#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Aktuální možnosti diagnostiky a léčby karcinomu pankreatu v roce 2024


Current diagnostic and treatment options for pancreatic cancer in 2024

Pancreatic ductal adenocarcinoma is a cancer disease with a very poor prognosis, which poses the third-leading cause of cancer-related deaths and whose incidence and mortality have been predicted to increase significantly in the upcoming years. Almost 80% of patients are diagnosed with advanced unresectable disease and therefore rely on palliative anticancer treatment with limited efficacy. However, even in case of 10-20 % of patients who have successfully undergone radical surgical resection of the localized disease and subsequent adjuvant chemotherapy, the vast majority will relapse within 2-3 years of surgery. The reasons can be found in late diagnosis due to the prolonged clinically asymptomatic course of the disease, complicated anatomical localization, significant tumor heterogeneity, which makes it difficult to test new drugs and, last but not least, in the presence of dense tumor stroma, that complicates the access of cytostatics and targeted drugs into the tumor tissue. Here we present a summary of current treatment options of localized and advanced pancreatic cancer, including molecular diagnostics and targeted treatment of small patients subgroups.

Keywords:

targeted therapy – pancreatic cancer – FOLFIRINOX – BRCA 1/2


Autori: Radim Němeček 1,2;  Petr Karásek 1
Pôsobisko autorov: Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav Brno 1;  Klinika komplexní onkologické péče LF MU Brno 2
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 60, 2024, No. 2, p. 112-119
Kategória: Přehledový článek

Súhrn

Karcinom pankreatu je nádorové onemocnění se špatnou prognózou, které představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor ve vyspělých zemích a jehož incidence a mortalita dle predikcí nadále významným způsobem porostou. Téměř 80 % pacientů je diagnostikováno s pokročilým onemocněním a je tudíž odkázáno na paliativní protinádorovou léčbu s limitovanou účinností. Avšak i u 10-20 % nemocných s lokalizovaným karcinomem pankreatu, kteří úspěšně absolvovali radikální resekci a následnou adjuvantní chemoterapii, obvykle dojde k relapsu do 2-3 let od operace. Příčiny lze hledat v pozdním stanovení diagnózy, v komplikované anatomické lokalizaci, ve výrazné nádorové heterogenitě znesnadňující testování nových léčiv a v neposlední řadě i v přítomnosti denzního nádorového stromatu znesnadňujícího přístup jak cytostatik, tak i cílených léčiv do nádorové tkáně. V tomto sdělení uvádíme souhrn aktuálních možností diagnostiky a léčby lokalizovaných i pokročilých forem karcinomu pankreatu včetně možností molekulární diagnostiky a cílené léčby podskupin.

Klíčová slova:

cílená léčba – karcinom pankreatu – FOLFIRINOX – BRCA 1/2

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Radim Němeček, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Žlutý kopec 7, 656 53, Brno
tel.: 54313 6804/2450
fax: 543132455
e-mail:
nemecek@mou.cz

 

Karcinom pankreatu (KP) představuje prognosticky nepříznivé nádorové onemocnění rezistentní k léčbě, jehož incidence i mortalita neustále narůstají a průměrné 5leté přežití nepřesahuje 10 % (1). V současné době představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor ve vyspělých zemích a dle predikcí se v nadcházejících letech předpokládá posun na místo druhé hned za nádory plic (2). Incidenci a mortalitu v ČR demonstruje obr. 1.

Rizikovými faktory pro vznik KP jsou zejména chronická pankreatitida, kouření a diabetes mellitus, důležitou roli však hraje i genetická predispozice (3). Přibližně 10 % pacientů s KP má jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s tímto onemocněním, jen u 20 % z nich je však diagnostikován některý ze známých hereditárních nádorových syndromů. Ve zbylých 80 % případů zůstává konkrétní příčina na úrovni genů neznámá a používá se pojem „familiární karcinom slinivky břišní“. U osob s vysokým rizikem vzniku KP je indikován screening, který je však dosud prováděn pouze v režimu klinických studií při velkých akademických centrech (např. studie SCREPAN v Masarykově onkologickém ústavu v Brně), doporučenou metodou screeningu KP je endoskopická ultrasonografie a magnetická rezonance. Lokalizované (primárně resekabilní nebo hraničně resekabilní) onemocnění je diagnostikováno jen u cca 10-25 % pacientů, u cca 25-30 % pacientů je onemocnění iniciálně lokálně pokročilé (tedy iniciálně inoperabilní) a u cca 50-60 % pacientů je již v době diagnózy potvrzena vzdálená diseminace onemocnění (4).

