhrn

Kazuistika pojednává o vzácném případu depresivní poruchy indukované více substancemi u pacienta s perzsitující halucinogenovou poruchou vnímání. Zvažována je role isotretinoinu (léku proti akné) a medikace antidepresivy skupiny SSRI v rozvoji deprese a suicidálního jednání pacienta.

Klíčová slova:
deprese, suicidalita, flashbacks, schizotypní porucha, isotretinoin, fluoxetin, SSRI, substancemi navozená porucha nálady.

ÚVOD

Koncem března 2004 byl přijat k hospitalizaci na Psychiatrickou kliniku 1. LF UK a VFN v Praze 20letý muž po úmyslné otravě léky a alkoholem.

Vysoký, štíhlý, trvale shrbený student vysoké školy zanedbaného zevnějšku, s vyhýbavým pohledem a tichým hlasem, na první pohled poutal pozornost nápadně suchou kůží a rozpraskanými rty. Vyšlo najevo, že se jedná o průvodní jev léčby přípravkem Roacuttane, který pacient užíval proti akné. Preparát přestal užívat asi dva dny před hospitalizací, když si matka pacienta přečetla v příbalovém letáku, že lék může způsobovat depresi. Léčebnou kúru ukončil úspěšně, akné zmizelo.

Pacientova zdravotní historie tělesných onemocnění byla prosta pozoruhodností. Vážně nestonal od dvou let věku, kdy prodělal febrilní křeče. V rodinné linii předků otce i matky pacienta bylo známo několik dokonaných sebevražd. Oba rodiče, se kterými pacient sdílel domácnost, byli před lety psychiatricky ambulantně léčeni. U matky se rozvinula deprese po akutní operativně řešené cévní mozkové příhodě, současně užíval antidepresiva také pacientův otec. Pacientovy dvě sestry, starší i mladší, byly dosud zdrávy.

Pacient svůj pokus o sebevraždu vysvětloval jako vyústění vleklého nepříznivého vývoje. Býval veselý a bezstarostný, všechny bavil, ale „..ze dne na den ztratil smysl života. Ví, že si to zavinil sám“ v době, kdy na gymnáziu kromě hašiše asi půl roku o víkendech pravidelně užíval LSDtripy (lysergamid napuštěný v papíru). „Zpočátku to bylo super, objevoval skutečnou realitu, viděl hloub a poznával sebe. Všechno se změnilo, když zažil bad trip.“

Ačkoli LSD už nikdy potom nevzal, svírá ho od té doby tíseň a špatná nálada. Párkrát potom zkusil „houbičky“ (psilocybe), 1-2x ročně si zakouří marihuanu a velmi zřídka pije pivo, ale na jeho stavu to nic nemění. „Nedokáže se bavit jako ostatní.“

Svůj den pacient popsal: „Ráno si připadá, jakoby mu tělo nepatřilo. Když mluví, jako kdyby za něj mluvil někdo cizí. Během dne pocitu odcizení ubývá, ale tím víc na něj doléhá tíseň zvenčí. Vnímá proměny odstínů a tvarů, „které nikdo jiný nevidí.“ V kořenech stromů se před ním hýbou živé choboty, ve spadaném listí rozeznává lidské tváře. Z masek automobilů cítí agresivní emoce. Připadá si jako v kocovině a raději nechodí ven. Lepší je to v létě, když je všude světlo, anebo za úplné tmy či v zimě na sněhu, když mizí rušivé detaily. Vyhýbá se i tomu, co by ho snad bavilo, protože se bojí, jaké pocity na něj padnou z okolí. Pak se doma nudí a vyčítá si, že je líný. Žije v začarovaném kruhu. Ví, že všechno to podivné, co vnímá, je nereálné, ale nedokáže se neodbytných pocitů zbavit. Má strach, že není normální.“

Situaci, do které se pacient dostal, hodnotil: „Všechno mu připadá bezcílné. Nemá žádné zájmy. Roky života promarnil. Všechny zklamal. Neuspěl ve zkouškách na umělecké výtvarné školy. Tak studuje z nouze 2. ročník architektury. Vždycky všechno zkazil. Je bezvýznamný … Chce jen spát a zapomenout na problémy.

