Intraduktální a cystické neoplazie pankreatu

Intraductal and cystic pancreatic neoplasia

The current WHO classification of digestive system tumours (2019) has presented the concept of diagnostics of intraductal and cystic neoplasms of the pancreas mostly based on integrated molecular data and evaluations of their malignant potential. Intraductal pancreatic neoplasms with ductal phenotype include microscopic precursor lesions of pancreatic ductal adenocarcinoma – the pancreatic intraepithelial neoplasia and macroscopic precursor lesions of pancreatic cancer, where intraductal papillary mucinous neoplasm represents the most common neoplasm of the pancreas with cystic appearance. Both intraductal oncocytic papillary neoplasm and intraductal tubulopapillary neoplasm are now classified as separate entities associated with less aggressive subtypes of pancreatic carcinoma and better prognosis. Clinical significance of microscopic pancreatic intraepithelial neoplasias is limited, in contrast to other intraductal neoplasms, which are presented as cystic and/or solid tumours by imaging methods with important consequences for further treatment and indication of surgical therapy (resection versus „watch and wait“ strategies). Neoplasms of nonductal origin, such as acinar cell carcinomas and neuroendocrine neoplasms, can uncommonly display an intraductal growth and their correct classification has a great clinical importance. Moreover, differential diagnostics of cystic pancreatic lesions include not only cystic and pseudocystically transformed neoplasms, but also a large spectrum of reactive, inflammatory and dysontogenetic cystic lesions.

Keywords:

pancreatic tumors – intraductal – cystic

Autori: Markéta Hermanová
Pôsobisko autorov: I. ústav patologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 60, 2024, No. 2, p. 81-89
Kategória: Přehledový článek

Súhrn

Aktuální WHO klasifikace nádorů gastrointestinálního traktu (2019) představuje koncept diagnostiky intraduktálních a cystických nádorů pankreatu dominantně založený na integraci molekulárních dat a vyhodnocení maligního potenciálu předmětných lézí. Intraduktální neoplazie pankreatu s duktálním fenotypem zahrnují mikroskopické prekurzorové léze pankreatického duktálního adenokarcinomu – pankreatické intraepitelové neoplazie a makroskopické prekurzorové léze pankreatického karcinomu, kde intraduktální papilární mucinózní neoplazie představuje nejčastější pankreatickou neoplazii cystického vzhledu. Intraduktální onkocytární papilární neoplazie a intraduktální tubulopapilární neoplazie jsou nyní klasifikovány jako samostatné jednotky asociované s méně agresivními subtypy pankreatického karcinomu, vyznačující se lepší prognózou. Klinický význam mikroskopických pankreatických intraepitelových neoplazií je omezený, na rozdíl od jiných intraduktálních neoplazií, prezentujících se zobrazovacími metodami jako solidní a/nebo cystické neoplazie s významnými konsekvencemi pro další léčbu a indikaci chirurgické terapie (resekce versus strategie „watch and wait“). Nádory neduktálního původu, jako je karcinom z acinárních buněk a neuroendokrinní neoplazie, mohou vzácně vykazovat intraduktální růst a jejich správná klasifikace je klinicky velmi významná. Cystické pankreatické léze v diferenciální diagnóze zahrnují nejen cystické a pseudocysticky transformované nádory, ale i rozsáhlé spektrum reaktivních, inflamatorních a dysontogenetických cystických lézí.

Klíčová slova:

nádory pankreatu – intraduktální – cystické

Adresa pro korespondenci:
Prof. MUDr. Markéta Hermanová, Ph.D.
I. ústav patologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53, 602 00 Brno
tel.: +420543183218
fax: +420543183217
e-mail: marketa.hermanova@fnusa.cz

Intraduktální neoplazie pankreatu představují spektrum lézí zahrnujících především prekurzorové léze duktálního karcinomu pankreatu (PDAC) a jeho variant a jejich efektivní diferenciální diagnostika má významné terapeutické implikace. Zejména u makroskopických cystických neoplastických lézí správně indikované a včasné chirurgické řešení může zabránit progresi v agresivní typ malignity. Indikace k chirurgickému řešení či uplatnění konzervativního přístupu a sledování pacienta je výsledkem šetření v rámci multidisciplinárního týmu, kde zásadní roli hrají nejen vyšetření zobrazovacími metodami, ale i výsledky vyšetření histopatologických vyšetření, endoskopických ultrasonografických tenkojehlových aspiračních cytologií či biopsií.

Intraduktální neoplazie pankreatu reprezentují jednak intraduktální neoplazie s duktálním fenotypem, jednak neduktální pankreatické neoplazie s duktálním šířením, kde karcinom z acinárních buněk či neuroendokrinní neoplazie mohou vzácně vykazovat intraduktální růst a představují významnou diferenciální diagnózu (tab. 1). Intraduktální neoplazie s duktálním fenotypem zahrnují jednak mikroskopické prekurzorové léze duktálního adenokarcinomu pankreatu, tj. pankreatické intraepitelové neoplazie (PanIN), jednak makroskopické prekurzorové léze pankreatických karcinomů, tj. intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN), intraduktální onkocytární papilární neoplazie (IOPN) a intraduktální tubulopapilární neoplazie (ITPN), jejichž klinická relevance souvisí především s jejich možností identifikace zobrazovacími metodami, IPMN a IOPN se prezentují jako léze cystické. Přestože intraduktální neoplazie s duktálním fenotypem rekapitulují morfologii i imunofenotyp pankreatických vývodů (s pozitivitou duktálních cytokeratinů CK7 a CK19), neznamená to, že buňkou původu těchto lézí jsou vždy duktální epitelie. U pankreatických intraepitelových neoplazií byl na geneticky modifikovaných myších modelech prokázán jejich neduktální původ procesem tzv. acinární duktální metaplazie (ADM), kde výchozí buňkou léze jsou acinární buňky procházející morfologickou a transkripční konverzí v duct-like buňku s vlastnostmi progenitorové buňky, kde konkomitantní onkogenní aktivace vede ke vzniku PanIN léze s potenciálem progrese v PDAC. ADM lze identifikovat u pacientů s chronickou pankreatitidou a pankreatickými neoplaziemi, kde mikroskopické PanIN léze vznikají v terénu fibrózy (1,2). Intraduktální léze vznikající v hlavním pankreatickém duktu však pravděpodobně duktální původ skutečně mají (3).

