Botulinumtoxin a jeho aktuální možnosti použití v urologii

Súhrn

Botulinumtoxin je látka, která presynapticky blokuje uvolňování acetylcholinu a způsobuje tak reverzibilní oslabení svalové síly. Z obávaného jedu se za posledních deset let stal velice intenzivně zkoumaný lék. Mnoho oborů medicíny hledá v současnosti indikace pro jeho použití. V urologii je používán od roku 1988, kdy byl použit pro léčbu detruzoro-sfinkterické dyssynergie. V současné době je nejvíce používán k léčbě hyperaktivního neurogenního detruzoru močového měchýře. Efekt léčby je 6–9 měsíců, kontinence je obnovena až u 80 % pacientů. Dle dosavadních zkušeností je léčbu možno opakovat. Vliv botulinumtoxinu na zmenšení objemu prostaty či na léčbu syndromu bolestivého měchýře (intersticiální cystitidy) je dosud ve fázi časných klinických výzkumů.

Klíčová slova:
botulinumtoxin, hyperaktivní detruzor, detruzoro- sfinkterická dyssynergie, chronická retence moči, benigní hyperplazie prostaty.

Úvod

Snad žádný jiný lék v urologii neprodělal za posledních deset let tak dramatický a intenzivní výzkum jako botulinumtoxin. Jeho použití v léčbě hyperaktivního detruzoru je již v klinických studiích ověřeno, v poslední době se objevují i nové indikace jeho použití. Ačkoliv je podle americké FDA i evropské EMEA botulinumtoxin určen pouze k léčbě strabismu a blefarospazmu, je jeho experimentální užití stále širší a je jenom otázkou času, kdy budou hranice pro standardní léčbu tímto preparátem posunuty.

Historie botulinumtoxinu a jeho první použití

Botulinumtoxin patří mezi nejúčinnější neurotoxiny. Je produkován gram-pozitivní aerobní bakterií Clostridium botulinum. Jeho požití způsobuje otravu – botulismus, která se projevuje paralýzou svalstva. Poprvé popsal klinický obraz tohoto onemocnění roku 1817 německý soudní lékař Justinius Kerner. Toxin samotný byl izolován roku 1897 belgickým lékařem Emilem Van Emergenem (1). První významný klinický objev provedl v roce 1953 Vernon Brooks, který aplikoval experimentálně injekčně botulinumtoxin A do hyperaktivních, spastických svalů a popsal blokádu uvolňování acetylcholinu, která způsobuje reverzibilní chemickou paralýzu v okolí, kam byl toxin aplikován (2).

Americký oftalmolog Alan Scott poprvé použil v klinické praxi botulinumtoxin v roce 1981 k léčbě strabismu, několik let předtím již ale testoval použití toxinu na břišních svalech u opic. Botulinumtoxin se vyskytuje v sedmi sérotypech (A až G), ale pouze sérotypy A, B a E způsobují botulismus. V klinické praxi se nyní používají sérotypy A a B. Na trhu jsou dva firemní preparáty sérotypu A (BOTOX^®, DYSPORT^®) a dva preparáty sérotypu B (MYOBLOC^®, NEUROBLOC^®). Ve světě jsou zatím běžně používány preparáty sérotypu A (BoNT/A). Ačkoli jde o stejný sérotyp, nelze je považovat za genericky shodné. Je obecně považováno, že 1 U Botoxu^® odpovídá 3–5 U Dysportu^®. Sérotyp B (BoNT/B), který byl nedávno uveden na trh, vykazuje jinou míru efektivity, délky trvání účinku, imunitního profilu a pravděpodobně i mechanismu účinku (3). Udává se také více vedlejších účinků po aplikaci BoNT/B. Sérotyp typu A vykazuje dle dosud provedených studií lehce delší interval efektu. Sérotyp B se jeví jako výhodné podat tehdy, pokud se po opakovaných aplikacích sérotypu A pacient imunizuje, a tím se sníží jeho léčebná odpověď. Pak je zde místo pro aplikaci druhého sérotypu.

Historicky se BoNT/A začal nejprve používat pro léčbu onemocnění vyvolaných spasticitou příčně pruhovaného svalstva, jako je spastická tortikolis, hemifaciální spazmus, dynamický pes equinus u dětí či blefarospasmus.