Nemá chuť k jídlu a nejí, protože si to nezaslouží. Od Vánoc zhubnul 15 kg. Zjistil, jak příjemné je nebýt, … ale děsí se toho. Stále o sobě pochybuje: Váhá jestli to nehraje, že se možná do něčeho stylizuje...?“

Nejhůř se cítil poslední 2 týdny. Matka si změny všimla a přiměla ho jít k praktickému lékaři. Ten vyšetřil hormony štítné žlázy (nález v normě) a předepsal Deprex. Pacientovi bylo stále hůř. Jezdil v domě výtahem do 14. patra a díval se dolů. Koupil si provaz. Uvědomil si, že musí překonat pud sebezáchovy.

Poslední noc před činem s ním doma nocovala kamarádka ze školy, učili se, ale „…odmítla ho … Nikdy neměl holku. To byla poslední kapka…“ Ráno sám v bytě spolykal léky, které doma našel. Když se posléze probudil, koupil si další léky, zapil je vínem a odjel výtahem nahoru. Co bylo dál si nepamatuje. Vybavuje si až pocity trapnosti na metabolické jednotce.

Již během prvních dnů hospitalizace většina imponujících příznaků těžké depresivní epizody ustoupila do pozadí (anorexie, anhedonie, mikromanie, autoakuzace, pesimismus, suicidální ideace). Velmi rychle se zlepšila nálada a pacient se na oddělení aktivizoval. Při pravidelné medikaci mirtazapinem do dvou týdnů vymizely ranní depersonalizační a derealizační senzace. Synestetické iluze a pseudohalucinace s anxiozním a dysforickým afektivním doprovodem, které pacientovi bránily vyjít ven mimo kliniku, ztrácely na významu při komedikaci quetiapinem.

Provedená zobrazovací vyšetření (CT a následně MRI mozku) ukázala arachnoidální cystu ve střední lební jámě vlevo. Nález je považován za klinicky irelevantní. EEG záznam spadal do rozmezí širší normy.

V hodnocení komplexního psychologického vyšetření byla shledána porucha v emoční i kognitivní oblasti. Myšlení se zde jevilo schizomorfně disponované, se zvýšenou paranoidní apercepcí a sklonem k neadekvátním úsudkům a vykazující nedostatečnou realitní kontrolu, se známkami selektivního funkčního oslabení při intelektové výkonnosti v pásmu mírného nadprůměru (IQ 117). Vyšetřující psycholožka usoudila na rozvoj psychózy schizofrenního okruhu.

Nicméně během měsíc trvající hospitalizace nebyly jádrové a nepochybné příznaky schizofrenie zaznamenány. Důvodů pro stanovení diagnózy schizofrenie se nedostávalo ani zvenčí. Proběhlá epizoda byla tedy diagnosticky uzavřena jako těžká depresivní fáze u schizotypní osobnosti. Při dimisi byl ordinován quetiapin 200 mg a mirtazapin 45 mg na noc.

Pacient od propuštění zůstává v ambulantní péči PK VFN. Po dobu následujících 2 let sledování si pacient pravidelně na podzim a zjara stěžoval na úzkostně prožívané iluze. Při pravidelné medikaci, která byla postupně omezena na monoterapii minimální dávkou ziprasidonu, již však tyto obtíže významně nelimitovaly pacientovy aktivity. Nálada neklesala do depresivní hloubky, spíše situačně oscilovala v poli dysthymie. Dříve jakoby alexithymní pacient je v důvěrnějším terapeutickém kontaktu schopen všímat si a sdělovat prožívané souvislosti proměn duševního rozpoložení s aktuálními vztahovými problémy.

Přelomovou událostí se stalo přijetí pacienta na AVU, obor malba. Odtud je pacient – umělec se svojí denní náplní převážně spokojen a v oboru se realizuje.

DISKUSE

Významnou úlohu v pacientově psychopatologii pravděpodobně sehrály 3 skupiny substancí: halucinogeny (LSD), event. kanabinoidy, isotretinoin (retinoid, lék proti akné) a fluoxetin (antidepresivum skupiny SSRI).

Flashbacks – přetrvávající poruchy vnímání

Subjektivně prvořadé pacientovy obtíže přetrvávající od doby,kdy excesivně užíval halucinogeny, lze označit za flashbacks (původně slangový výraz obecně užívaný uživateli i pečujícími profesionály), tzv. psychotické reminiscence.

Halucinogeny, neboli psychedelika, běžně nezanechávají dlouhodobé nebo trvalé škody na psychice uživatelů a nezpůsobují závislost. Nicméně u disponovaných jedinců mohou iniciovat afektivní, úzkostné i psychotické poruchy.