Cystické pankreatické léze zahrnují jednak cystické a pseudocysticky transformované neoplastické léze, jednak reaktivní, zánětlivé a dysontogenetické léze (tab. 2). Intraduktální neoplazie typu IPMN a IOPN se prezentují jako cystické léze, mucinózní a serózní cystické neoplazie (MCN a SCN) představují cystické nádory nekomunikující s duktálním systémem. Pseudocystická degenerace a hemoragická nekrotizace se často vyskytují u primárně solidních neoplazií charakteru pankreatického karcinomu z acinárních buněk, solidní peudopapilární neoplazie pankreatu, pankreatoblastomu, pankreatických neuroendokrinních neoplazií a rozšiřují diferenciálně diagnostické spektrum neoplastických cystických lézí pankreatu (4). Duktální adenokarcinom pankreatu je typicky solidní stavby, s infiltrativním charakterem růstu, obvykle bez známek hemoragické nekrotizace, vzácně s přítomností mikroa makrocystických oblastí. Cysticko-papilární pattern identifikujeme u tzv. „large duct varianty“ duktálního adenokarcinomu pankreatu, který představuje významnou diferenciální diagnózu směrem k IPMN a vyznačuje se biologickým chováním agresivního duktálního adenokarcinomu (5).

INTRADUKTÁLNÍ NEOPLAZIE S DUKTÁLNÍM FENOTYPEM

Mikroskopické prekurzorové léze karcinomu pankreatu: Pankreatické intraepitelové neoplazie (PanIN)

Pankreatické intraepitelové neoplazie představují mikroskopické prekurzorové léze duktálního adenokarcinomu pankreatu (PDAC), jsou definovány jako neinvazivní, ploché či mikropapilární intraduktální epitelové proliferace/intraepitelové neoplazie, postihující typicky periferní, intera intralobulární dukty, mohou se však vyskytnout i v hlavním pankreatickém duktu (6). Z definice dosahují maximálního průměru 5 mm a jsou detekovatelné mikroskopicky. Pro hodnocení stupně dysplazie je t.č. aplikován dvoustupňový systém gradingu PanIN (7), kde skutečně maligní potenciál nesou high grade PanIN léze, které jsou hlavními prekurzorovými lézemi PDAC, přičemž přítomnost low grade PanIN lézí není klinicky relevantní. Low grade PanIN léze byly identifikovány až v 80 % resekátů pankreatu bez karcinomu, se vzrůstající frekvencí v závislosti na věku. Vyskytují se v normálním pankreatu, v terénu chronické pankreatitidy, často v souvislosti s ADM a fibrózou i v resekátech s jinými typy pankreatických neoplazií (2,8). Více než 90 % low grade PanIN lézí je KRAS mutovaných (9). High grade PanIN léze bývají identifikovány téměř výhradně v resekátech s PDAC, kde se může jednat skutečně o nezávislé PanIN léze, klonálně heterogenní, mnohem častěji jde o kancerizované dukty, tj. mimikry high grade PanIN, morfologicky prakticky neodlišitelné (6). High grade PanIN léze byly detekovány i v resekátech bez PDAC u pacientů s genetickou predispozicí pro PDAC/ s familiárním výskytem PDAC (10).

Histopatologicky jsou low grade PanIN ploché či papilární mucinózní epitelové léze, s bazálně lokalizovanými pseudostratifikovanými jádry a mírnými až středně těžkými cytonukleárními atypiemi, high grade PanIN jsou typicky papilární či mikropapilární, se ztrátou polarity jader, s nápadnou alterací architektoniky (včetně kribriformní stavby, luminálních nekróz, drobných klastrů epitelových buněk v luminech, tzv.„budding off“), těžkými cytonukleárními atypiemi, mitózami (6).

Imunohistochemicky se PanIN léze vyznačují gastrickým-pylorickým fenotypem, s pozitivitou MUC5AC a MUC6 (tab. 3). Dříve popsané PanIN s intestinální či onkocytární diferenciací jsou dnes klasifikovány jako incipientní IPMN či IOPN (7).

V akceptovaném lineárním modelu progrese v duktální adenokarcinom histologická progrese, od low grade PanIN přes high grade PanIN v invazivní karcinomu, sleduje progresi molekulárně genetickou. Klíčové alterace postihují geny KRAS, CDKN2A, TP53 a SMAD4, přičemž alterace KRAS a CDKN2A jsou časnými událostmi v průběhu onkogeneze PDAC a jsou identifikovatelné již v low grade PanIN lézích (6,11). Inaktivace genů SMAD4 a TP53 představují pozdní události v procesu onkogeneze PDAC a vyskytují se téměř výhradně v invazivních karcinomech (12,13).

Kancerizace duktů jako výsledek intraduktálního šíření PDAC představuje nález nejčastěji imitující high grade PanIN. Průkaz abruptního přechodu duktálního epitelu a vlastní léze a imunohistochemický průkaz mutovaného patternu exprese p53 a ztráty DPC4/Smad4 v kancerizovaných duktech může být v diferenciální diagnostice nápomocný (14). High grade PanIN lézi může imitovat i angioinvaze, kde lokalizace léze na periferii orgánu a průkaz struktur cévní stěny umožňuje jejich odlišení. Absence morfologie PanIN a přítomnost zánětlivého infiltrátu favorizuje diagnózu reaktivních epiteliálních atypií (6).

Klinicky jsou PanIN léze asymptomatické, prokazatelné pouze mikroskopickým vyšetřením. Pouze high grade PanIN léze představují skutečné riziko pro vznik invazivního karcinomu pankreatu, reprezentují prekurzorové léze PDAC, většina low grade PanIN lézí v karcinom neprogreduje. Relevantní diagnostická doporučení se shodují na nutnosti referovat přítomnost high grade PanIN v histopatologickém protokolu, referovat přítomnost high grade PanIN v resekčních liniích, i když význam jejich přítomnosti v resekčních liniích je sporný, jak ukazují některé studie (15).

