JAKÁ JE VAŠE DIAGNÓZA?

Muž, 23 let. Hospitalizován pro 3 týdny trvající febrilie a lymfopenii. Kožní změny typu erythema nodosum. HRCT plic odhalilo zvětšení mediastinálních uzlin max. velikosti 25 mm a oboustranné zvětšení hilových mízních uzlin. V plicním parenchymu vícečetná hyperdenzní, neostře ohraničená peribronchovaskulárně uložená ložiska. Při torakoskopii provedena biopsie mediastinální lymfatické uzliny. (HE; zvětšení 1A - 100x, výřez 200x; 1B 400x)

Muž, 19 let, hospitalizován pro lymfadenomegalii v oblasti šíje. Provedena lymfadenektomie. Klinicky zvažovaná reaktivní lymfadenopatie nebo lymfom. (HE; zvětšení 100x)

Muž, 71 let. Provedena dolní lobektomie pravé plíce, histologicky verifikován nízce diferencovaný spinocelulární karcinom pT1, pN0. Následně zjištěna nádorová duplicita - acinární adenokarcinom prostaty (GS5) z punkční biopsie. Prezentujeme regionální lymfatickou uzlinu z materiálu dolní lobektomie. (HE; zvětšení 100x, výřez 200x)

Chlapec, 2 roky. Zjištěna inguinální lymfadenomegalie velikosti 20 mm. Provedena disekce lymfatických uzlin v dané lokalizaci. (HE; zvětšení 40x, výřez 100x)

1

Popis: Mnohočetné splývající epiteloidní granulomy „naked“ typu s buňkami Langhansova typu, bez známek kaseózní nekrózy.

Diagnóza: Lymfadenopatie při sarkoidóze

Sarkoidóza představuje multisystémové onemocnění, které se vyskytuje u všech ras s dominancí afro-americké, a to ve věkové skupině 20 – 30 let s převahou ženského pohlaví. V současné době existují pouze hypotézy možné („bohaté“) etiologie, přičemž patogenetický základ je ale dobře popsaný – zahrnuje, v rámci „gene-environment“ interakce, možný genetický poklad abnormální imunitní odpovědi na antigenní stimulaci. Prakticky kterýkoliv orgán může být sarkoidózou postižen. Nejčastěji jsou však změny lokalizovány v plicních křídlech a hilových uzlinách, obvykle se symetrickým rozložením.

Morfologickým podkladem jsou nekazeifikující epiteloidní granulomy „naked“ typu, které mohou někdy obsahovat centrálně lokalizovanou fibrinoidní nekrózu. Mnohočetné granulomy včetně „back-to-back“ navazujících a splývajících mohou kompletně setřít základní architektoniku lymfatické uzliny. Epiteloidní buňky bývají uspořádány převážně v soustředné řady, nevykazují známky fagocytózy a obvykle produkují celou řadu (převážně prozánětlivých) molekul (současně je jich známo více než 40). Ty zahrnují např. ACE (angiotenzin konvertující enzym), kalcitriol, lysozym a jsou vhodné při sérologické vyšetření. U našeho pacienta byla ale hladina sérového ACE v normě. Populace T-lymfocytů je pak zdrojem zvýšené hladiny interferonu-γ a IL-2 v séru. Sérová hladina ILR2 u prezentovaného pacienta však zvýšená nebyla. Abnormální imunitní odpovědi se účastní i aktivované B-lymfocyty, které jsou podkladem hypergamaglobulinémie a zvýšené hladiny cirkulujících imunokomplexů.

Epiteloidní i obrovské vícejaderné buňky mohou vytvářet intracelulární inkluze, které mohou být uvolněny i do extracelulárního prostředí – asteroidní inkluze (eozinofilní, hvězdicovitě konfigurované; přibližně 10 % případů), Schaumannovy inkluze (bazofilní, koncentricky laminárně uspořádané útvary; přibližně až 90 % případů) a Hamazaki-Wesenbergerovy inkluze (struktury připomínající kvasinkovitou formu Candida sp., přibližně až 70 % případů).