Pojem flashbacks popisuje fenomén opakování halucinatorních prožitků, ke kterému dochází nezávisle na aktuálním užívání halucinogenu. Flashbacks se mohou se vyskytovat zcela nahodile a nechtěně, jakkoli od posledního užití látky uběhla dlouhá doba. Většinou se jedná o ojedinělé a prchavé epizody, které se výjimečně vyskytnou později než po roce abstinence od halucinogenu. Uvádí se, že zkušenost s flashbacks má více než 25 % někdejších užvatelů psychedelik. Obvykle nevyžadují medikaci.

Dlouhodobější výskyt flashbacks je vzácný, ale možný. Diagnostický systém DSM IV [1] poruchu specificky konstituuje jako HPPD- Hallucinogen Persisting Perception Disorder (kód 292.89), neboli halucinogenová přetrvávající porucha vnímání. Systém MKN 10 ekvivalent této poruchy bez stanovení specifických kritérií řadí mezi reziduální psychotické poruchy F 1x.70, resp. F 16.70 [2]).

Kritérii HPPD jsou [1]:

• A) Opakované prožívání jednoho nebo více příznaků původně se vyskytujících při intoxikaci halucinogenem ve stavu bez souvislosti s aktuálním požitím halucinogenu (typicky geometrické vize, zdánlivé pohyby na periferii zorného pole, barevné záblesky, zvýraznění barev, halo kolem předmětů, barevné stopy a stíny zrakových vjemů, mikropsie a makropsie).
• B) Tyto symptomy působí klinicky významnou nepohodu a narušení sociálního, pracovního aj. fungování. Vylučujícím kritériem HPPD je podmínka:
• C) Příznaky nejsou způsobeny jiným zdravotním postižením (organickou příčinou, infekcí), nejedná se o delirium, demenci, schizofrenii ani o hypnopompní halucinace.

Z definice vyplývá, že HPPD je definována primárně jako porucha vizuálního vnímání. Poruchy nálady nebo úzkostné poruchy navozené halucinogeny DSM IV definuje jako další specifické kategorie.

Pravděpodobně to byla právě perzistující halucinogenová porucha vnímání, která spoluurčila diagnostický závěr psychologického vyšetření uvedeného pacienta, který navenek opravdu schizofrenní fenotyp připomíná: Působí chladným, odtažitým dojmem. Vyjadřuje se kuse, vágně, nebo komplikovaně a stereotypně. Označuje se za introverta. Ve společnosti se cítí nesvůj, ostražitý, zranitelný, je vůči ostatním lidem podezřívavý. Preferuje samotu. Pochybuje obecně o smyslu věcí, sebe sama prožívá nereálně, uniká do fantazie. Je se sebou chronicky nespokojený, nedaří se mu navázat vztah k ženám. Soudobé ateoretické, operacionální psychiatrické paradigma umožňuje na základě takových charakterových rysů připomínajících schizofrenii klasifikovat schizotypní poruchu (STP).

Autoři zkoumající komplexní koncept schizotypní osobnosti řadí schizotypní poruchu do trsu A poruch osobnosti, trsu podivínů a excentriků. Tato skupina osobnostních poruch vykazuje nejnižší incidenci komorbidní problematiky abuzu psychoaktivních substancí [3]. U vědomí toho, že STP mají esenciální problém vůbec navázat sociální spojení nutná k získání ilegálních drog, drogou volby u STP bývají (vedle nejdostupnějšího alkoholu) halucinogeny [4].

Užívání halucinogenů dává STP „falešný pocit kontroly, umožňuje únik z nesrozumitelné, nepřátelské reality do kontaktu s vnitřním magickým, spirituálním chaosem (transcedence), posiluje skryté přesvědčení o nadpřirozených, mimořádných schopnostech“ [5].

Nahlíženo optikou konceptuálního pojetí STP, je otázka příčinné souvislosti výskytu neobvyklých poruch vnímání, somatosenzorických iluzí, depersonalizace a derealizace[1] jako diagnostického kritéria schizotypní poruchy se zkušeností z užívání halucinogenů nepříliš podstatná. Halucinogenní efekt a vlastní prožívání reality se v takovém případě u STP překrývá.

ISOTRETINOIN, SSRI, DEPRESE A SUICIDALITA

Zatímco LSD a psilocybe pacient naposledy asi 5 let před sebevražedným pokusem a kanabinoidy aplikoval jen ojediněle, ještě ve dnech bezprostředně předcházejících tentamen suicidii, resp. rozvoje depresivní poruchy, užíval Roacuttane (isotretinoin) a Deprex (fluoxetin). Deprex (fluoxetin) je antidepresivum ze skupiny SSRI (selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu), díky uvolnění preskripce a sugestivnímu obchodnímu názvu hojně ordinované také praktickými lékaři.