Makroskopické intraduktální prekurzorové léze karcinomu pankreatu: Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN)

IPMN představují v chirurgických souborech nejčastější cystické léze pankreatu (16,17), jsou definovány jako intraduktální mucin produkující neoplazie papilární stavby, komunikující s duktálním systémem, makroskopicky detekovatelné, o velikosti >5 mm. IPMN postihují hlavní pankreatický vývod a/nebo jeho větve. Klinická klasifikace na základě nálezů zobrazovacích metod rozlišuje tři typy IPMN: IPMN hlavního pankreatického vývodu („main-duct type“), větví pankreatického vývodu („branch-duct type“) a smíšený, který je kombinací předchozích (18). Tato klinická klasifikace je biologicky velmi relevantní, reflektující riziko IPMN asociovaného karcinomu, kdy je v době chirurgické resekce až 35 % IPMN hlavního pankreatického vývodu asociováno s karcinomem, přičemž většina IPMN postihující větve pankreatického vývodu představuje low risk léze s nízkým maligním potenciálem (19-21). IPMN hlavního pankreatického duktu a smíšený typ IPMN je indikací k provedení chirurgické resekce, u IPMN větví pankreatického duktu je předoperační klasifikace a indikace k chirurgickému zákroku komplikovaná. IPMN větví pankreatického duktu vykazují excelentní onemocnění specifické přežití dosahující 85-100 %, vyznačují se velmi nízkým rizikem invazivního karcinomu (1-2 %). Indikace k chirurgickému řešení je výsledkem šetření v rámci multidisciplinárního týmu, kde u některých případů IPMN větví pankreatického vývodu je po vyhodnocení spektra rizikových faktorů a absolutních a relativních indikací k chirurgickému řešení aplikována strategie „watch and wait“ (22). 75 % IPMN hlavního pankreatického duktu je lokalizováno v hlavě pankreatu, difúzní postižení celého hlavního pankreatického vývodu je popsáno až v 15 % případů (20). Přítomnost IPMN je asociována s cystickou dilatací pankreatického vývodu, léze lokalizované v hlavě pankreatu se často projeví dilatací papily s vytékajícím vazkým hlenem. IPMN s postižením větví pankreatického vývodu se nejčastěji lokalizují v hlavě pankreatu (~30 %), především v processus uncinatus a až 40 % případů je multicentrických (23). Při hodnocení stupně dysplazie je aplikován dvoustupňový systém gradingu a IPMN klasifikujeme jako IPMN s low grade nebo high grade dysplazií (7).

Histopatologicky rozlišujeme tři typy IPMN: intestinální, pankreatobiliární a gastrický typ IPMN (24).

Tabulka č. 1. Klasifikace intraduktálních neoplazií pankreatu.

Intraduktální neoplazie pankreatu s duktálním fenotypem	Neduktální neoplazie pankreatu s intraduktálním růstem
Pankreatické intraepitelové neoplazie (PanIN)	Karcinom z acinárních buněk s intraduktálním růstem
Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN)	Neuroendokrinní neoplazie s intraduktálním růstem
Intraduktální onkocytární papilární neoplazie (IOPN)
Intraduktální tubulopapilární neoplazie (ITPN)
Invazivní duktální adenokarcinom intraduktálně se šířící

Tabulka č. 2. Cystické a pseudocystické léze pankreatu.

Cystické a cysticky/pseudocysticky transformované neoplazie pankreatu	Reaktivní, zánětlivé, dyzontogenetické léze pankreatu
Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN)	Pseudocysty
Intraduktální onkocytární papilární neoplazie (IOPN)	Lymfoepitelové cysty
Mucinózní cystické neoplazie (MCN)	Acinární cystická transformace
Serózní cystické neoplazie (SCN)	Retenční cysty
Solidní pseudopapilární neoplazie (SPN)	Kongenitální cysty pankreatu (př. u polycystické choroby, von Hippel-Lindau syndrom)
Cystické pankreatické neuroendokrinní neoplazie	Parazitární cysty
Cystické varianty pankreatického karcinomu z acinárních buněk	Duodenální duplikační cysty
Cystické varianty duktálního adenokarcinomu pankreatu (PDAC)	Foregut cysty
Cystický schwannom	Simplexní mucinózní cysty
Cystický teratom
Lymfangiom, hemangiom

Tabulka č. 3. Základní charakteristiky intraduktálních neoplazií pankreatu.

Typ	Subtyp	Lokalizace	Imunofenotyp	Molekulární patologie*	Asociovaný karcinom	Prognóza**
PanIN			MUC5AC + MUC6 +	KRAS 90 % GNAS <5 % TP53 <10 %	PDAC NOS	10 %
IPMN	Intestinální	Hlavní vývod	MUC2 + MUC5AC + CDX2 +	KRAS 30-40 % GNAS 80-100 % RNF43 12 % TP53 10 %	Koloidní (=mucinózní necystický) karcinom	50 %
	Pankreatobiliární	Hlavní vývod	MUC1 + MUC5AC +	KRAS 70 % RNF43 50 % TP53 70 %	PDAC NOS	10 %
	Gastrický	Větve	MUC5AC + MUC6 -/+	KRAS >80 % GNAS 60-100 % TP53 <5 %	PDAC NOS	10 %
IOPN		Hlavní vývod	MUC1 + MUC5AC + MUC6 + HepPar1 +	ARHGAP26 ERBB4, EPHA8 ASXL1 PRKACA/B fúze	Onkocytární/ mucinózní	>90 %
ITPN		Hlavní vývod	MUC1 + MUC6 +	CDKN2A FGFR2 fúze PI3K	Tubulárněkribriformní	80 %

*nejčastější relevantní molekulární alterace
** 5-leté přežití, asociovaný karcinom, všechna stádia

Tabulka č. 4. Imunofenotypy IPMN, IOPN a ITPN.

	CK7/8/18/19	CK20	MUC1	MUC2	MUC5AC	MUC6	CDX2
IPMN Intestinální Pankreatobiliární Gastrický
	+	+	-	+	+	-	+
	+	-	+	-	+	+	-
	+	-	-	-	+	-/+	-
IOPN	+	+*	+	+*	+	+	+*
ITPN	+	-	+	-	-	+	-

*v pohárkových buňkách

Gastrický typ IPMN představuje nejčastější subtyp IPMN (~ 70 %) s typickým postižením vedlejších pankreatických duktů (branch-duct typ IPMN), nejčastěji lokalizovaný v hlavě pankreatu a periferně v processus uncinatus, frekventně s multifokálním výskytem (25,26). Prezentují se obvykle jako periferně lokalizované multilokulární intraduktální cystické léze, mohou způsobovat atrofii okolního pankreatického parenchymu. Epitel IPMN gastrického typu je morfologicky i imunofenotypicky odpovídající epitelu gastrického foveolárního typu (obr. 1).