Nověji také u achalázie a parasympatických autonomní onemocnění, jako jsou hyperhydróza, patologické slinění a dále v plastické chirurgii. V poslední době se také objevuje využití BoNT/A v léčbě anorektálních onemocnění, jako jsou anální fisury, fekální urgence, bolesti konečníku nebo Hirchprungova choroba.

Mechanismus účinku

Botulinumtoxin je peptid, který se skládá z lehkého a těžkého řetězce, které jsou spojeny disulfidovou vazbou. Molekulová hmotnost peptidu je 150 kD. Lehký řetězec je toxickou částí molekuly, zatímco těžký řetězec pomáhá toxinu dosáhnout cholinergních nervových zakončení. Protein botulinumtoxinu vytváří stabilní komplex s hemaglutininem, který je izolován z kultur Clostridium botulinum. Pro klinické použití je purifikovaný toxin rozpuštěn v roztoku lidského albuminu a následně lyofilizován. Jednotka toxinu je definována jako množství, které při intraperitoneálním podání usmrtí 50 % z 18–20 myší (LD₅₀). Dávka u lidí je proporcionálně přepočítána na hmotnost svalové hmoty u člověka (4).

V příčně pruhovaném svalu botulinumtoxin způsobuje blokádu presynaptického uvolnění acetylcholinu (ACH) na neuromuskulární ploténce, která vede v intervalu 24–48 hodin k paralýze svalu. Efekt toxinu je reverzibilní, v horizontu několika měsíců (6–9) dochází k jevu zvanému „nerve sprouting“, kdy vedle nervového zakončení blokovaného toxinem dojde k pučení nového zakončení. Toxin nepůsobí na postganglionární přenos. Upřesnění mechanismu účinku BoNT/A publikovali Dong et al. (5), kteří zjistili, že se BoNT/A váže na aferentní část cholinergního nervového zakončení v místě spojení synaptické membrány s cytoplazmatickou membránou svalové buňky. Po exocytóze synaptických vezikul a uvolnění ACH se toxin váže na tyto vezikuly a blokuje další exocytózu. Tímto je způsobena blokáda přenosu vzruchu na neurosvalové ploténce a dochází k chemodenervaci svalu.

Použití v urologii

Hyperaktivní detruzor

Bezesporu nejčastěji a s největším efektem se používá BoNT/A v léčbě hyperaktivního detruzoru močového měchýře. V posledních letech byl intenzivně studován vliv botulinumtoxinu na detruzor močového měchýře. Původní práce předpokládali stejný efekt jako u příčně pruhovaného svalu. Studium patogeneze OAB prokázalo intenzivní produkci neurotransmiterů (ACH, ATP), neuropeptidů (substance P) a expresi receptorů urotelem a subslizniční tkání. Urotel tak hraje důležitou roli mechanosenzibilního článku v etiologii a léčbě OAB. Při zkoumání efektu BoNT/A na detruzor močového měchýře bylo prokázáno, že nezpůsobuje pouze presynaptickou blokádu uvolňování ACH, ale také snižuje uvolňování neuropeptidů a neurotransmiterů. Mechanismus účinku BoNT/A na detruzor močového měchýře se ve světle dnešních poznatků jeví jako složitější a komplexní jev, který ovlivňuje jak senzitivní, tak motorické aferentní nervy. „Nerve sprouting“ jsou na rozdíl od příčně pruhovaného svalu pozorována zcela ojediněle.

Histologické studie detruzoru močového měchýře neprokázaly změny v denzitě svaloviny, svalovou atrofii či jiné degenerativní změny svaloviny měchýře ani po opakovaných aplikacích BoNT/A. Oproti nálezu na příčně pruhovaném svalu neprokázaly ovšem ani „nerve sprouting“ po aplikaci BoNT/A, což potvrzuje jiný mechanismus účinku u hladké svaloviny (6).

Dávka BoNT/A není dosud jednoznačně určena, studie s dávkou 100 U vs. 300 U Botoxu^®, kterou publikoval Truzzi et al. (7) ukázala lepší efekt vyšší dávky. Studie s dávkou 100 U vs. 150 U, kterou publikovali Gousse et al. (8) prokázala stejnou efektivitu obou dávek. V současnosti většina probíhajících studií testuje dávku 200 U vs. 300 U Botoxu^® resp. odpovídající dávku Dysportu^®. V porovnání obou preparátů Schurch et al. (9) prokázaly lehce vyšší efekt Dysportu^® proti Botoxu^®, ale může to být interpretováno jako výsledek nekomparativní dávky. Nicméně, přestože jsou oba preparáty sérotypu A mají jiné vlastnosti, což je způsobeno tím, že jsou syntetizovány jinými bakteriálními klony, k výrobě jsou použity jiné výrobní procesy. Také vedlejší příznaky obou preparátů se trochu liší (10).

