Jaká je vaše diagnóza? Odpověď: Difúzny leptomeningeálny glioneuronálny tumor (diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor)

Stiahnuť PDF

Autori: Marián Švajdler ^1,2; Boris Rychlý ³; Peter Švajdler ⁴
Pôsobisko autorov: Šiklův ústav patologie, Univerzita Karlova Praha, Lékařská fakulta Plzeň a Fakultní nemocnice Plzeň, Česká republika ¹; Bioptická laboratoř, s. r. o., Plzeň, Česká republika ²; Cytopathos, s. r. o., Bratislava, Slovenská republika ³; Oddelenie patológie, Univerzitná nemocnica Louisa Pasteura, Košice, Slovenská Republika ⁴
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 55, 2019, No. 1, p. 66-67
Kategória: Jaká je vaše diagnóza?

Difúzny leptomeningeálny glioneuronálny tumor (DLGNT) je vzácny low-grade neuroepitelový tumor, prvý krát popísaný pred viac ako 70 rokmi ako „oligodendrogliomatóza cerebrospinálnych ciest“ (1). V literatúre možno tento nádor nájsť aj pod názvami „disseminated oligodendroglioma-like leptomeningeal tumor“ (2), alebo „primary leptomeningeal oligodendroglioma(tosis)“ (3,4). Aktuálne používaný názov pre túto jednotku bol navrhnutý talianskými autormi v publikácii z roku 2010 (5). Do oficiálnej WHO klasifikácie bol DLGNT zavedený ako samostatná jednotka až v roku 2016 (6).

DLGNT sa vyskytuje prevažne u detí, vzácnejšie u mladých dospelých. V publikácii s najväčším počtom pacientov (n=36) bol medián veku prezentácie 5 rokov (rozmedzie 5 mesiacov až 46 rokov) (7). Tumor sa signifikantne častejšie vyskytuje u mužov ako u žien (M:Ž = 1,7:1) (6). Radiologicky sa DLGNT typicky prezentuje rozsiahlym difúznym alebo diskontinuálnym intrakraniálnym a spinálnym leptomeningeálnym postihnutím, s kontrast-pozitívnym zhrubnutím v subarachnoidálnom priestore miechy, zadnej jamy, alebo bázy mozgu, s variabilne prítomným intraventrikulárnym postihnutím. V niektorých prípadoch je prítomná intraparenchymová lézia, najčastejšie v oblasti miechy, vzácnejšie v oblasti mozgových hemisfér, hypotalamu, alebo mozgového kmeňa. Šírenie nádoru pozdĺž Virchow-Robinovych priestorov niekedy vytvára v priľahlom parenchýme mozgu pomerne charakteristické cystické alebo nodulárne lézie. Parenchýmová zložka môže byť prítomná v čase diagnózy, alebo sa objaví neskôr v priebehu sledovania pacienta (2,5,7,8). Vzhľadom na distrubúciu ochorenia a prítomný hydrocefalus sa DLGNT klinicky najčastejšie prejavuje akútne vzniknutým syndrómom intrakraniálnej hypertenzie. Niektorí pacienti majú príznaky vznikajúce deštrukciou alebo iritáciou koreňov hlavových alebo miechových nervov, alebo príznaky z kompresie miechy. Vzácna je prezentácia epileptickými záchvatmi, epistotonom, alebo môže DLGNT imitovať nenádorové ochorenie, na ktoré je časť pacientov iniciálne neúspešne liečená – infekčnú meningitídu alebo Whippleovu chorobu (2,6,9,10).

Mikroskopicky je DLGNT tvorený relatívne monotónnymi bunkami, ktoré pripomínajú oligodendroglióm – bunky majú okrúhle jadrá bez nápadnejších jadierok, jemný chromatín a perinukleárne haló. Tumor rastie difúzne alebo v menších hniezdach a v plenách typicky vyvoláva dezmoplastickú reakciu alebo je prítomná myxoidná premena. Celularita a proliferačná aktivita sú relatívne nízke (Mib-1 index je typicky < 2 %), preto je väčšina prípadov histologicky klasifikovateľná ako low-grade (6). Ojedinele sú však popisované nádory s anaplastickými rysmi (mitózy, nekrózy, mikrovaskulárna proliferácia) a to buď pri primárnej prezentácii, alebo neskôr pri progresii tumoru (7,11-13). Malá časť nádorov má gangliocytárnu/ganglioidnú diferenciáciu (5,7,8). Parenchýmová zložka má väčšinou identickú cytomorfológiu ako leptomeningeálna zložka, vzácnejšie pripomína dysembryoplastický neuroepiteliálny tumor, difúzny astrocytóm, alebo pilocytický astrocytóm. Dezmoplázia však v parenchýmovej zložke chýba (14). Vyšetrenie likvoru na prítomnosť nádorových buniek je typicky negatívne (3-5,7). Vo vzácnych prípadoch však môže byť cytológia pozitívna, buď iniciálne, alebo pri progresii ochorenia (7,15). Vzhľadom na malý počet publikovaných prípadov a neistú prognózu (niektoré prípady majú pomaly progredujúci priebeh s prežívaním > 10 rokov, aj keď so signifikantnou morbiditou, iné majú relatívne rýchly a smrteľný priebeh), nemá DLGNT zatiaľ určený WHO grade (6,7).

