Incidence karcinomu prostaty v preparátech po radikální cystoprostatektomii. Histopatologická charakteristika nádorů a posouzení vlivu histologického zpracování preparátu na incidenci nádoru

Súhrn

Cíl: Radikální cystoprostatektomie (RCP) jako onkochirurgický výkon při léčbě invazivního kar‑ cinomu močového měchýře vyžaduje vysoký stupeň radikality. Techniky šetřící apex nebo kapsulu prostaty s sebou přinášejí riziko postižení prostaty uroteliálním karcinomem nebo riziko incidentálního karcinomu prostaty (IKP). Cílem práce je posoudit výskyt, histopatologickou charakteristiku IKP a vliv metody zpracování histologického preparátu na výskyt IKP.

Materiál a  metoda: Retrospektivně jsme zhodnotili soubor 91 pacientů po RCP provedených od ledna 2009 do srpna 2019. U 42 pacientů byla prostata hodnocena metodou bloků, u 49 pacientů pak metodou celoplošných řezů (WMS). Práce posuzovala histopatologickou charakteristiku IKP. Kritéria pro stanovení nesignifikantního IKP: Gleason skóre ≤ 6, onemocnění ohraničenéna orgán (bez extrakapsulárního šíření, bez invaze semenných váčků, N0), velikost nádoru ≤ 0,5 cm3 .

Výsledky: Celková incidence IKP v souboru byla 24,4 %. Při zpracování metodou WMS 43,8 %, při zpracování metodou bloků pouze 2,4 %. IKP lokalizovaných na prostatu bylo 95,5 %, GS ≤ 6 mělo 72,7 % pacientů. Průměrný objem nádoru činil 1,90 ± 3,50 cm3 . Jako nesignifikantních IKP bylo vyhodnoceno deset nádorů (45,5 %). Statisticky významný rozdíl mezi signifikantním/nesignifikantním IKP byl pouze u objemu nádoru, 3,40 ± 4,25 cm3 vs. 0,10 ± 0,10 cm3 (p = 0,021). Významný byl také rozdíl mezi GS ≤ 6 vs. GS > 7 a signifikantností nádoru (p = 0,012) a mezi počtem nádorů ≤ 0,5 cm3 a signifikantností nádoru, 3 vs. 10 nádorů (p = 0,0000). Medián doby sledování byl 19,5 měsíců, u nikoho se IKP klinicky neprojevil a nebylo potřeba zahájit léčbu.

Závěr: V souboru jsme prokázali vliv použité metody na přípravu histologického preparátu. Při použití WMS techniky byl záchyt IKP výrazně vyšší.

Klíčová slova:

Incidentální – karcinom prostaty – karcinom močového měchýře – signifikantní

ÚVOD

Radikální cystoprostatektomie je stále standardem léčby invazivního karcinomu močového měchýře (KM) a recidivujícího povrchového KM v případech, že selhává adjuvantní intravezikální léčba. Karcinom prostaty (KP) je nejčastější maligní nádor u mužů v ČR, jeho incidence stoupá. Prevalence latentního KP je ještě vyšší, než klinicky diagnostikované případy (1).Radikální cystoprostatektomie (RCP) jako onkochirurgický výkon vyžaduje vysoký stupeň radikality s odstraněním bloku močového měchýře, prostaty, semenných váčků a rozšířenou pánevní lymfadenektomií. Mezi možné komplikace radikálního výkonu v malé pánvi patří také erektilní dysfunkce a inkontinence moči v případě ortotopické derivace moči. U mladších pacientů je možno volit operační techniku s ohledem na lepší kontinenci a zachování sexuální funkce. Patří mezi ně, kromě nervy šetřících výkonů, také šetření apexu prostaty nebo prostatické kapsuly v onkologicky bezpečných případech s cílem zlepšení kontinence a erekce (2, 3). Jde samozřejmě o určitý kompromis chirurgické radikality a lepší kvality života, přináší s sebou riziko postižení prostaty uroteliálním karcinomem a riziko incidentálního karcinomu prostaty (IKP). Historicky se prostata vyšetřovala metodou bloků. Zpravidla se zhotovily 3–4 řezy prostatou a z každého bylo provedeno několik bloků. Z každého bloku se pak vyhotovilo několik mikrořezů. K histologickému posouzení tak přišlo zpravidla 12–16 řezů. Od roku 2007 se zavedla metoda Whole‑Mount Section‑WMS), která umožnila detailnější posouzení patologie prostaty, zejména velikosti nádorového ložiska, okrajů preparátu a nezanedbatelná je také možnost korelace patologického preparátu se zobrazovacími metodami (4). Metoda zpracování preparátu prostaty byla později ještě upřesněna na kongresu International Society of Urological Pathology – IUSP (3, 5). Cílem práce je zhodnotit incidenci karcinomu prostaty v preparátu po radiální prostatektomii, jeho histopatologickou charakteristiku a možný vliv vyšetřovací metody na výskyt IKP v preparátu.