Obr. 1. Gastrický typ intraduktální papilární mucinózní neoplazie, s low grade dysplazií, s epitelem gastrického foveolárního typu. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

Obr. 2. Intestinální typ intraduktální papilární mucinózní neoplazie, s morfologií připomínající kolorektální vilózní adenom, s low grade dysplazií. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

Imunohistochemicky je charakterizován expresí mucinů gastrického typu (MUC5AC a MUC6), exprese MUC1 a markerů intestinální diferenciace MUC2, CK20 a CDX2 je negativní či omezená na jednotlivé buňky. Molekulárně geneticky se ve vysokém procentu případů jedná o léze GNAS a KRAS mutované (27), (tab. 3 a 4).

Většina IPMN gastrického typu představuje low grade dysplastické léze, některé případy mohou vykazovat high grade dysplazii a progredovat v invazivní karcinom. Až 10 % IPMN gastrického typu je asociováno s invazivním karcinomem, který fenotypicky odpovídá tubulárnímu (duktálnímu) adenokarcinomu pankreatu, s biologickým chováním a prognózou srovnatelnou s konvenčním duktálním adenokarcinomem pankreatu (28).

Diagnostické odlišení malých IPMN gastrického typu a rozšířených duktů s PanIN lézemi je arbitrární, léze ≥ 1 cm jsou klasifikovány jako IPMN postihující větve pankreatického vývodu, léze ≤ 5 mm jako PanIN. Léze intermediální velikosti, o průměru 0,5-1 cm, představují šedou zónu a jsou v případě kompatibilní morfologie (tj. přítomnosti pravých papilárních formací gastrické, intestinální či onkocytární diferenciace) nebo průkazu GNAS mutace klasifikovány jako incipientní IPMN nebo IOPN (7).

Intestinální typ IPMN představuje druhý nejčastější subtyp IPMN (~ 20 %), je typicky lokalizován v hlavním pankreatickém vývodu, produkuje vazký sklovitý hlenovitý sekret obstruující vývod s následnou fibrotizací a atrofií pankreatického parenchymu s rozvojem chronické pankreatitidy obstrukčního typu (20). Morfologicky je tvořen papilárně vilózními strukturami připomínajícími kolorektální vilózní adenom, s dysplastickým epitelem intestinálního typu (obr. 2). Imunohistochemicky se vyznačuje expresí MUC2, MUC5AC a jadernou pozitivitou CDX2. Molekulárně geneticky je většina IPMN intestinálního typu GNAS mutovaná, s výskytem mutovaného GNAS již v low grade dysplastických lézích, často v asociaci s mutovaným KRAS (26), (tab. 3 a 4). 30-50 % IPMN intestinálního typu je v době diagnózy asociováno s invazivním karcinomem (obr. 3), nejčastěji koloidním adenokarcinomem (29,30).

Obr. 3. Intraduktální papilární mucinózní neoplazie intestinálního typu s asociovaným koloidním adenokarcinomem. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

Obr. 4. Pankreatobiliární typ intraduktální papilární mucinózní neoplazie s komplexní papilární architektonikou, s kuboidními buňkami s minimální produkcí hlenu a zvětšenými kulatými jádry s jadérky. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 100x).

Pankreatobilární typ IPMN představuje nejméně častý typ IPMN (<10 %), s typickým postižením hlavního pankreatického vývodu, s komplexními arborizujícími papilárními proliferacemi s epitelem pankreatobiliárního typu, s kuboidními buňkami s amfofilní cytoplazmou, zvětšenými jádry a prominujícími jadérky (obr. 4), imunofenotypicky s expresí MUC1 a MUC5AC (31). Mutace KRAS a TP53 jsou v IPMN pankreatobiliárního typu časté, stejně jako mutace RNF43 (32), (tab. 3 a 4). Většina IPMN pankreatobiliárního typu představuje high grade léze a až 50 % případů je v době diagnózy asociovaná s invazivním adenokarcinomem v podobě klasického duktálního adenokarcinomu (33).

Intraduktální onkocytární papilární neoplazie (IOPN)

IOPN, dříve podtyp IPMN, dnes představuje na základě odlišného molekulárního profilu (tab. 3) a výrazně lepší prognózy samostatně klasifikovanou jednotku (34). IOPN je velmi vzácnou makroskopickou cystickou prekurzorovou lézí pankreatického karcinomu, typicky postihující hlavní pankreatický vývod, s nejčastější lokalizací v hlavě pankreatu (~70 % případů). Tvoří uniči multilokulární intraduktální cystickou formaci s papilárními strukturami a nodulárními úseky. Mikroskopicky je neoplazie charakterizovaná přítomností komplexních a arborizujících papil lemovaných 2-5 vrstvami onkocytárního epitelu, s většími jádry a nápadnými jadérky (obr. 5). Disperzně se často vyskytují pohárkové buňky (35,36). IOPN exprimují často pouze fokálně MUC1, difúzněji MUC5AC a MUC6; exprese MUC2 je omezena na pohárkové buňky (tab. 3 a 4). Stejně jako u jiných onkocytárních epitelií je typická exprese HepPar1 a analogicky jako u jiných onkocytárních neoplazií byla nově v IOPN popsána i exprese CD117 (37). IOPN vykazuje odlišný molekulární profil, genetické alterace charakteristické pro IPMN nebyly prokázány (38). Prakticky všechny IOPN jsou klasifikovány jako high grade dysplastické léze, až 30 % IOPN je v době diagnózy asociováno s invazivním karcinomem. Invazivní komponenta asociovaného karcinomu je většinou tvořena malými infiltrativně rostoucími tubuly či solidními hnízdy, vzácně s hojnou akumulací stromálního mucinu (obr. 6). Prognóza karcinomu asociovaného s IOPN je výborná, s 10-letým přežitím přeahujícím 90 %, s chirurgickou resekcí jako terapií volby (35,39).