Klinická symptomatologie a diagnostika

Většina (cca 70-80 %) duktálních adenokarcinomů je lokalizována v hlavě pankreatu, kde s vyjímkou obstrukčního ikteru zůstává dlouho klinicky asymptomatická a je tudíž diagnostikována až v pokročilém stádiu. KP často roste infiltrativně do okolí, proniká do retroperitoneální tukové tkáně, prorůstá do okolních cév a nervů (včetně ganglion coeliacum) a infiltruje stěnu duodena. Obvykle metastazuje do regionálních lymfatických uzlin a hematogenně do jater, plic a peritonea. Kromě obstrukčního ikteru mezi typické klinické příznaky patří bolest v epigastriu a/ nebo v zádech případně porucha pasáže při stenóze duodena.

Rozsah onemocnění stanovujeme pomocí celotělového CT s kontrastní látkou a stanovení hladiny nádorového markeru CA 19-9. K histologické verifikaci lokalizovaného KP využíváme endosonografii s tenkojehlovou biopsií k cytologickému (FNAB) nebo histologickému vyšetření (FNB), v případě metastatického onemocnění dáváme obvykle přednost perkutánní biopsii jaterních metastáz pod CT nebo UZ kontrolou. Je-li přítomen obstrukční ikterus, pak využíváme ERCP se současným zavedením duodenobiliárního drénu nebo metalického stentu. Pouze v případě evidentně resekabilního onemocnění nejsou ERCP ani histologická verifikace nutné – obojí se řeší při primární operační revizi.

 

Obr. 1. Incidence a mortalita nádorů pankreatu (data z www.svod.cz).

 

Z hlediska histopatologického je pro adenokarcinom pankreatu typické denzní vazivové stroma spojené s chronickou obstrukční fibroproduktivní pankreatitidou, která nádorovou infiltraci doprovází a omezuje průnik cytostatik do nádorové tkáně. Po stránce molekulárního profilu je KP vysoce heterogenním onemocněním a právě tato molekulárně-genetická heterogenita je jedním z hlavních důvodů odlišného klinického chování nádorů se stejnými vstupními charakteristikami (stádium v době diagnózy, histologický typ atd.) v klinických studiích včetně rozdílné prognózy a odpovědi na podávanou protinádorovou léčbu. Byla publikována řada prací rozdělujících nádory pankreatu na několik genetických podtypů (5). Celogenomovým sekvenováním a porovnáním frekvence a distribuce chromosomálních strukturálních variant genomu byly stanoveny 4 genomické subtypy: stabilní (20 % všech KP, ≤ 50 strukturálních variant / SV/ na genom), „scattered“ (36 % všech KP, 50-200 SV), „locally rearranged“ (30 % všech KP, ≥ 200 SV na ≤ 3 chromosomech) a nestabilní (14 %, ≥ 200 SV). U poslední uvedené skupiny byla zaznamenána velmi častá přítomnost defektů genů zodpovědných za opravu poškozené DNA (DNA damage response, DDR), konkrétně systému homologní rekombinace (HRR) – např. mutace genů BRCA1, BRCA2 nebo PALB2. U 1-2 % nádorů pankreatu byly rovněž potvrzeny defekty v opravném systému chybného párování bazí (mismatch repair systém, MMR) vedoucí k mikrosatelitní instabilitě (MSI-H). Kromě výše uvedené genomické subtypizace bylo publikováno několik dalších transkriptomických molekulárních subtypizací, jejichž nomenklatura přesahuje rámec tohoto sdělení. Za zmínku však stojí, že syntézou několika rozdílných klasifikací byly identifikovány 2 základní klinicky relevantní podtypy KP – skvamózní (basal-like) a klasický. Skvamózní (basal-like, quasi-mesenchymal) fenotyp zahrnuje nádory s většinou metastatickým onemocněním, vysokým gradingem, aktivovaným stromatem, rezistencí k chemoterapii a špatnou prognózou. Naopak klasický fenotyp ukazuje na prognosticky mnohem příznivější onemocnění s normálním stromatem a dobře diferencovaným a relativně chemosenzitivním nádorem. Klinická studie COMPASS u pokročilých nádorů pankreatu potvrdila u obou skupin odlišnou četnost léčebných odpovědí (10 % u basal-like vs. 33 % u klasických KP) i medián celkového přežití (5,9 měsíce u basal-like vs. 9,3 měsíce u klasických KP). Hlavním rozlišovacím biomarkerem mezi oběma podtypy se zdá být exprese GATA6 (nízká exprese u basal-like versus vysoká exprese u klasických KP) (6).