METODA

Soubor pacientů

Retrospektivně jsme zhodnotili soubor 91 mužů po RCP provedené od ledna 2009 do srpna 2019 pro karcinom močového měchýře. Průměrný věk v souboru byl 70,1 roků (55–79 let). Indikací k RCP byl invazivní karcinom močového měchýře u 80 pacientů a recidivující povrchový, high grade nádor a nádory po selhání adjuvantní intravezikální léčby u 11 pacientů. Všechny RCP byly provedeny jako otevřený chirurgický výkon s odstraněním bloku močového měchýře, prostaty, semenných váčků, apendektomií a s rozšířenou pánevní lymfadenektomií. Ortotopická derivace byla provedena u 10 pacientů, u 81 pacientů pak derivace ureteroileálním konduitem. Neoadjuvantní terapii nepodstoupil nikdo ze souboru. Pacienti s patologickým nálezem při vyšetření per rektum a elevací PSA nad 5 ng/ml před RCP byli ze souboru vyřazeni. Patologické hodnocení provedeno podle TNM klasifikačního systému, 8. vydání, 2017. Definovali jsme klinicky nesignifikantní KP na podkladě kritérií: Gleason skóre ≤ 6, onemocnění ohraničené na orgán (bez extrakapsulárního šíření, bez invaze semenných váčků, N0), velikostnádoru ≤ 0,5 cm3. Pro kategorizaci tumoru jsme použili objem největšího nádoru (dominant/index tumor nodule princip). V případě, že onemocnění nesplnilo tato kritéria, jednalo se o signifikantní KP.K měření objemu nádorového ložiska jsme použili morfometrický software NIS Element AR (Nikon, Japan). Obsah vyznačené plochy nádoru byl násoben tloušťkou řezu. Objem nádoru byl pak součtem objemů nádoru v jednotlivých řezech.

Laboratorní vyšetření

Patologický preparát byl po výkonu fixován 10% formolem, prostata barvena tuší. Vyšetření močového měchýře bylo provedeno formou makrobloků se zhotovením 1–2 mikroskopických řezů z jednotlivých bloků, barvených metodou hematoxylineosin. Prostata byla vyšetřena u pacientů v letech 2009–2014 (42 pacientů) metodou standardních bloků. Preparát byl rozdělen na 2–3 příčné řezy, každý z nich pak rozdělen na 4 bloky. Z každého bloku byly zhotoveny 1–2 mikroskopické řezy, které byly barveny standardní metodou hematoxylineosin. V letech 2015–2019 byla prostata vyšetřena u 49 pacientů metodou celoplošných řezů (WMS). Z prostaty, která byla barvena tuší, byly zhotoveny celoplošné 3mm silné řezy. Z každého tohoto bloku pak 1–2 mikroskopické řezy, které byly barveny metodou hematoxylineosin. Interval follow‑up kontrol nebyl zcela standardizován a byl v rozmezí 2–6 měsíců v závislosti na klinickém stavu a probíhající adjuvantní léčbě. Data vycházejí z elektronické zdravotní dokumentace. V rámci hodnocení léčebných výsledků jsme definovali specifické přežití na KM (bladder cancer specific survival) jako dobu od data RCT do data úmrtí na KM nebo poslední follow up kontroly (cenzorovaná data). Progresi na IKP jsme definovali od provedení RCT do doby biochemické recidivy, která byla definovaná elevací, PSA po RCT nad 0,2 ng/ml (6). Výsledné hodnoty uvádíme jako průměr a směrodatnou odchylku, případně rozpětí. Statistické zpracování s použitím Fischerova exaktního testu, binomického testu a Kaplan‑Maier analýzy s použitím log rank testu, vše s hladinou významnosti 5 %. Pro statistické zpracování byl použit software SPSS 18 (IBM, USA).