Roacuttane je originální preparát firmy Roche obsahující účinnou látku isotretinoin jako systémové terapeutikum těžkých forem akné (akné nodulocystica/conglobata) nebo forem akné s rizikem trvalého zjizvení, rezistentních k standardní terapii systémovými antibiotiky a lokální/zevní terapií. Indikace se v praxi dále rozšiřuje na léčbu řady poruch keratinizace, bazaliomů aj. [6].V distribuci je v současné době již řada generických přípravků pod obchodními názvy Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret a jiné.

Chemickým složením isotretinoin patří mezi syntetické retinoidy. Žádoucím léčebným mechanismem isotretinoinu je potlačení funkce mazových žláz. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu typicky odpovídá efektu působení vitaminu A a jeho derivátů [7, 8]. Obecně nejzávažnějším nežádoucím účinkem isotretinoinu je teratogenita, která je důvodem zvláštních preventivních opatření v populaci žen fertilního věku a zákazem podávání v těhotenství. Jako druhý nejdůležitější okruh nežádoucích účinků jsou v oficiálních informacích o přípravku uváděny psychiatrické poruchy [6, 9].

Od zahájení prodeje v roce 1982 je isotretinoin dermatologickou obcí oslavován jako průlomový až „zázračný“ lék v léčbě těžkých forem akné [7]. Do roka po uvedení na trh se v odborné literatuře objevil první soubor kazuistik poukazující na možnou vazbu mezi užíváním isotretinoinu a rozvojem deprese [10]. Od té doby byly isotretinoinem léčeny desítky milionů lidí celého světa a zpráv o jeho možném negativním vlivu na psychiku přibývá.

Aktuálně je isotretinoin v americkém (USA) registru sledování nežádoucích účinků léčiv (Adverse Event Reporting Systém – AERS) 5. nejčastěji zmiňovaným lékem v souvislosti s depresí [9] a stojí na 10. místě mezi léčivy spojovanými s rizikem sebevraždy – a to jako jediné nepsychotropní léčivo [11]. Největší pozornost budí případy deprese nově vzniklé během užívání isotretinoinu, respektive ústup deprese po přerušení medikace isotretinoinem, a vice versa, opětovné zhoršení afektivních příznaků při pokračování v medikaci. Po čtvrtstoletí léčby isotretinoinem však dosud žádná z publikovaných přehledových prací a metaanalýz neprokázala významnou příčinnou souvislost mezi užíváním isotretinoinu a rozvojem deprese nebo suicidálním chováním [12,13].

Kontroverze trvá z řady příčin: Předně, přesvědčivě dokumentované případy jsou vzácné. Počet dokumentovaných událostí, včetně sporných, nepřevyšuje běžnou prevalenci deprese. Obvykle chybí spolehlivé údaje o mentálním stavu pacientů před expozicí isotretinoinem a kvalifikovaná psychiatrická vyšetření v průběhu léčby jsou prováděna výjimečně. Nedostatečné jsou údaje o délce podávání a dávkování substance i době výskytu a rozvoje duševní poruchy.

Situaci komplikuje nejasná prevalence deprese u dětí a adolescentů zasažených akné. (Akné se vyskytuje až u 50 % teenagerů, 60 % z nich nepříjemná afekce přiměje k nějaké formě léčby.) Kožní onemocnění jsou současně považována za rizikový faktor pro vznik deprese [14]. Připomeňme, že doporučovanou indikací isotretinoinu jsou těžké formy akné hrozící trvalými následky, což pochopitelně často doprovází duševní nepohoda. Nepřekvapí potom publicita věnovaná naopak zřejmě mnohem častějšímu zlepšení psychického stavu při úspěšné léčbě akné [14, 15].

Isotretinoin se tak stal příkladem léku podezřelého z účasti na vzniku substancemi navozené afektivní poruchy depresivního typu (Substance Induced Mood Disorder = SIMD, with depressive features, DSM IV kód 292.84 [1, 16]. Kategorie zahrnuje depresivní poruchy vzniklé: a) během nebo do 4 týdnů od intoxikace nebo po odnětí substance nebo b) jsou způsobeny užíváním substance, resp. jsou jinak etiologicky nevysvětlené. (V systému MKN-10 spadají poruchy afektivity navozené substancemi do zbytkové kategorie F 1x.8) [2]. O etiologické souvislosti lze uvažovat, pokud k rozvoji deprese došlo během podávání léčiva a naopak depresivní příznaky rychle ustoupily po přerušení medikace. Jestliže ovšem depresivní příznaky předcházely podání substance nebo přetrvávají déle než měsíc po ukončení terapie, je kauzální vliv léčiva pochybný [16].