BoNT/A se pro přípravu ředí fyziologickým roztokem. Obecně je akceptováno ředění 100 U/ 10 ml. Počet injekcí a objem jednotlivé aplikace je značně variabilní. Většina autorů se dnes kloní k aplikaci do 20–30 míst detruzoru s jednotlivou dávkou 10 U/ml. Velká kontroverze je ohledně aplikace BoNT/A do oblasti trigona z obavy vzniku VUR (zejména u pacientů s neurogenním hyperaktivním detruzorem). Většina autorů oblast trigona močového měchýře při aplikaci šetří. Způsob aplikace je pro erudovaného urologa velice jednoduchý. Cystoskopicky (flexibilním či rigidním přístrojem) je flexibilní jehlou aplikován toxin do detruzoru močového měchýře. Výkon je možno provádět jak v celkové anestezii, tak i lokální anestezii. Po výkonu je pacientovi na 24 hodin zaveden permanentní močový katétr. V období 24-48 hodin dojde k potlačení příznaků hyperaktivního detruzoru. Naprostá většina pacientů se autokatetrizuje. Efekt lze objektivně dokumentovat snížením počtu mikcí (katetrizací), urgencí či urgentních inkontinencí, dále výrazným zlepšením kvality života dokumentováno použitím standardizovaných dotazníků, signifikantním zlepšením sledovaných urodynamických parametrů, jako je zvětšení cystometrické kapacity, snížení maximálního detruzorového tlaku (Pdet_max), objem močového měchýře při první netlumené kontrakci (což má protektivní vliv na horní močové cesty). Patel et al. (11) publikoval souhrnnou studii s analýzou zkušeností od roku 1988, která zahrnuje více než 1000 pacientů. U dospělých pacientů s neurogenní hyperaktivitou detruzoru po aplikaci BoNT/A prokázal rychlý efekt (během 1–2 týdnů) terapie, maximum efektu pak mezi 6–8 týdnem. Schurch et al. (12) randomizovali 59 pacientů s neurogenním hyperaktivním detruzorem po spinálním poranění nebo s roztroušenou sklerózou. Aplikovali BoNT/A (200 nebo 300 U) nebo placebo endoskopicky do detruzoru a sledovali pacienty po dobu 24 týdnů. Autoři prokázali statisticky signifikantní snížení počtu inkontinencí během dne, zvýšení cystometrické kapacity snížení maximálního detruzorového tlaku během netlumené kontrakce. Všechny tyto změny úzce korelují s významným zlepšením kvality života. Italští autoři Giannantoni et al. (13) publikovali jednu z prvních větších studií, kde srovnávali efekt BoNT/A s aktivním komparátorem. Zhodnotili efekt 300 U BoNT/A proti intravezikálně aplikovanému resiniferatoxinu s prokázaným lepším efektem botulinumtoxinu. Aktuálně jednu z největších srovnávacích studií publikoval Karsenty (14), který shrnul výsledky 15 randomizovaných studií na více než 600 pacientech s neurogenní poruchou mikce. BoNT/A prokázal velkou efektivitu na pokles počtu inkontinencí o 60–80% v porovnání se vstupním stavem pacientů. Kompletně kontinentních mezi intervaly katetrizace je 47–80 % pacientů. Počet denních mikcí se zredukoval o 40–60 % a 28–58 % pacientů je schopno snížit nebo vysadit anticholinergika. Stejně tak se zlepšuje i většina sledovaných urodynamických parametrů. Dochází k poklesu maximálního detruzorové tlaku během netlumené kontrakce až u 40–60 % pacientů a zvýšení cystometrické kapacity od 40 % do 233 %. V našich podmínkách publikoval nejobsáhlejší práci Krhut et al (15), který v souboru 42 pacientů s neurogenní dysfunkcí dolních močových cest po spinálním poranění, s roztroušenou sklerózou a při kongenitálních míšních dysrafismech aplikoval dávku 1000 U Dysprotu^®. Prokázal zlepšení kontinence u 58 % pacientů po spinálním poranění, 100 % pacientů s RS resp. 25 % pacientů se spinálními dysrafismy. U všech skupin pacientů došlo k významnému zlepšení kvality života a zvýšení cystometrické kapacity.