VÝSLEDKY

Do souboru jsme zařadili 91 mužů po RCP. Jeden pacient s abnormálním PSA (13,2 ng/ml) a patologickým nálezem per rektum před provedenou RCP nebyl v souboru hodnocen. Histopatologická charakteristika KM uvedena v tabulce 1. Incidentální KP jsme diagnostikovali u 22 pacientů (24,4 %). Významný rozdíl byl v závislosti na metodě vyšetření prostaty (Tab. 2). Zatímco při vyšetření metodou WMS byl nalezen IKP u 21 pacientů (43,8 %), při vyšetření prostaty metodou bloků jen u jednoho pacienta (2,4 %). Při histopatologickém hodnocení IKP jsme zaznamenali stadium pT2a u 13 pacientů (59,1 %), stadium pT2b u pěti pacientů (22,7 %), stadium pT2c u tří pacientů (13,6 %) a stadium pT3a u jednoho pacienta (4,5 %). Hodnota Gleasonova skóre ≤ 6 byla u 16 pacientů (72,7 %), GS 7 (3+4) u 27,3 % souboru, GS 7 (4+3) a vyšší jsme nezaznamenali. Poměr monofokálního a multifokálního IKP byl stejný. U všech pacientů byl IKP lokalizován v periferní zóně prostaty, u jednoho pacienta byl navíc přítomen v přechodové zóně. Z rizikových faktorů jsme hodnotili perineureální šíření, které jsme zaznamenali u 31,8 % pacientů, a lymfangioinvazi, která byla nalezena u jednoho pacienta (4,5 %). Extraprostatické šíření nádoru jsme zaznamenali u jednoho pacienta (4,5 %), invazi do semenných váčků jsme nezaznamenali. Průměrný objem IKP byl 1,9 cm3 (0,001–6,89 cm3 ). Iniciální hodnota PSA byla u 2,54 ± 1,14 ng/ml. Podle zadaných kritérií bylo jako klinicky nesignifikantní KP vyhodnoceno deset nádorů (45,5 %). Při porovnání histopatologických parametrů mezi signifikantními a nesignifikantními nádory byl statisticky významný pouze rozdíl v objemu nádoru 3,40 ± 4,25 vs. 0,10 ± 0,11 (p < 0,021). Statisticky signifikantní rozdíl byl mezi Gleasonovým skóre GS ≤ 6 vs. GS > 7 a signifikantností nádorů (p = 0,012), dále pak mezi počtem nádorů s velikostí ≤ 0,5 cm3 a signifikantností nádoru, 3 vs. 10 nádory (p = 0,0000). Medián doby sledování byl 19,5 měsíce. Biochemickou recidivu jsme zaznamenali u jednoho pacienta se signifikantním KP po 27 měsících. Na KM jsme zaznamenali pět úmrtí, na IKP nikdo nezemřel (Obr. 1). Dvouletý bladder cancer specific survival byl 75 % (CI 0,50–0,89, p < 0,05). Prognóza IKP neměla vliv na délku přežití, kterou limituje především prognóza karcinomu močového měchýře.