Spontánní či kortikosteroidní terapií podmíněný ústup klinických příznaků a morfologických změn vyjma možné reziduální fibrózy je obvyklý – v 5letém sledování dosahuje remise 65–85 % případů. Srdeční postižení ale může být v přibližně v 5–10 % spojeno s náhlým úmrtím při komorové arytmii.

Dif. dg.: Granulomy mykobakteriální, histoplazmové, kryptokové, paraneoplastické, spojené s beryliózou.

2

Popis: Zvětšená lymfatická uzlina s hyperplázií kortexu s polarizovanými germinálními centry sekundárních folikulů. Kortex a parakortex LU obsahuje epiteloidní buňky rozložené jednotlivě či ve shlucích. Početní akcentace monocytoidní populace ve splavech lymfatické uzliny tvořící až kompaktní ložiska.

Diagnóza: Toxoplazmová lymfadenitida (Piringer-Kuchinkové)

Toxoplazmóza patří k celosvětově běžnému protozoárnímu onemocnění s převahou asymptomatických forem. Životní cyklus Toxoplasma sp. představuje komplexní proces. Definitivním hostitelem je kočka, ostatní savci včetně člověka představují intermediárního hostitele, který spadá do horizontálního přenosu. Méně častý je přenos vertikální při infekci těhotné ženy a následně jejího plodu. K mikroskopickým formám zastižitelným v humánní medicíně náleží tachyzoity a bradyzoity, které vznikají z trofozoitů po uvolnění z oocyst obvykle v GIT.

Existují tři základní klinické obrazy symptomatické toxoplazmózy: toxoplazmová lymfadenitida, systémová toxoplazmóza (u imunodeficientních pacientů) a fetální toxoplazmóza. Toxoplazmová lymfadenitida bývá typicky vázána na topografii hlavy a krku s dominancí zadních cervikálních lymfatických uzlin. Charakteristickou triádu toxoplazmové lymfadenitidy tvoří reaktivní hyperplázie kortexu s polarizovanými germinálními centry, početní akcentace monocytoidní populace v oblasti splavů lymfatické uzliny ve formě kompaktních okrsků. V kortexu a parakortexu jsou rozložené epiteloidní buňky ve shlucích či jednotlivě, bez jednoznačné tendence k tvorbě dobře formovaných epiteloidních granulomů, bez nekrózy a bez doprovodné fibrózy. Epiteloidní buňky charakteristicky pro toxoplazmovou lymfadenitidu dosahují germinálních center sekundárních lymfatických folikulů. Velice vzácně lze zastihnout makrofágy s intracytoplazmaticky přítomnými trofozoity (Giemsa+). Pro jejich vizualizaci v tkáňových řezech lze využít i metody nepřímé imunohistochemie se specifickou primární protilátkou. Pro průkaz DNA Toxoplasma gondii jsou dostupné i specifické primery pro vyšetření metodou PCR.

Dif. dg.: Dermatopatická lymfadenopatie, leishmaniáza, epiteloidní buňky doprovázející lymfomy (např. Lennertův lymfom).

3

Popis: V parakortexu uzliny jsou zastiženy dva epiteloidní granulomy sarkoidního typu, bez známek nekrózy.

Diagnóza:Reaktivní (paraneoplastická) granulomatózní lymfadenopatie

Typická imunitní reakce, která je součástí imunitního „dohledu“ nádorového procesu, probíhá i v regionálních lymfatických uzlinách (LU) primárního ložiska invazivní neoplázie. Patogenetickým pokladem je stimulace nádorovými antigeny, ať už aktivně produkovanými nebo uvolňovanými při nekrotizaci nádorových buněk, a cytokiny. Růstové faktory (VEGF) produkované charakteristicky hypoxemickým nádorem vedou k lokální zvýšení angiogeneze, včetně lymfangiogeneze, což zvyšuje možnost hematogenní/lymfatické diseminace invazivního nádoru.