Klinický a urodynamický efekt terapie BoNT/A kulminuje mezi 1–4 týdnem po aplikaci a udržuje se po dobu 24–36 týdnů (14). Délka účinku terapie je modifikována v závislosti na současném používání anticholinergik. Právě v nesourodosti protokolů, jak jsou během aplikace BoNT/A podávána anticholinergika, je slabina některých z citovaných prací. Po vymizení efektu je aplikaci BoNT/A je možno poté opakovat. Doposud nebylo prokázáno, že by opakovaná aplikace BoNT/A měla negativní vliv na dolní močové cesty (6). Giannantoni et al. (16) referovala malý soubor pacientů po spinálním poranění s neurogenním hyperaktivním detruzorem, kteří měli aplikován BoNT/A průměrně 7,2×. Studie potvrdila i při opakovaných aplikacích stejnou efektivitu BoNT/A při intradetruzorové aplikaci. Průměrná doba efektu jednotlivých aplikací se výrazně neměnila a zůstávala i při opakovaných aplikacích prakticky stejná.

Na rozdíl od některých jiných léků je po aplikaci BoNT/A kromě objektivního vlivu na sledované urodynamické parametry pozorován významný vliv na zlepšení kvality života pacientů. Zlepšení kvality života je v přímé korelaci s poklesem počtu mikcí a poklesem počtu inkontinencí. Naděje na zlepšení kvality života je pro pacienty jedním z nejdůležitějších parametrů při rozhodování, zda podstoupit novou léčbu. Studii 48 pacientů, kteří byli léčeni Botoxem^® v dávce 200 U nebo 300 U s akcentem na sledování změny kvality života publikoval Kalsi et al (17). V 16. týdnu po aplikaci Botoxu^® prokázal zlepšení kvality života dle standardizovaných dotazníků o 67,5 ± 4,5 % ve skupině pacientů s neurogenní hyperaktivitou detruzoru resp. 70,3 ± 7,7 % ve skupině s idiopatickou hyparaktivitou detruzoru. Změna kvality života korelovala poklesem frekvencí močení, urgencí a inkontinencí. Nekorelovala s vzestupem cystometrické kapacity a poklesem maximálního detruzorového tlaku Pdet_max.

Aplikace BoNT/A do sfinkteru

Detruzoro-sfinkterická dyssynergie (DSD) je jednou z hlavních příčin morbidity u pacientů po spinálním poranění s vysokou míšní lézí. Spazmolytické léky nebo α-blokátory pomáhají snižovat uretrální obstrukci, ale často jsou neefektivní. Autokatetrizace je jednoduchá a celkem vyhovující terapie této dysfunkce, bohužel není často možná u pacientů s kvadruplegií pro handicap jemné motoriky horních končetin či jejich úplnou plegii. Aplikace BoNT/A tak představuje reverzibilní a minimálně invazivní variantu klasické sfinkterotomii. Injekce BoNT/A do sfinkteru se provádí buď samostatně, nebo současně s aplikací do detruzoru. Největší zkušenosti jsou s aplikací BoNT/A do sfinkteru cystoskopicky, ale velice exaktně lze aplikovat lék také transperineálně, pod kontrolou magnetické rezonance, která dobře zobrazí sfinkter (19).

Aplikací BoNT/A do sfinkteru se datuje počátek použití BoNT/A v urologii, tuto metodu použil v roce 1988 Dykstra (20). Podával toxin v dávce 140–240 U cystoskopicky do oblasti zevního sfinkteru (do dvou až tří míst) v týdenních intervalech za účelem snížení výtokové rezistence u pacientů s detruzoro-sfinkterickou dyssynergií. Zaznamenal dobrou klinickou odpověď ve smyslu snížení uretrálního tlaku v průměru o 27 cm H₂O, snížení postmikčního rezidua v průměru o 146 ml (110 až 217 ml). Průměrná délka trvání efektu léčby byla 50 dní. Bohužel autor neporovnával výsledky jednotlivých protokolů. V prospektivní studii 24 spinálních pacientů Schurch et al. (21) srovnávali efekt jedné aplikace Botoxu^® 100 U v porovnání s třemi, po měsíci se opakujícími aplikacemi. U 21 pacientů byl pozorován pokles maximálního uretrálního tlaku během DSD, doby trvání DSD a bazálního uretrálního tlaku o 48 %, 47 % a 20 %. Mezi nejdůležitější závěry této studie patří výrazně delší efekt trvání léčby u skupiny s opakovanou aplikací BoNT/A proti skupině s jednorázovou aplikací BoNT/A (9–13 měsíců vs. 2–3 měsíce), což potvrzuje domněnku o lepším efektu kumulativní dávky. Aktivní komparátor v léčbě DSD použil de Séze (22), který u 13 pacientů s DSD po spinálním poranění porovnával efektivitu 100 U Botoxu^® proti 4 ml 0,5% lidocainu. U skupiny léčené BoNT/A prokázal signifikantní snížení postmikčního rezidua, maximálního uretrálního tlaku, u skupiny léčené aplikací lidocainu zlepšení neprokázal.