Imunohistochemicky DLGNT exprimuje OLIG2, S100 proteín a „neuronálne“ markery MAP2 (microtubule-associated protein 2) a synaptofyzín (~ 2/3 prípadov). Vzácne je popisovaná ložisková expresia NeuN alebo neurofilament proteínu. Expresia GFAP je prítomná v približne 50 % prípadov, často však iba v časti nádorových buniek. Expresia EMA, chromogranínu a IDH-1 je vždy negatívna (5-8,12).

Najčastejšou genetickou alteráciou v DLGNT je fúzia KIAA1549-BRAF, prítomná podľa jednej štúdie až v 75 % prípadov (táto zmena je ináč charakteristická pre pilocytický astrocytóm), často so súčasne prítomnou deléciou 1p (popisovaná v 50-60 % prípadov) a súčasnou kodeléciou 19q v malej časti prípadov (do ~ 20 % prípadov) (4,7,8,11,16-18). V jednom prípade bola prítomná mutácia BRAF V600E a jeden pacient mal dokázanú zárodočnú mutáciu v géne RAF1 (19). Mutácie v génoch IDH1 a IDH2 neboli doposiaľ dokázané (6,16). Zdá sa teda, že väčšina pacientov s DLGNT má potenciálny terapeutický cieľ v ceste MAPK/ERK.

Morfologicky (a čiastočne aj geneticky) je v diferenciálnej diagnóze DLGNT predovšetkým leptomeningeálna diseminácia iných primárnych tumorov CNS – oligodendrogliómu, pilocytického astrocytómu, neurocytómu, alebo low-grade difúzneho astrocytómu. Oligodendroglióm sa u detí mladších ako 10 rokov prakticky nevyskytuje a ak áno nemá kodeléciu 1p/19q ani fúziu KIAA1549-BRAF. Oligodendroglióm u dospelých musí mať podľa aktuálnej definície mutáciu IDH1/2. Pilocytický astrocytóm má odlišnú radiologickú prezentáciu a nemá deléciu 1p ani 19q; typická bifázická morfológia ani Rosenthalove fibrily sa v DLGNT nevyskytujú. Pre centrálny/extraventrikulárny neurocytóm je typická difúzna pozitivita NeuN a maximálne fokálna pozitivita OLIG2, navyše nemá deléciu 1p, 19q ani fúziu KIAA1549-BRAF. Low-grade difúzny astrocytóm má odlišnú radiologickú a klinickú prezentáciu, môže však mať mutáciu v niektorom z génov cesty MAPK/ERK, predovšetkým u detí, ako aj deléciu 1p a/alebo 19q (nikdy však kodeléciu celého ramienka 1p/19q). Histologicky/cytologicky môže DLGNT ďalej pripomínať meningoteliálnu léziu (expresia EMA je v DLGNT vždy negatívna), alebo zápalovú léziu bohatú na makrofágy (DLGNT je OLIG2 pozitívny a CD68/CD163 negatívny) (7,14).

Zaujímavosťou nášho prípadu je mierne atypická klinická prezentácia. Tumor sa najprv prejavil parenchýmovou léziou v mieche, ktorá bola diagnostikovaná na základe morfológie a prítomnosti fúzie KIAA-BRAF ako pilocytický astrocytóm (mnoho pilocytických astrocytómov aspoň fokálne obsahuje bunkovú proliferáciu cytologicky neodlíšiteľnú od oligodendrogliómu). K leptomeningeálnemu rozsevu došlo až sekundárne. Podobný klinický priebeh (primárna intraparenchýmová lézia so sekundárnou disemináciou) bol podľa našich vedomostí popísaný doposiaľ iba raz (19).

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Marián Švajdler, Ph.D.