Obr. 5. Intraduktální onkocytární papilární neoplazie s komplexními arborizujícími papilami, lemovanými onkocytárními buňkami. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 100x).

Obr. 6. Intraduktální onkocytární papilární neoplazie s asociovaným invazivním karcinomem, tvořeným malými infiltrujícími tubuly a hnízdy nádorových buněk s hojnou akumulací stromálního mucinu. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

Intraduktální tubulopapilární neoplazie (ITPN)

ITPN představují vzácné intraduktální, predominantně tubuly tvořící duktálně diferencované neoplazie s high grade dysplazií, bez zřetelné produkce hlenu, morfologicky, imunofenotypicky, molekulárně geneticky i klinicky odlišné od IPMN (40). Typicky postihuje hlavní pankreatický vývod, přibližně polovina případů ITPN byla popsána v hlavě pankreatu, asi u 1/3 případů je hlavní pankreatický vývod difúzně postižen. ITPN se obvykle neprezentuje jako cystická léze, intraduktálně tvoří solidní nodulární masy s dilatací postiženého vývodu. Histologicky je uspořádání převážně tubulární, s tubuly uspořádanými back-to-back tvořících velké kribriformní komplexy, papilární formace se mohou vyskytnout. Nádorové buňky jsou kuboidní, s kulatými až oválnými jádry, mitózy snadno identifikovatelné. Fokusy nekrotizace, často komedonové, nacházíme ve většině případů.

ITPN exprimují MUC1, často MUC6, ale jsou negativní na MUC5AC. Mutace KRAS a GNAS se u ITPN prakticky nevyskytují. U ITPN bylo prokázáno minimum rekurentních mutací, byly popsány v genech fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K) signální dráhy, mutace v některých chromatin remodelujících genech a v 18 % případů ITPN byly popsány FGFR2 fúze (41), (tab. 3 a 4). Asociovaný karcinom byl prokázán u cca 70 % případů ITPN. Prognóza s ITPN asociovaného karcinomu je dobrá, s 5-letým přežitím přesahujícím 70 %, s chirurgickou resekcí jako terapií volby (42).

Neduktální pankreatické neoplazie s intraduktálním šířením: Intraduktální karcinom z acinárních buněk

Pankreatický karcinom z acinárních buněk reprezentuje neoplazii neduktálního fenotypu, u níž vzácně dochází k intraduktálnímu šíření a rozšiřuje diferenciálně diagnostické spektrum intraduktálních pankreatických neoplazií (43). Intraduktálně se šířící pankreatické karcinomy z acinárních buněk se vyznačují časnější klinickou symptomatologií, bývají zdiagnostikovány dříve a jejich prognóza je lepší ve srovnání s parenchymatózními karcinomy z acinárních buněk, jak dokládají nepočetné kazuistiky (44,45). Makroskopicky jsou nádory tohoto typu často prokrvácené, nekrotizující a pseudocysticky transformované. Histologicky vykazují nodulární, papilární či papilárně-cystické, glandulární i mikrocystické růstové vzorce. ITPN představuje hlavní diferenciální diagnostiku karcinomu z acinárních buněk, který dokáže histologicky velmi věrně imitovat. Pro diagnózu je nezbytné imunohistochemické vyšetření průkazu acinární diferenciace, kde trypsin, chymotrypsin a bcl-10 představují nejsenzitivnější markery této diferenciace a simultánní užití dvou z nich umožňuje efektivní detekci prakticky včech karcinomů z acinárních buněk (46).

Intraduktální neuroendokrinní neoplazie

Neuroendokrinní neoplazie, zejména dobře diferencované neuroendokrinní tumory vykazují velmi vzácně intraduktální růst (47). Obstrukce hlavního pankreatického vývodu i jeho větví bývá provázena rozvojem chronické pankreatitidy obstrukčního typu. Makroskopicky představují solidní intraduktálně se šířící neoplazie, s možnou pseudocystickou transformací. Standardní imunohistochemické vyšetření markerů neuroendokrinní diferenciace, chromograninu A a synaptofysinu, umožňuje diferenciální diagnostiku proti ostatním intraduktálním neoplaziím, zeména ITPN a IOPN. Recentně byl publikován případ smíšené neoplazie s komponentou IPMN a NET, kde molekulárně genetické vyšetření prokázalo přítomnost identických mutací KRAS, GNAS, CDKN2A a amplifikace CCDN1 v obou komponentách intraduktální neoplazie prokazující jejich společný klonální původ. Intraduktální neoplazie byla klasifikována jako MiNEN, kde exokrinní komponentu reprezentuje IPMN (48).

CYSTICKÉ NÁDORY PANKREATU

Serózní neoplazie pankreatu

Serózní neoplazie pankreatu tvoří 1-2 % všech nádorů pankreatu, 10-16 % resekovaných cystických lézí pankreatu, s častějším výskytem u žen (Ž>M, 3:1). V absolutní většině případů se serózní cystické neoplazie vyznačují benigním biologickým chováním, představují serózní cystadenomy. Klinická symptomatologie je nespecifická a až 60 % serózních cystadenomů je klinicky němých, velikostně konstantních, s velikostní progresí zdokumentovanou v cca 40 % případů. Chirurgická resekce je u potvrzených SCN doporučena pouze u symptomatických pacientů, s klinickou symptomatologií ve vztahu ke kompresi okolních orgánů (22). Maligní biologické chování s invazivním růstem a metastazováním bylo popsáno v raritních případech serózního cystadenokarcinomu (49).

Obr. 7. Mikrocystický serózní cystadenom s početnými cystami lemovanými monomorfními kuboidními epiteliemi se světlou cytoplazmou. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

Mikrocystické serózní cystadenomy představují nejčastější formu serózní cystické neoplazie, predilekčně lokalizované v oblasti těla a kaudy pankreatu, solitární, dobře ohraničené, s centrálním jizvením, na řezu houbovité stavby, s početnými drobnými cystami (> 0,1-1 cm), s většími cystami na periferii léze. Fokálně mohou být přítomny papilární projekce či mikropapilární proliferace. Mikroskopicky jsou cysty lemované vrstvou kuboidního či oploštělého epitelu se světlou glykogenizovanou cytoplazmou, s monomorfními jádry, bez signifikantních atypií, mitóz (obr. 7), exprimující MUC6, při negativitě MUC2 a MUC5 (50).