Phelan et al. (23) zkoušeli aplikaci BoNT/A u pacientů s akontraktilním detruzorem. Snížením výtokové rezistence očekávali, že pacienti budou spontánně močit pomocí Valsalvova manévru. Jednadvaceti pacientům s chronickou retencí moči na permanentním katétru nebo režimu ČIAK bylo aplikováno 100 U Botoxu^® do sfinkteru. Po aplikaci byli kromě jednoho všichni schopni močit spontánně bez nutnosti katetrizace. Podobnou práci publikoval Kuo (24) se souborem 20 pacientů s hypoaktivním detruzorem a nerelaxujícím sfinkterem, který byl refrakterní na terapii. Po terapii s aplikací 100 U Botoxu^® do sfinkteru močilo spontánně 11 pacientů, 5 pacientů se výrazně zlepšilo. Fowler (25) naproti tomu efekt BoNT/A v případech chronické retence moči neprokázal.

Efektivita BoNT/A pro léčbu hypoaktivního/ akontraktilního detruzoru aplikací BoNT/A do sfinkteru není doposud jednoznačně prokázána a je stále kontroverzní. Naproti tomu je aplikace BoNT/A efektivní metodou v léčbě detruzoro-sfinkterické dyssynergie, i když její reverzibilita může být zejména u pacientů s míšní lézí diskutabilní. V každém případě je vhodná jako metoda volby před zvažovanou chirurgickou sfinkterotomií. Plně simuluje stav po zvažovaném chirurgickém zákroku, lékaři potvrdí správnou indikaci zvažované operace a pacientovi zřetelně ozřejmí, co ho čeká.

Botulinumtoxin a BPH

Autonomní nervový systém prostaty ovládá mimo jiné i buňky hladké svaloviny prostaty a vykazuje na ně trofický efekt. V prostatě jsou zastoupeny jak adrenergní, tak i cholinergní receptory. Efekt BoNT/A byl testován i na prostatě. V pokusech na krysách vedla injekce toxinu do prostaty k apoptóze buněk a v konečném důsledku ke zmenšení žlázy (26). Obdobné histologické změny byly pozorovány na lidských prostatách po aplikaci BoNT/A. Apoptóza se týkala jak stromální, tak i žlázové komponenty tkáně. Řešení problematiky pacientů s chronickou retencí moči, kteří nejsou vzhledem k vysokému věku, a polymorbiditě schopni operační léčby urychluje snahu nalézt miniinvazivní řešení. Silva et al. publikoval studii 21 pacientů s chronickou retencí moči, kteří nebyli schopni operační léčby. Vstupní objem prostatické žlázy byl 80 ± 10 ml. Po aplikaci BoNT/A v množství 200 U (transrektálním přístupem, pod UZ kontrolou do oblasti přechodné zóny) došlo ke zmenšení objemu žlázy na 47 ± 7 ml. Třináct pacientů (81 %) po výkonu spontánně močilo. Nebyly pozorovány žádné významné vedlejší účinky (27). Recentní analýzu dosud publikovaných studií vlivu BoNT/A na LUTS způsobené benigním zvětšením prostaty publikoval Oeconomou et al. (28) Shromáždil 10 klinických studií na celkem 294 pacientech. BoNT/A je možno aplikovat transuretrálně nebo transperineálně. Po transuretrální aplikaci se na jeden den zavádí permanentní katétr. Efekt terapie byl velice variabilní. Ve většině hodnocených studií došlo k signifikantnímu zlepšení Q_max při uroflowmetrii (11,5–120 %) a poklesu skóre IPSS dotazníku (30,3–73,1 %). Také snížení postmikčního rezidua bylo statisticky významné (13,1–68 %). Zmenšení prostaty bylo větší u pacientů s větší žlázou. U pacientů s malými prostatickými žlázami byl pokles postmikčního rezidua i zmenšení objemu prostaty nesignifikantní, nicméně všichni pacienti byli schopni spontánně močit. Analýza těchto studií ukázala na nesourodost zařazovacích kritérií, nejednotnost dávky BoNT/A, jeho ředění a způsob aplikace. Přestože jsou první výsledky povzbuzující, je třeba dalších studií, zejména placebem kontrolovaných a dále studií srovnávajících efektivitu aplikace BoNT/A do prostaty s léčbou alfablokátory, inhibitory 5α-reduktázy či TURP.

