První zkušenosti s aplikací botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou detruzoru

Initial experience with intradetrusor application of botulinum A toxin in children with detrusor overactivity

Aim:
Publication of initial experience gained from mini-invasive treatment of children’s bladder overactivity by an intradetrusor application of botulinum A toxin.

Material and methods:
During 2007/2008, 6 children at the age from 5 to 12 years were treated by endoscopic application of botulinum A toxin into detrusor; an application of this method has always followed, when the conservative treatment failed. In two cases, the urinary detrusor hyperactivity was neurogenic; the other four patients have nonneurogenic origin of overactivity. The botulinum A toxin in a dose of 10 IU/kg complying with the children body weight was applied into 25 or 30 detrusor points. Upon the subsequent evaluation, continence effect, urodynamic parameters and duration effect were considered.

Results:
Five patients have shown an improvement of urinary continence. An enlargement of bladder capacity by 84% on the average was reached with all patients. In case of the 5 children, the intravesical pressure and non-inhibited contractions were reduced by 52% on the average. A maximum of improvement has appeared 3 months after the botulinumtoxin application, whereas lower values were recorded 6 or 9 months later.

Conclusion:
An application of botulinum A toxin represents a safe alternative treatment for children suffering from detrusor hyperactivity, caused by neurogenic or non-neurogenic genesis. A direct intra-detrusor-application of botulinum A toxin means a distinct decrease of the noninhibited contractions, reduction of the intravesical pressure, increase of the bladder capacity and improving of the urirary continence.

Key words:
neurogenic bladder, botulinum A toxin, detrusor overactivity, incontinence.

Autori: Pavel Zerhau; Matěj Husár
Pôsobisko autorov: Urologické oddělení Kliniky dětské chirurgie ortopedie a traumatologie FN Brno
Vyšlo v časopise: Ces Urol 2009; 13(3): 207-210
Kategória: Původní práce

Súhrn

Cíl:
Publikace prvních vlastních zkušeností s miniinvazivní léčbou hyperaktivního detruzoru u dětí pomocí intradetruzorové aplikace botulinumtoxinu A.

Materiál a metoda:
U 6 dětí ve věku 5–12 roků byl v letech 2007– 2008 endoskopicky do detruzoru aplikován botulinumtoxin A – vždy po selhání konzervativní léčby. Ve dvou případech se jednalo o neurogenní původ hyperaktivity, u čtyř o non-neurogenní příčinu. Botulotoxin byl aplikován v dávce 10 IU /kg váhy dítěte do 25–30 míst detruzoru, mimo trigonum. Hodnocen byl vliv na kontinenci, urodynamické parametry a délka trvání účinku.

Výsledky:
Zlepšení kontinence bylo dosaženo u pěti pacientů. K nárůstu kapacity měchýře došlo u všech nemocných, v průměru o 84 %. Ke snížení intravezikálního tlaku a redukci netlumených kontrakcí došlo u pěti dětí, v průměru o 52 %. Maximum zlepšení nastalo do 3 měsíců od aplikace botulinumtoxinu, po 6 a 9 měsících byly hodnoty již nižší.

Závěr:
Botulinumtoxin A je i u dětí bezpečnou alternativou léčby hyperaktivity detruzoru jak neurogenní, tak non-neurogenní geneze. Přímá intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu výrazně snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře a zlepšuje močovou kontinenci.

Klíčová slova:
neurogenní močový měchýř, botulinumtoxin A, hyperaktivní detruzor, inkontinence.

Úvod

Neurotoxická látka botulinumtoxin A (BTA) blokuje cholinergní přenos na neuromuskulárním přechodu a redukuje zejména excesivní, abnormální kontrakce svaloviny. V urologii jeho účinky popsal poprvé Dykstra (1) při injektáži do svaloviny zevního sfinkteru. V současné době se BTA využívá zejména ke snížení hyperaktivity detruzoru při neurogenních a non-neurogenních poruchách močového měchýře. Přímá intradetruzorová aplikace BTA výrazně snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře a zlepšuje močovou kontinenci. Významné vedlejší účinky dosud nebyly popsány. Studie s aplikací botulinumtoxinu u dospělých probíhají již delší dobu, zkušenosti s aplikací u dětí jsou podstatně méně rozsáhlé.

