'HEMATOPATOLOGIE

… se blíží éra genetické subtypizace, která ovlivní terapeutický přístup k DLBCL

Ve WHO již plně přijaté a kodifikované rozdělení difuzních velkobuněčných B lymfomů (DLBCL) podle genového expresního profilu (GEP) původní buňky (cell of origin, COO) prokázalo opakovaně svůj význam pro prognózu i terapii. Subtyp GCB (germinal centre B-cell) exprimuje obdobnou sadu genů jako buňky zárodečných center včetně BCL6 a EZH2. Jeho prognóza je mnohem lepší než u subtypu ABC (postgerminal acivated B-cell), které jsou charakterizované chronickou signalizací přes B buněčný receptor a aktivací cesty NF-kappa B. I přes svůj nesporný význam se toto dělení ukazuje jako velmi hrubé a zjednodušující. Sotva tak byla v roce 2017 vydána dosud poslední platná revize klasifikace WHO, začaly se objevovat práce, které jdou v subklasifikaci DLBCL do větší hloubky. Jejich přehled uvádí recentní práce v NEJM.

Prakticky souběžně prováděný výzkum na několika pracovištích s využitím odlišných algoritmů dospěl k překvapivě obdobným výsledkům, byť pochopitelně používá pro jednotlivé skupiny odlišnou nomenklaturu.

Skupina MCD (cluster 5) obvykle odpovídá subtypu ABC a typicky se prokazují přestavby genů MYD88 a CD79B (s řadou dalších). Prognóza je špatná nebo intermediární. Typickou prezentací jsou extranodální DLBCL (CNS, varle, kůže). Analogický profil (zejména s mutací MYD88) lze prokázat u lymfoplazmocytického lymfomu.

Skupina A53 (cluster 2) je také zástupcem subtypu ABC a je charakterizována mutacemi TP53 a genetickou nestabilitou s častými aneuploidiemi. Prognóza je opět špatná nebo intermediární.

K subtypu ABC se ještě řadí i méně četná skupina N1 s mutací genu NOTCH1 (jako u chronické lymfatické leukémie).

Velká část případů subtypu GCB spadá do skupiny EZB (cluster 3) analogické folikulárnímu lymfomu. Běžné jsou přestavby genů BCL2, EZH2, CREBBP a dalších. Prognóza je příznivá. Trochu překvapivé je, že do této skupiny spadají i případy high-grade B lymfomů s přestavbami genů MYC a BCL2 anebo BCL6, tzv. double hit a triple hit lymfomy. Je nezbytné je vyčlenit do samostatné podskupiny, neboť jejich prognóza je naopak velmi špatná.

Skupina ST2 (cluster 4) zahrnuje menší část GCB lymfomů se změnami genů TET2, DUSP2 ad., s aktivací dráhy JAK/STAT. Prognóza je příznivá. Biologicky podobné jsou lymfomy marginální zóny.

Poslední je skupina BN2 (cluster 1), kam spadají DLBCL obou subtypů i z tzv. intermediární skupiny s nevyhraněným GEP. Typicky jsou změněné geny BCL6, NOTCH2, TNFAIP3 ad. Prognóza je intermediární. Obdobné změny se popisují u nodulárního Hodgkinova lymfomu s predominancí lymfocytů (NLPHL) a velkobuněčného B lymfomu bohatého na T lymfocyty a histiocyty (THRBCL).

Klinicky stanovený Mezinárodní prognostický index (IPI) event. jeho modifikace podle věku pacienta (age-adjusted IPI) a další revize dosud válcují všechny ostatní prognostické faktory a určují terapeutický management jednotlivých případů, ale všeho do času. Existuje již možnost cíleně ovlivnit řadu molekul a signálních cest, např. inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (ibrutinib, lenalidomid) jsou účinné u skupin MCD, A53 a BN2, epigenetická regulace (inhibitor EZH2 tazemetostat) u skupiny EZB, ovlivnění apoptózy (inhibitor BCL2 venetoklax) u skupiny MCD, BN2 a EZB, atd. atd. Využití diagnostických algoritmů k rozčlenění DLBCL do sedmi subtypů a odpovídající terapie se zatím využívá jen v klinických studiích obvykle v racionálních kombinacích v dalších liniích léčby, ale pokud se jejich význam potvrdí, mohou se dostat do rutinního schématu terapie a postoupit do druhé nebo dokonce první linie léčby. Pak budou prediktivní informace o typu DLBCL kruciální. Kdoví, jestli se podaří nějak zjednodušit jejich stanovení, tak jako imunohistochemické schéma podle Hansové více či méně úspěšně (ale mnohem levněji a rychleji!) substituuje stanovení COO pomocí GEP.

Zdroj:

Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021; 384: 842-858.