Využití botulinumtoxinu u syndromu bolestivého měchýře (intersticiální cystitidy)

Povzbudivé výsledky léčby hyperaktivního detruzoru BoNT/A vedly italské autory Giannantoni et al. (29) k aplikaci BoNT/A u pacientů se syndromem bolestivého měchýře. Cílem této pilotní studie bylo zhodnotit efekt a tolerabilitu BoNT/A u pacientů refrakterních na konvenční léčbu. U 14 pacientů provedli aplikaci 200 U Botoxu^®, v této studii byl BoNT/A aplikován do dvaceti míst trigona a spodiny močového měchýře. U 85 % pacientů byla zlepšena kvalita života dle dotazníkového průzkumu, došlo k významnému poklesu frekvence mikcí a zvýšení cystometrické kapacity močového měchýře. Ačkoli jde o pilotní projekt na malém počtu pacientů, jsou výsledky povzbuzující. Tato i ostatní studie sledujících efekt na syndrom bolestivého měchýře ovšem vykazují velkou heterogenitu zařazujících, diagnostických a hodnotících kritérií.

Kontraindikace a vedlejší příznaky

Mezi jasné kontraindikace patří myastenia gravis, alergie na botulinumtoxin, současné podávání aminoglykosidových antibiotik, Eaton- Lambert syndrom, kojení, těhotenství, hemofile a močový měchýř s nízkou compliance při strukturálních změnách detruzoru. Mezi relativní kontraindikace patří poruchy krevní srážlivosti. Závažné nežádoucí účinky jsou mimořádně vzácné, jinak bývá někdy pozorována po aplikaci přechodná svalová slabost (2,2– 6 %) trvající v intervalu dva týdny až dva měsíce. Mezi další vedlejší příznaky můžeme řadit sucho v ústech (10 %), obstipaci, poruchy vizu (30). Při sledování celkového bezpečnostního profilu preparátu byly v některých studiích popsány subklinické změny EMG vzdálených svalů, změny ventilačních parametrů a motility střeva (31). Mezi nejčastější vedlejší účinky patří nárůst postmikčního rezidua s nutnosti autokatetrizace. Vzhledem k tomu, že jde o jeden z cílů, který terapie sleduje, nebývá to za vedlejší efekt léčby považováno.

Závěr

Použití BoNT/A v urologii má již dnes své pevné místo. Zatímco použití toxinu v léčbě BPH či syndromu bolestivého měchýře je teprve v samých začátcích, je použití BoNT/A v léčbě hyperaktivního detruzoru již poměrně etablovanou metodou. Své místo má zejména jako metoda druhé volby u onemocnění refrakterních na standardní terapii anticholinergiky či v případech výrazných nežádoucích účinků této léčby. Aplikace BoNT/A vede k rychlému efektu, který se projeví poklesem počtu mikcí/ katetrizací, urgentních inkontinencí, zlepšení QOL a urodynamických parametrů. Doposud však není v Evropě ani USA registrován pro použití v urologii a jeho aplikace je tedy vázána na studijní protokoly podléhající v našich podmínkách schválení SÚKL a etickou komisí. Dobré výsledky doposud publikovaných studií dávají naději, že se naši pacienti jeho registrace již brzy dočkají.

Došlo: 17. 2. 2009.

Přijato: 10. 3. 2009.

Kontaktní adresa

MUDr. Vladimír Šámal

Urologické oddělení,

Krajská nemocnice Liberec, a.s.

Husova 10, 460 63 Liberec

e-mail: vladimir.samal@nemlib.cz