Materiál a metoda

V letech 2007 a 2008 byl u 6 dětí (4 chlapci, 2 dívky) ve věku 5–12 roků endoskopicky do detruzoru aplikován botulinumtoxin A (preparát Botox 3×, preparát Dysp ort 3×). Ve dvou případech se jednalo o neurogenní původ hyperaktivity (meningomyelokéla), u zbylých čtyř o non-neurogenní příčinu. Vzhledem k malému počtu nebyly výsledky hodnoceny odděleně. U všech dětí selhala předchozí dlouhodobá konzervativní léčba anticholinergiky (propiverin, oxybutinin, tolterodin). Botulinumtoxin byl aplikován v dávce 10 IU (Botox) – 30 IU (Dysp ort)/kg váhy dítěte, maximálně však 300 UI, do 25–30 míst detruzoru, ve 3 sagitálních řadách po 8–10 vpiších, mimo trigonum. U pěti pacientů se jednalo o aplikaci jednorázovou, u jednoho byl preparát použit 2×. Ve všech případech byla ponechána dosavadní medikamentózní léčba (oxybutinin, propiverin). Hodnocen byl vliv na kontinenci, urodynamické parametry a délka trvání účinku.

Výsledky

Zlepšení kontinence bylo dosaženo u pěti pacientů, jeden pacient byl kontinentní již před léčbou (tab. 1). Spontánně močí bez rezidua tři pacienti, ostatní se katetrizovali již před aplikací BTA. K nárůstu cystometrické kapacity došlo u všech nemocných, po 3 měsících v průměru o 84 % (tab. 2). Ke snížení intravezikálního tlaku došlo u pěti dětí, v průměru o 52 % (tab. 3). Největší pokles byl zaznamenán u pacienta s idiopatickou detruzorovou hyperaktivitou po druhé aplikaci BTA, a to o 294 %. Ke zmenšení dilatace močovodů o 2–3 mm došlo u 3 dětí.

**Tab. 1. Zlepšení kontinence po aplikaci botulinumtoxinu A**

**Tab. 2. Zvýšení kapacity močového měchýře po aplikaci botulinumtoxinu A**

**Tab. 3. Snížení maximálního intravezikálního tlaku po aplikaci botulinumtoxinu A**

Uvedená zlepšení měla stoupající tendenci při měřeních do 3 měsíců po aplikaci BTA, při měřeních po 6 měsících byly hodnoty již nižší a po 9 měsících od aplikace byla zlepšení měřitelná již jen u dvou pacientů, po aplikaci preparátu Botox.

Diskuse

Nejúčinnější biologický toxin – botulinumtoxin A – působí inhibici acetylcholinu na presynaptických cholinergních zakončeních, s výsledným poklesem svalové kontraktility v místě aplikace. Chemická denervace je reverzibilní proces, trvající v laboratorních podmínkách 3–6 měsíců. Těchto vlastností je v urologii využíváno od konce 80. let minulého století, kdy byla poprvé popsána aplikace BTA do svaloviny zevního svěrače (1).

První klinické pokusy s užitím BTA k potlačení parasympatické aktivity detruzoru popsala Schurchová (2) u pacientů s poraněním míchy, Schulte-Baukloh (3) poprvé použil BTA u dětí s hyperaktivitou detruzoru. V české literatuře popsal své zkušenosti s BTA u dospělých jako první Krhut (4–6).

V našem iniciálním souboru dětí jsme začali aplikovat BTA do hyperaktivního detruzoru. Vzhledem ke zmíněné předpokládané době působení toxinu je zajímavé srovnání těchto údajů v literatuře. Zatímco Riccabona (7) popisuje trvání dostatečného účinku 10,5 měsíce u dětí s meningomyelokélou a uvádí nutnost reaplikace po 1 roce, Altaweel (8) je přesvědčen o nutnosti reinjektáže po 6 měsících, stejně jako Chenet (9). Naše dosavadní zkušenosti se blíží spíše této kratší době účinku BTA, s maximem 3 měsíce od aplikace, a to jak u dětí s meningomyelokélou, tak u nonneurogenní indikace.