Makrocystický (oligocystický) serózní cystadenom představuje vzácně se vyskytující subtyp serózního cystadenomu, s predilekčním postižením mužů a lokalizací v hlavě pankreatu, periampulární, většinou neostře ohraničený, bez centrální jizvy, tvořený 1–10 cystickými formacemi o průměru 1-3 cm, makroskopicky imitující mucinózní cystickou neoplazii. Výstelka cyst je mikroskopicky identická jako u mikrocystického serózního cystadenomu.

Solidní serózní cystadenom představuje velmi vzácnou variantu serózního cystadenomu, tvořený akumulací drobných acinů, back-to-back uspořádaných, s nezřetelnými luminy, složený z buněk s identickými cytologickými charakteristikami jako u mikrocystické a makrocystické formy serózního cystadenomu. Až u 90 % pacientů s Von-Hippel-Lindauovým syndromem (VHL) jsou diagnostikovány vícečetné mikrocystické a makrocystické serózní cystadenomy. U těchto pacientů se také vzácně vyskytuje kombinace serózní cystické neoplazie a pankreatické neuroendokrinní neoplazie, kde neuroendokrinní neoplazie (PanNEN) může být nezávislá či její struktury alternují se strukturami cystické neoplazie a není jasné, zda tyto nádory představují pravé smíšené neoplazie či koincidenci či kolizní nádor. Asociace serózní cystické neoplazie a PanNEN je vysoce suspektní z VHL syndromu, sporadické případy jsou raritní (51).

Bialelická inaktivace VHL genu byla popsána u VHL asociovaných i sporadických.serózních cystických neoplazií. Ztráta heterozygosity na chromozomu 3p25 byla zjištěna až u 70 % případů sporadických serózních cystadenomů. Alterace KRAS, GNAS, CDKN2A, p53, SMAD4 či β-cateninu nebyly u serózních cystadenomů popsány (52).

Mucinózní cystické neoplazie pankreatu

Mucinózní cystické neoplazie (MCN) pankreatu jsou cystické, mucin produkující epitelové neoplazie, subepiteliálně se stromatem ovariálního typu, nekomunikující s duktálním systémem. MCN představují makroskopické cystické prekurzorové léze s MCN asociovaného invazivního karcinomu. Jsou typicky lokalizovány v kaudě a těle pankreatu, představují asi 8 % resekovaných cystických lézí pankreatu. Absolutní většina MCN (> 98 %) je diagnostikována u žen, s průměrným věkem 48 let v době diagnózy, s pacienty s asociovaným invazním karcinomem o 5-10 let staršími (53). V souladu s evropskými guidelines jsou MCN ≥40 mm indikovány k chirurgické resekci, chirurgická resekce je doporučena také u symptomatických MCN a MCN se známkami malignity na zobrazovacích vyšetřeních bez ohledu na velikost léze (22). Cytologické vyšetření z tenkojehlové aspirační biopsie je indikováno jen v případě nejasného nálezu na zobrazovacích metodách a nemožnosti diferenciace mezi mucinózní a nemucinózní neoplazií (22).

MCN se prezentuje jako cystická léze, s fibrózní stěnou variabilní tloušťky, často s kalcifikacemi, s uniči multilokulárními cystami obsahujícími mucin, často s hemoragickým a nekrotickým obsahem, s hladkým vnitřním povrchem či s nodulárními a papilárními projekcemi u high grade MCN.

Cysty MCN s mucinózní či kubickou výstelkou, subepiteliálně se stromatem ovariálního typu, na základě stupně cytonukleárních atypií epitelu klasifikovány jako MCN s low grade či high grade dysplazií. Low-grade MCN se vyznačují mírnými až středními atypiemi, s možnými papilárními projekcemi a mitózami (obr. 8), high-grade MCN těžkými cytonukleárními atypiemi, s komplexní architektonikou papil. Asi 15 % MCN je v době diagnózy asociováno s invazivním karcinomem, typicky u objemných nádorů (> 5 cm) s makroskopicky zřetelnými murálními noduly a papilárními projekcemi. Invazivní komponenta je obvykle typu tubulárního adenokarcinomu, ostatní typy zahrnují adenoskvamózní karcinom a nediferencovaný karcinom s osteoklastoidními buňkami (54,55).

Neoplastické epitelie exprimují CK7, CK8, CK18 CK19 a MUC5AC, neinvazivní MCN exprimují SMAD4 při negativitě MUC1, s MCN asociované invazivní karcinomy ztrácí expresi SMAD4 a jsou MUC1 pozitivní (56). Většina MCN je KRAS mutovaná (~5560 %), s alterací RNF43. Tumor supresorové geny TP53 a SMAD4 bývají inaktivovány v invazivních karcinomech asociovaných s MCN (57).

Diferenciální diagnostika směrem k IPMN s postižením větví pankreatického duktu může být komplikovaná, hlavními favorizujícími znaky jsou absence komunikace s duktálním systémem a přítomnost stromatu ovariálního typu u MCN. U MCN často vyjádřené degenerativní změny včetně rozsáhlé denudace epitelové výstelky mohou komplikovat diferenciální diagnostiku směrem k pseudocystám a rozsáhlý sampling je třeba pro průkaz mucinózní epitelové výstelky či stromatu ovariálního typu.

Obr. 8. Mucinózní cystická neoplazie s cystami lemovanými mucinózním epitelem, s low grade epitelovou dysplazií, se septy se stromatem ovariálního typu. Barveno hematoxylinem eozinem (zvětšení 40x).