Bioptická laboratoř, s.r.o.,

Mikulášske nám. 4

326 00 Plzeň, Česká republika

tel.: +420 737 220 036

e-mail: svajdler@yahoo.com

Zdroje

Beck DJK, Russell DS. Oligodendrogliomatosis of the cerebrospinal pathway. Brain 1942; 65(4): 352–372.
Preuss M, Christiansen H, Merkenschlager A, et al. Disseminated oligodendroglial-like leptomeningeal tumors: preliminary diagnostic and therapeutic results for a novel tumor entity [corrected]. J Neurooncol 2015; 124(1): 65–74.
Mathews MS, Paré LS, Kuo JV, Kim RC. Primary leptomeningeal oligodendrogliomatosis. J Neurooncol 2009; 94(2): 275-278.
Hervey-Jumper SL, Jumper M, Blaivas M, Parmar HA, Robertson PL, Maher CO. Primary diffuse leptomeningeal oligodendroglioma. Pediatr Neurosurg 2010; 46(4): 326–328.
Gardiman MP, Fassan M, Orvieto E, et al. Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors: a new entity? Brain Pathol 2010; 20(2): 361–366.
Reifenberger G, Rodriguez F, Burger PC, Perry A, Capper D. Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, eds. WHO Classifcation of Tumours of the Central Nervous System (4th revised ed). Lyon: IARC Press; 2016: 152-155.
Rodriguez FJ, Perry A, Rosenblum MK, et al. Disseminated oligodendroglial-like leptomeningeal tumor of childhood: a distinctive clinicopathologic entity. Acta Neuropathol 2012; 124(5): 627–641.
Schniederjan MJ, Alghamdi S, Castellano-Sanchez A, et al. Diffuse leptomeningeal neuroepithelial tumor: 9 pediatric cases with chromosome 1p/19q deletion status and IDH1 (R132H) immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2013; 37(5): 763–771.
Ko MW, Turkeltaub PE, Lee EB, et al. Primary diffuse leptomeningeal gliomatosis mimicking a chronic inflammatory meningitis. J Neurol Sci 2009; 278(1-2): 127-131.
Karlowee V, Kolakshyapati M, Amatya VJ, et al. Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) mimicking Whipple‘s disease: a case report and literature review. Childs Nerv Syst 2017; 33(8): 1411-1414.
Rossi S, Rodriguez FJ, Mota RA, et al. Primary leptomeningeal oligodendroglioma with documented progression to anaplasia and t(1;19)(q10;p10) in a child. Acta Neuropathol 2009; 118(4): 575-577.
Cho HJ, Myung JK, Kim H, et al. Primary diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors. Brain Tumor Pathol 2015; 32(1): 49-55.
Schwetye KE, Kansagra AP, McEachern J, Schmidt RE, Gauvain K, Dahiya S. Unusual high-grade features in pediatric diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor: comparison with a typical low-grade example. Hum Pathol 2017; 70(12): 105-112.
Brat D, Perry A. Neuronal and glioneuronal neoplasms. In: Perry A, Brat D, eds. Practical surgical neuropathology. A diagnostic approach (2nd ed). Philadelphia, PA: Elsevier; 2018: 183-217.
Chen R, Macdonald DR, Ramsay DA. Primary diffuse leptomeningeal oligodendroglioma. Case report. J Neurosurg 1995; 83(4):724-728.
Rodriguez FJ, Schniederjan MJ, Nicolaides T, Tihan T, Burger PC, Perry A. High rate of concurrent BRAF‑KIAA1549 gene fusion and 1p deletion in disseminated oligodendroglioma‑like leptomeningeal neoplasms (DOLN). Acta Neuropathol 2015; 129(4): 609-610.
Rhiew RB, Manjila S, Lozen A, Guthikonda M, Sood S, Kupsky WJ. Leptomeningeal dissemination of a pediatric neoplasm with 1p19q deletion showing mixed immunohistochemical features of an oligodendroglioma and neurocytoma. Acta Neurochir 2010; 152(8): 1425–1429.
Bourne TD, Mandell JW, Matsumoto JA, Jane JA Jr, Lopes MB. Primary disseminated leptomeningeal oligodendroglioma with 1p deletion. Case report. J Neurosurg 2006; 105(6 Suppl): 465–469.
Dodgshun AJ, SantaCruz N, Hwang J, et al. Disseminated glioneuronal tumors occurring in childhood: treatment outcomes and BRAF alterations including V600E mutation. J Neurooncol 2016; 128(2): 293-302.