Složky typicky zapojené do imunitního „dohledu“, i když v různém poměru, jsou T-lymfocyty, B-lymfocyty a makrofágy, a z kompartmentů lymfatické uzliny (kortex, parakortex, dřeň, splavy) se může do reaktivních změn zapojit v různé míře kterýkoliv. K běžným morfologickým změnám v časné fázi odpovědi patří v regionálních LU sinusová histiocytóza, parakortikální a kortikální hyperplázie. Může se ale také objevit i progresivně se snižující denzita T i B-lymfocytů a histiocytů doprovázená fibrózu a hyalinózou kůry i dřeně LU, což bývá spojeno s častějším záchytem sekundární metachronní neopláze v regionálních lymfatických uzlinách.

Méně často může v regionální LU nádorového procesu vzniknout granulomatózní reakce (tak jako v našem případě), tvořena drobnými epiteloidními granulomy bez známek nekrózy. Všechny výše popsané paraneoplastické lymfadenopatie mohou být přítomny i v lymfatických uzlinách pacientů se základní diagnózou lymfomu. Pro T-lymfomy je charakteristická parakortikální hyperplázie, pro klasický Hodgkinův lymfom spíše fibróza. Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinovy lymfomy B i T řady mohou vykazovat v rámci paraneoplastických změn tvorbu granulomů sarkoidního typu.

Dif. dg.: Sinusová histiocytóza, anaplastický velkobuněčný lymfom, maligní histiocytóza, sekundární metachronní epiteliální neoplázie.

Literatura:

Ioachim HL, Medeiros LJ. Ioachim’s Lymph Node Pathology, 4th edition, 2008. Lippincott Williams & Wilkins (LWW): 243–247.

Melikian AL et al. Paraneoplastic lymphadenopathy. Ter Arkh 2007; 79(8): 44–52.

4

Popis: Zvětšená lymfatická uzlina s mnohočetnými epiteloidními granulomy s tvorbou centrálních mikroabscesů a nekróz.

Diagnóza: Granulomatózně hnisavá lymfadenitida - Cat-scratch lymfadenitis, Cat-scratch disease (CSD)

Bakteriální lymfadenitida s etiologickým agens Bartonella henselae (Gram-, Warthin-Starry+), jejímž rezervoárem je kočka resp. její erytrocyty, bývá obvykle oligo/asymptomatická. Symptomaticky vykazuje typický klinický obraz “flu-like” s regionální lymfadenomegalií nejčastěji (sestupně) v oblasti horních končetin, hlavy (Perinaud okuloglandulární syndrom), krku a dolních končetin. Převažuje solitární forma lymfadenopatie. Zvětšené lymfatické uzliny obvykle adherují k okolním tkáním a na řezu často vykazují přítomnost multifokálních nekróz a mikroabscesů. U imunokompetentní populace je CSD obvykle lokálně probíhající se spontánním vyhojením trvajícím řádově týdny.

Histologický nález v LU není zcela patognomický, ale je pro CSD uniformně vyjádřen třemi fázemi. V časné fázi jsou patrny známky antigenní stimulace převážně B-zóny s folikulární hyperplázií, vaskulární hyperplázie a nakupení okrsků B-populace monocytoidní morfologie. Následuje tvorba mikroabscesů, které progresivně zvětšují svůj objem. Poslední fáze je doprovázená tvorbou palisádujících lemů epiteloidních buněk bezprostředně ohraničujících ložiska abscedujícího zánětu a nekróz. Vzácně mohou být přítomny vícejaderné buňky Langhansova typu. Granulomatózní zánět při CSD není doprovázen následnou fibrózu. Ve více než 50 % je možné metodou Warthin-Starry detekovat bakteriální mikroorganizmy ve kterémkoliv stádiu. Typicky jsou lokalizovány v centru nekróz. Průkaz bakterií CSD je možný i metodou nepřímé imunohistochemie se specifickou primární protilátkou anti-Bartonella henselae a metodou PCR při použití specifického primeru. Sérologické vyšetření u pacienta našeho případu prokázalo protilátky proti Bartonella henselae ve třídě IgG .

Dif. dg.: Lymfadenitida kryptokoková, histoplazmová, aspergilová, tuberkulózní; lymphogranuloma venereum (Chlamydia trachomatis).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Patrik Flodr
ÚP LF UPOL a FNOL
Hněvotínská 3, CZ-775 15 Olomouc
e-mail: flodrpatrik@seznam.cz