ZÁVĚR

Intraduktální neoplazie pankreatu s duktálním fenotypem zahrnují spektrum lézí, jejichž relevance spočívá zejména ve skutečnosti, že představují prekurzorové léze duktálního adenokarcinomu pankreatu a jeho variant a jejich včasná a správná diagnostika zvyšuje pravděpodobnost operačního řešení zabraňujícího rozvoji agresivní malignity. Prognosticky relevantní je nejen typ léze, ale i její lokalizace, kde lokalizace v hlavním pankreatickém duktu je indikací k chirurgické resekci. Diferenciálně diagnostické spektrum intraduktálních neoplazií rozšiřují neoplazie neduktálního fenotypu s intraduktálním růstem a spektrum cystických a cysticky transformovaných neoplazií pankreatu včetně nenádorových cystických lézí.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Zdroje

Storz P. Acinar cell plasticity and development of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14(5): 296-304.
Esposito I, Seiler C, Bergmann F, Kleeff J, Friess H, Schirmacher P. Hypothetical progression model of pancreatic cancer with origin in the centroacinar-acinar compartment. Pancreas 2007; 35(3): 212-217.
Reichert M, Blume K, Kleger A, Hartmann D, von Figura G. Developmental pathways direct pancreatic cancer initiation from its cellular origin. Stem Cells Int 2016; 2016: 9298535.
Hämmerle M, Bergmann F. Seltene Pankreastumoren [Rare pancreatic tumors]. Pathologe 2021; 42(5): 484-490.
Sato H, Liss AS, Mizukami Y. Large-duct pattern invasive adenocarcinoma of the pancreas-a variant mimicking pancreatic cystic neoplasms: A minireview. World J Gastroenterol 2021; 27(23): 3262-3278.
Cornish TC, Hruban RH. Pancreatic intraepithelial neoplasia. Surg Pathol Clin 2011; 4(2): 523-535.
Basturk O, Hong SM, Wood LD, et al. A revised classification system and recommendations from the Baltimore consensus meeting for neoplastic precursor lesions in the pancreas. Am J Surg Pathol 2015; 39(12): 1730-1741.
Andea A, Sarkar F, Adsay VN. Clinicopathological correlates of pancreatic intraepithelial neoplasia: a comparative analysis of 82 cases with and 152 cases without pancreatic ductal adenocarcinoma. Mod Pathol 2003; 16(10):996-1006.
Kanda M, Matthaei H, Wu J, et al. Presence of somatic mutations in most early-stage pancreatic intraepithelial neoplasia. Gastroenterology 2012; 142(4): 730-733.e9.
Bartsch DK, Dietzel K, Bargello M, et al. Multiple small „imaging“ branch-duct type intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) in familial pancreatic cancer: indicator for concomitant high grade pancreatic intraepithelial neoplasia? Fam Cancer 2013; 12(1): 89-96.