DISKUZE

Výskyt IKP v preparátu po RCP se v západních zemích udává v rozmezí 18–49 % (7, 8, 9), což odpovídá námi zjištěným výsledkům. Data se blíží prevalenci incidentálního KP ve zdravé populaci, která dosahuje v 7. deceniu až 46 % (10). Stejně tak roste podíl klinicky nesignifikantních KP v pracích autorů s vysokou prevalencí IKP (8, 9, 11). Výskyt IKP u české populace se udává v rozmezí 14,6–37 % (12, 13). Buse et al. v souboru 1 222 pacientů nalezli karcinom prostaty u 200 pacientů (17,8 %), z toho u 13,7 % lokálně pokročilý. Výskyt IKP mezi skupinou zpracovanou metodou bloků a WMS řezů se statisticky nelišil (16,4 % vs. 20,1 %, p = 0,122). Při analýze věkového rizika prokázali rostoucí riziko IKP s věkem (odds ratio 1,03 % za rok od věku 40 let, p < 0,001) (7). Pignot et al. na velkém souboru 4299 RCP diagnostikovali 931 nádorů prostaty (21,7 %). Většina nádorů byla lokalizovaná (90,1 %), Gleason skóre < 6 mělo 13,9 %, GS 6 mělo 61,7 %, GS 7 (3+4) 16 % pacientů, GS 7 (4+3) 4,1 % a GS > 7 pak 4,3 %. Při mediánu follow up 25 měsíců mělo recidivu karcinomu měchýře 35 % pacientů a 23,8 % na KM zemřelo. Pouze 16 pacientů (1,9 %) mělo biochemickou recidivu, nikdo ze souboru na KP nezemřel (8). Barbisan et al. posuzovali přítomnosti uroteliálního nebo prostatického karcinomu v prostatě po RCP u souboru 248 pacientů. IKP nalezli u 123 (49,6 %) pacientů, z toho však 100 (81,3 %) mělo nesignifikantní KP. Všechny nádory byly lokalizované v periferní zóně, 87 % bylo GS ≤ 6, negativní okraje mělo 96,1 %. Autoři navíc hodnotili detailně možný nález uroteliálního karcinomu v prostatě, který zaznamenali u 94 pacientů (37,9 %), nejčastěji šlo o přímou infiltraci nádoru z oblasti trigona nebo hrdla (9).Práce z jihovýchodní Asie udávají výskyt IKP menší. Yang udává výskyt IKP u 28 % souboru (1). Zhu YP et al. v 92 případech detekovali IKP u tří pacientů (3,3 %), z toho u jednoho signifikatní KP. V přehledu literatury udávají analýzu dostupných dat z oblasti Asie, kde u prezentovaných 642 pacientů byl incidentální karcinom prostaty detekován u 64 pacientů tj. 9,9 % (14). U žádného pacienta v našem souboru nebylo třeba zahájit léčbu IKP. Nález incidentálního karcinomu prostaty nemá po provedené RCP zpravidla vliv na celkovou prognózu a neovlivňuje tak celkové přežití (15, 16). Prognóza je ovlivněna především charakteristikou a stadiem karcinomu močového měchýře. Klasická Epsteinova kritéria publikovaná v roce 1994 sloužila k posouzení nesignifikantnosti KP (17). Epsteinova práce pracovala s objemem nesignifikantního nádoru < 0,2 cm3. Tento objem byl stanoven na základě jeho prací, kde nádory stadia pT2 neinfiltrovaly kapsulu a nebyl prokázán biochemický relaps pět let po výkonu (18, 19). Stamey později stanovil objem nesignifikantního tumoru na 0,5 cm3 (20). Tato „Epsteinova kritéria“ mají 95% pozitivní prediktivní hodnotu, 66% negativní prediktivní hodnotu a celkovou prediktivní přesnost 73–84 % pro stanovení nesignifikantního nádoru prostaty. Později byla několika studiemi validována (21, 22, 23). V roce 2005 ISUP modifikovala Gleasonův grading (24). Změna vedla k určitému upgradingu onemocnění. Při porovnání vzorků z biopsie prostaty se tak celkový počet nádorů GS 6 zmenšil z 