Za těchto podmínek probíhá diskuse i o úloze antidepresiv jako potenciálních spouštěčů suicidální aktivity např. [17-20]. Předmětem sporu je především zvýšené nebezpečí sebevraždy při užívání antidepresiv. Proto se paradoxně také tato léková skupina, jejímž vlastním účelem je léčit depresi a bránit suicidálnímu chování, ocitá na listině potenciálně rizikových farmak.

Přispěla medikace fluoxetinem dva týdny před hospitalizací v pacientově případě k rozhodnutí a provedení sbevražedného pokusu? Stačilo ke zlepšení afektivního stavu vysazení isotretinoinu?

ZÁVĚR

Otázka kauzality rozvoje psychických poruch v souvislosti s drogami a léky ve vzácných případech jako je zde uvedený, zůstává otevřená. Jisté je, že usvědčující věrohodný důkaz v podobě rozsáhlé, dvojitě zaslepené, randomizované studie na téma indukce deprese a suicidality podezřelými léky nikdy podán nebude [21].

Lékaři denně rozhodují o léčbě chemicky čistými látkami, aniž vědí, jakou reakci užití léku u daného člověka vyvolá. Spolehlivě homogenizované látky mohou někdy působit nevypočitatelně atypicky. Kliničtí pracovníci sice prostřednictvím laboratorních metod získávají představu o vnitřním prostředí svých pacientů, ale vždy jen přibližnou a obecnou. Mimo umělé standardní podmínky in vitro se klinici vždy pohybují nanejvýš v rozmezí míry pravděpodobnosti. Jistota chybí. Psychiatři, ochotní naslouchat a důvěřovat, zůstávají při hledání souvislostí do značné míry odkázáni na sdílnost pacienta a jeho blízkých.

V kazuistice představený pacient s depresivními epizodami a dokonanými sebevraždami v rodinné anamnéze jeví schizotypní rysy osobnosti. Léčil se pro akné - kožní onemocnění, které samoosobě bývá deprimující. Deprese se rozvinula v podzimním období, kdy u pacienta pravidelně docházelo ke zhoršení nálady při narušeném vnímání. Ale tou dobou rovněž nastoupil zimní semestr studia, jež ho neuspokojovalo. Impulzem k sebevražednému jednání bylo další pacientovo milostné zklamání. Prima vista samotný výčet známých psychosociálních faktorů u pacienta se zkušeností deprese a sebevražedného pokusu nepůsobí nijak výjimečně.

Jestliže však registrujeme rovněž vážná varování spojená, byť raritně, se substancemi a farmaky, jimž byl pacient v kritických obdobích období exponován, je třeba zvážit význam těchto znalostí.

Pokud se konkrétnímu pacientovi přitíží po aplikaci nebo během průběžného podávání látky, kterou již nelze na základě literárních údajů považovat za nevinnou, zasluhuje klinický stav pacienta větší pozornost než statistická signifikance nezvyklého jevu. Psychické poruchy indukované substancemi (SID) prokazatelně existují a jsou také léčitelné; někdy velmi rychle, snadno a účinně - redukcí dávky nebo vysazením léčiva [22]. Uvědomění existence látek alterujících psychiku dává klinikům možnost prevence SID: v prvé řadě věnovat pozornost dynamice přítomných psychopatologických příznaků během užívání substance, všímat si nově vzniklých poruch psychiky a se zvýšenou opatrností přistupovat k jejich možnému výskytu při medikaci v anamnesticky disponovaném terénu.

Správné diagnostice SID ovšem brání přinejmenším dvě systémové překážky, se kterými je třeba dlouhodobě počítat. Zužující se oborová specializace s sebou nese nedostatečnou informační výměnu mezi lékaři. (Psychiatři neznají dermatologická terapeutika a dermatologové nepoznají depresi etc.)

Psychiatři ovšem také nemají důvod pátrat po možné etiologii deprese (či jiné psychiatrické poruchy), pokud nemají k dispozici diagnózu. Diagnostický okruh substancemi indukovaných poruch v MKN-10, na rozdíl od diagnostického systému DSM, de facto chybí.

MUDr. Michal Vimmer

Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 11

128 00 Praha 2