Singh M, Maitra A. Precursor lesions of pancreatic cancer: molecular pathology and clinical implications. Pancreatology 2007; 7(1):9-19.
Hosoda W, Chianchiano P, Griffin JF, et al. Genetic analyses of isolated high-grade pancreatic intraepithelial neoplasia (HG-PanIN) reveal paucity of alterations in TP53 and SMAD4. J Pathol 2017; 242(1): 16-23.
Hata T, Suenaga M, Marchionni L, et al. Genome-wide somatic copy number alterations and mutations in high-grade pancreatic intraepithelial neoplasia. Am J Pathol 2018; 188(7): 1723-1733.
Hutchings D, Waters KM, Weiss MJ, et al. Cancerization of the pancreatic ducts: demonstration of a common and under-recognized process using immunolabeling of paired duct lesions and invasive pancreatic ductal adenocarcinoma for p53 and Smad4 expression. Am J Surg Pathol 2018; 42(11): 1556-1561.
Matthaei H, Hong SM, Mayo SC, et al. Presence of pancreatic intraepithelial neoplasia in the pancreatic transection margin does not influence outcome in patients with R0 resected pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011; 18(12): 3493-3499.
Kleeff J, Michalski C, Kong B, et al. Surgery for cystic pancreatic lesions in the post-sendai era: a single institution experience. HPB Surg 2015; 2015: 847837.
Valsangkar NP, Morales-Oyarvide V, Thayer SP et al. 851 resected cystic tumors of the pancreas: a 33-year experience at the Massachusetts General Hospital. Surgery 2012; 152(3 Suppl 1): S4-S12.
Adsay V, Mino-Kenudson M, Furukawa T, et al. Pathologic evaluation and reporting of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas and other tumoral intraepithelial neoplasms of pancreatobiliary tract: recommendations of Verona consensus meeting. Ann Surg 2016; 263(1): 162-177.
Marchegiani G, Mino-Kenudson M, Ferrone CR et al. Patterns of recurrence after resection of IPMN: Who, when, and how? Ann Surg 2015; 262(6): 1108-1114.
Marchegiani G, Mino-Kenudson M, Sahora K, et al. IPMN involving the main pancreatic duct: biology, epidemiology, and long-term outcomes following resection. Ann Surg 2015; 261(5): 976-983.
Pergolini I, Sahora K, Ferrone CR, et al. Long-term risk of pancreatic malignancy in patients with branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm in a referral center. Gastroenterology 2017; 153(5): 1284-1294.e1.
Kloth C, Haggenmüller B, Beck A, et al. Diagnostic, structured classification and therapeutic approach in cystic pancreatic lesions: systematic findings with regard to the European guidelines. Diagnostics (Basel) 2023; 13(3): 454.
Oyama H, Tada M, Takagi K, et al. Long-term risk of malignancy in branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasms. Gastroenterology 2020; 158(1): 226-237.e5.
Reid MD, Lewis MM, Willingham FF, Adsay NV. The evolving role of pathology in new developments, classification, terminology, and diagnosis of pancreatobiliary neoplasms. Arch Pathol Lab Med 2017; 141(3): 366-380.
Ban S, Naitoh Y, Mino-Kenudson M, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas: its histopathologic difference between 2 major types. Am J Surg Pathol 2006; 30(12): 1561-1569.
Furukawa T, Klöppel G, Volkan Adsay N, et al. Classification of types of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas: a consensus study. Virchows Arch 2005; 447(5): 794-799.
Tan MC, Basturk O, Brannon AR, et al. GNAS and KRAS mutations define separate progression pathways in intraductal papillary mucinous neoplasm-associated carcinoma. J Am Coll Surg 2015; 220(5): 845-854.e1.
Ban S, Naitoh Y, Ogawa F, Shimizu Y, Shimizu M, Yasumoto A, Koyama I. Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the gastric-type with focal nodular growth of the arborizing papillae: a case of high-grade transformation of the gastric-type IPMN. Virchows Arch 2006; 449(1): 112-116.
Adsay NV, Pierson C, Sarkar F, et al. Colloid (mucinous noncystic) carcinoma of the pancreas. Am J Surg Pathol 2001; 25(1): 26-42.
Furukawa T, Hatori T, Fujita I, et al. Prognostic relevance of morphological types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Gut 2011; 60(4): 509-516.
Adsay NV, Merati K, Andea A, et al. The dichotomy in the preinvasive neoplasia to invasive carcinoma sequence in the pancreas: differential expression of MUC1 and MUC2 supports the existence of two separate pathways of carcinogenesis. Mod Pathol 2002; 15(10): 1087-1095.
Amato E, Molin MD, Mafficini A, et al. Targeted next-generation sequencing of cancer genes dissects the molecular profiles of intraductal papillary neoplasms of the pancreas. J Pathol 2014; 233(3): 217-227.
Mino-Kenudson M, Fernández-del Castillo C, Baba Y, et al. Prognosis of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm depends on histological and precursor epithelial subtypes. Gut 2011; 60(12): 1712-1720.
Gill AJ, Klimstra DS, Lam AK, Washington MK. Tumours of the pancreas. In: WHO Classification of Tumours. Digestive System Tumours. Edited by The WHO Classification of Tumours Editorial Board (5th ed). Lyon, IARC; 2019: 295-373.
Wang T, Askan G, Adsay V, et al. Intraductal oncocytic papillary neoplasms: clinical-pathologic characterization of 24 cases, with an emphasis on associated invasive carcinomas. Am J Surg Pathol 2019; 43(5): 656-661.
Adsay NV, Adair CF, Heffess CS, Klimstra DS. Intraductal oncocytic papillary neoplasms of the pancreas. Am J Surg Pathol 1996; 20(8): 980-994.
Mattiolo P, Hong SM, Paolino G, et al. CD117 is a specific marker of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) of the pancreas, oncocytic subtype. Int J Mol Sci 2020; 21(16): 5794.
Basturk O, Chung SM, Hruban RH, et al. Distinct pathways of pathogenesis of intraductal oncocytic papillary neoplasms and intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Virchows Arch 2016; 469(5): 523-532.
Marchegiani G, Mino-Kenudson M, Ferrone CR, Warshaw AL, Lillemoe KD, Fernández-del Castillo C. Oncocytic-type intraductal papillary mucinous neoplasms: a unique malignant pancreatic tumor with good long-term prognosis. J Am Coll Surg 2015; 220(5): 839-844.
Basturk O, Adsay V, Askan G, et al. Intraductal tubulopapillary neoplasm of the pancreas: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 33 Cases. Am J Surg Pathol 2017; 41(3): 313-325.
Basturk O, Berger MF, Yamaguchi H, et al. Pancreatic intraductal tubulopapillary neoplasm is genetically distinct from intraductal papillary mucinous neoplasm and ductal adenocarcinoma. Mod Pathol 2017; 30(12): 1760-1772.
Kuan LL, Dennison AR, Garcea G. Intraductal tubulopapillary neoplasm of the pancreas and bile duct: a review. Pancreas 2020; 49(4): 498-502.
Basturk O, Zamboni G, Klimstra DS, et al. Intraductal and papillary variants of acinar cell carcinomas: a new addition to the challenging differential diagnosis of intraductal neoplasms. Am J Surg Pathol 2007; 31(3): 363-370.
Ishikawa T, Ohno E, Mizutani Y, Iida T, Kawashima H. Pancreatic acinar cell carcinoma with predominant extension into the main pancreatic duct: A case report. DEN Open 2022; 2(1): e96.
Kayahara M, Onishi I, Makita N, et al. Pancreatic acinar cell carcinoma with extension into the main pancreatic duct: a case report. Surg Case Rep 2021; 7(1): 90.
La Rosa S, Franzi F, Marchet S, et al. The monoclonal anti-BCL10 antibody (clone 331.1) is a sensitive and specific marker of pancreatic acinar cell carcinoma and pancreatic metaplasia. Virchows Arch 2009; 454(2): 133-142.
Chetty R, El-Shinnawy I. Intraductal pancreatic neuroendocrine tumor. Endocr Pathol 2009; 20(4): 262-266.
Schiavo Lena M, Cangi MG, Pecciarini L, et al. Evidence of a common cell origin in a case of pancreatic mixed intraductal papillary mucinous neoplasm-neuroendocrine tumor. Virchows Arch 2021; 478(6): 1215-1219.
Jais B, Rebours V, Malleo G, et al. Serous cystic neoplasm of the pancreas: a multinational study of 2622 patients under the auspices of the International Association of Pancreatology and European Pancreatic Club (European Study Group on Cystic Tumors of the Pancreas). Gut 2016; 65(2): 305-312.
Kosmahl M, Wagner J, Peters K, Sipos B, Klöppel G. Serous cystic neoplasms of the pancreas: an immunohistochemical analysis revealing alpha-inhibin, neuron-specific enolase, and MUC6 as new markers. Am J Surg Pathol 2004; 28(3): 339-346.
Slukvin II, Hafez GR, Niederhuber JE, Warner TF. Combined serous microcystic adenoma and well-differentiated endocrine pancreatic neoplasm: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2003; 127(10): 1369-1372.

Kim SG, Wu TT, Lee JH, et al. Comparison of epigenetic and genetic alterations in mucinous cystic neoplasm and serous microcystic adenoma of pancreas. Mod Pathol 2003; 16(11): 1086-1094.
Kosmahl M, Pauser U, Peters K, et al. Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal. Virchows Arch 2004; 445(2): 168-178.
Zamboni G, Scarpa A, Bogina G, et al. Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopathological features, prognosis, and relationship to other mucinous cystic tumors. Am J Surg Pathol 1999; 23(4): 410-422.
Fukushima N, Zamboni G. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas: update on the surgical pathology and molecular genetics. Semin Diagn Pathol 2014; 31(6): 467-474.
Lüttges J, Feyerabend B, Buchelt T, Pacena M, Klöppel G. The mucin profile of noninvasive and invasive mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Am J Surg Pathol 2002; 26(4): 466-471.
Wu J, Jiao Y, Dal Molin M, et al. Whole-exome sequencing of neoplastic cysts of the pancreas reveals recurrent mutations in components of ubiquitin-dependent pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(52): 2118821193.