48 % na 22 %, zatímco počet nádorů GS 7 se zvýšil z 25,5 % na 67,9 % (25). Po této změně Gleasonova gradingu je nyní přesnost Epsteinových kritérií predikovat nesignifikantní nádor prostaty snížena z původních 73–84 % na 39–76 % (24, 25). V naší práci jsme použili k měření objemu nádoru planimetrický program s možností změřit plochu nádoru. Objem se pak vypočítává jako součet objemů nádoru v jednotlivých řezech. Existuje celá řada možností stanovení objemu nádoru od prostého odhadu, před planimetrii referenčními mřížkami, kde je při definované síle řezu znám objem jednoho elementu na mřížce, až po použití planimetrických programů. Použití objemu nádoru jako parametru signifikantního /nesignifikantního KP je tak asi místem, které je zatíženo největší chybou (26, 27). Někteří považují za signifikantní i multifokální nádor nad tři ložiska, nicméně v tomto názoru nepanuje shoda. Většina publikovaných dat pracuje v systému dominant/index nádor, včetně prvních prací Epsteina a Stamey (19, 20). V našem souboru jsme zaznamenali jeden pozitivní okraj IKP, lokalizovaný při apexu prostaty do 0,1 mm délky. PSA je ve sledování nulové. Ponecháním apexu prostaty je spojené s potencionálním rizikem 1% ponechání signifikantního KP (28). Proti výsledkům ostatních autorů (7) jsme zaznamenali velice nízký výskyt IKP při zpracování prostaty metodou standardních bloků. Hlavní příčinu spatřujeme v technických limitech zpracování preparátu prostaty touto metodou v minulosti. Za relevantní výsledek naší práce považujeme výskyt IKP u 43,8 % pacientů vyšetřených metodou WMS. Vliv tloušťky řezu tj. preciznosti zpracování preparátu prostaty je také znám. Desai et al. ve své práci prokázali signifikantně vyšší záchyt KP, extraprostatického šíření KP a invaze KP do semenných váčků při metodě WMS prováděných se šířkou řezu 2,5mm proti standardní metodě zpracování prostaty (29). Je zřejmé, že stěžejní roli v diagnóze IKP hraje histologické zpracování preparátu. Klasické zpracování prostaty do několika standardizovaných bloků s hrubou šířkou řezu pro histologické vyšetření vedlo k nízkému výskytu IKP (11, 30). S rozvojem radiologických zobrazovacích metod, zejména magnetické rezonance, spektroskopických vyšetřovacích metod stoupla možnost lokalizace nádoru v prostatě. Metoda WMS navíc přináší možnost korelovat předoperační zobrazovací vyšetření a pooperační histopatologický nález. Zavedení metody WMS významně upřesnilo staging onemocnění (4). Limitaci práce vidíme především v krátké době sledování, bez možnosti detailněji posoudit vliv incidentálního karcinomu prostaty na celkové přežití.

ZÁVĚR

Celková incidence IKP byla v našem souboru 24,4 %. Významně vyšší záchyt IKP (43,8 %) jsme zaznamenali při přípravě preparátu metodou WMS.V našem souboru nebyla celková prognóza pacienta ovlivněna nálezem IKP.

Seznam použitých zkratek:

• IKP – incidentální karcinom prostaty
• KP – karcinom prostaty
• KM – karcinom močového měchýře
• RCP – radikální cystoprostatektomie
• WMS – Whole‑Mount Section (celoplošné řezy)
• PSA – prostatický specifický antigen
• SVI – Seminal Vesical Invasion
• EPE – Extra Prostatic Extension
• PZ – periferní zóna
• TZ – přechodová zóna
• CZ – centrální zóna
• iPSA – iniciální PSA