Kapacita močového měchýře u našich pacientů se zvýšila po 3,6, resp. 9 měsících o 84 %, 80 %, resp. 85 %. Obdobné údaje uvádí Riccabona (7) nebo Schulte-Baukloh (3). K poklesu intravezikálního tlaku došlo u pěti z našich pacientů o více než polovinu, a to bez ohledu na původ hyperaktivity. K jeho opětnému zvyšování však docházelo již od 6 měsíců po aplikaci, trvání účinku uváděného Riccabonou (7) nebo Hoebeckem (10) tedy nebylo dosaženo. Hoebecke (10) jako jeden z mála popisuje vedlejší účinky léčby (VUR, uroinfekt, postmikční reziduum), v našem souboru nebyly pozorovány. Spontánně močí bez rezidua tři pacienti, u zbylých byla nutná autokatetrizace již před aplikací BTA.

Dávkování BTA u dětí není doposud v literatuře jednotné. Riccabona (7) preferuje aplikaci 10 UI /kg při maximální dávce 360 UI, Shulte-Baukloh (3) 12,5 UI/kg do maxima 300 UI, Altaweel (8) 5 UI/kg do maxima 300 UI. Situaci komplikuje navíc fakt, že 1 UI BTA od jednoho výrobce působí jinak než 1 UI BTA od jiného (viz výše, poměr asi 1 : 3). Optimalizace dávek, počtu vpichů, ředění BTA a frekvence reaplikací u dětí doposud čeká na výstupy studií, probíhajících po celém světě.

Závěr

Vzhledem k nízkému počtu námi zatím sledovaných pacientů nelze uvedené výsledky přeceňovat, nicméně korelují s literárně uváděnými údaji. Užití botulinumtoxinu A u neurogenní i non-neurogenní hyperaktivity detruzoru, rezistentní na medikamentózní terapii, je bezpečnou a efektivní léčbou. Její standardizace, zejména v otázce dávkování, reaplikací a kombinací s medikamentózní léčbou, je jedním z úkolů současné dětské miniinvazivní urologie.

Práce byla podpořena grantem NS 9845-3.

Došlo: 11. 4. 2009.

Přijato: 11. 5. 2009.

Kontaktní adresa

MUDr. Pavel Zerhau

Urologické oddělení Kliniky dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie

FN Brno Černopolní 9, 639 00 Brno

e-mail: pavel.zerhau@tiscali.cz

Zdroje

1. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, et al. Effects of botulinum-A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988; 139: 919–922.

2. Schurch R, Stöhrer M, Kamer G, Schmidt DM, et al. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients – a new alternative to

anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol 2000; 164: 692–694.

3. Schulte-Baukloh H, Michael T, Schubert J, Stolze T, Knispel HH. Efficacy of botulinum-a toxin in children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele: preliminary results. Urology 2002; 59: 325–327.

4. Krhut J, Mainer K, Kopecký J. Botulotoxin A – alternativa v léčbě hyperaktivního měchýře. Čes Urol 2004; 2: 19.

5. Krhut J, Kopecký J, Mainer K. Transuretrální injekce botulinumtoxinu v léčbě neurogenní hyperaktivity detruzoru. Čes Urol 2003; 1: 29.

6. Krhut J. Hyperaktivní močový měchýř. Praha: Jessenius Maxdorf 2007; 148 s.

7. Riccabona M, Koen M, Schindler M, Goedele B, et al. Botulinum-A toxin injection into the detrusor: a safe alternative in the treatment of children with myelomeningocele with detrusor hyperreflexia. J Urol 2004; 171: 845–848.

8. Altaweel W, Jednack R, Bilodeau C, Corcos J. Repeated intradetrusor botulinum toxin type A in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele. J Urol 2006; 175: 1102–1105.

9. Chenet A, Perrouin-Verbe B, Le Normand L, Labat JJ, Brunel P, Lefort M, Mathé JF. Efficacy of repeat injections of botulinum A toxin to the detrusor in neurogenic bladder overactivity. Ann Readapt Med Phys 2007; 50(8): 651–660.

10. Hoebeke P, De Caestecker K, Vande Walle J, Dehoorne J, Raes A, Verleyen P, Van Laecke E. The effect of botulinum-A toxin in incontinent children with therapy resistant overactive detrusor. J Urol 2006; 176(1): 328–330.