Léčba lokalizovaného karcinomu pankreatu

Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby lokalizovaného KP je radikální R0 resekce, která je však možná jen u cca 10-15 % pacientů s iniciálně resekabilním onemocněním. Definice resekability KP vychází především ze vztahu nádoru k anatomicky blízkým cévním strukturám, zejména k portální žíle, vena mesenterica superior, truncus coeliacus, arteria mesenterica superior a arteria hepatica communis (7). Zjednodušeně lze říci, že zatímco infiltrace žilních struktur je většinou ještě operačně řešitelná, infiltrace arteriálních kmenů znamená obvykle již neresekabilitu onemocnění. U dalších cca 10 % pacientů je onemocnění tzv. hraničně resekabilní (obkružuje důležité žíly z více než 180 st. a arteriální kmeny z méně než 180 st.) a u následujících cca 30 % pacientů je právě z důvodu pokročilejší infiltrace cév diagnostikováno již iniciálně lokálně pokročilé (a tedy vstupně inoperabilní) onemocnění. V klasifikaci resekability panují mezi jednotlivými centry četné neshody, což standardizaci léčby do značné míry komplikuje. Mezi základní typy radikálních operačních výkonů u KP patří u nádorů hlavy slinivky hemipankreatoduodenektomie (HPDE) podle Whipplea (resekce pravého oddílu pankreatu při zachování ocasu slinivky s odstraněním celého duodena, žlučníku s ductus choledochus a částečnou resekcí žaludku), u nádorů těla a kaudy pankreatu tzv. radikální antegrádní modulární pankreatosplenektomie (RAMPS) případně distální pankreatektomie (u malých tumorů převážně endokrinního typu v levé části pankreatu) a u pokročilejších nádorů pak totální resekce pankreatu s lymfadenektomií (po které však dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtížně zvladatelného diabetu). RAMPS i totální pankreatektomie zahrnují splenektomii s nutností následné vakcinace proti obvyklým patogenům.

I když došlo ke zlepšení stagingových metod, chirurgických postupů a pooperační péče, dlouhodobé výsledky jsou stále neuspokojivé. I po správně provedené R0 resekci dochází k relapsu onemocnění u více než 80 % nemocných a to většinou již během 2 let od operace. Po 3 letech od diagnózy zůstává bez relapsu onemocnění méně než 40 % pacientů a 5leté přežití resekovaných pacientů se uvádí v rozmezí 15-30 % (5). Medián doby do relapsu onemocnění (median disease-free survival, mDFS) činí bez systémové léčby cca 6-7 měsíců, při podání adjuvantní chemoterapie (CHT) se zdvojaž ztrojnásobuje (na 13-21 měsíců). Podání adjuvantní chemoterapie je tedy zcela zásadní a je indikováno u všech resekovaných pacientů, kteří jsou po náročné operaci z hlediska celkového stavu této léčby schopni. V reálné klinické praxi se však jedná jen o větší polovinu ze všech resekovaných nemocných. Z podávaných cytostatik se dlouhou dobu používaly režimy založené na aplikaci 5-fluorouracilu nebo gemcitabinu v monoterapii, které umožnily prodloužit mDFS ze 6-7 měsíců (bez léčby) na zmíněných 13-14 měsíců a medián celkového přežití (median overal survival, mOS) na cca 22-25 měsíců (8,9). Mírného zlepšení bylo dosaženo kombinací antimetabolitů gemcitabinu a capecitabinu ve studii ESPAC-4 (mDFS 13,9 měsíců, mOS 28 měsíců), toxicita tohoto režimu však byla nezanedbatelná a výsledky jsou do značné míry kontroverzní (10). Zásadní změnu přinesly až výsledky studie PRODIGE 24, ve které bylo při použití trojkombinace cytostatik (5-fluorouracil, irinotekan a oxaliplatina) v režimu FOLFIRINOX dosaženo prodloužení mDFS na 21,6 měsíců a mOS na 54,4 měsíců (11). Tato kombinace je v současné době považována za zlatý standard adjuvantní léčby pacientů v dobrém celkovém stavu. Naopak u metastatického onemocnění srovnatelně efektivní kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem v adjuvantní léčbě KP ke značnému překvapení odborné veřejnosti selhala a v praxi se tudíž nepoužívá (12). Ne každý pacient po Whippleově operaci je ovšem tripletu FOLFIRINOX schopen, neboť četnost toxicity grade 3-4 je u tohoto režimu uváděna kolem 75 % (11). Z tohoto důvodu se u pacientů v horší kondici doporučuje aplikace gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s kapecitabinem. Adjuvantní chemoterapie by měla být zahájena do 3 měsíců od operace a měla by trvat celých 6 měsíců (4). Adjuvantní chemoradioterapie po provedené radikální resekci evidentní benefit neprokázala a v Evropě se nepoužívá, bývá však často zvažována v případě R1 resekce (ačkoliv i tato indikace je diskutabilní, neboť režim FOLFIRINOX prokázal efektivitu i u této podskupiny pacientů) (11). Je-li k dispozici klinická studie pro adjuvantní indikaci, je zařazení pacienta do studiové léčby vždy dobrou alternativou. Souhrn výsledků vybraných adjuvantních studií u KP je uveden v tabulce č. 1.

U hraničně resekabilních pacientů (cca 10 %) se odborná veřejnost jednoznačně kloní k podání neoadjuvantní chemoterapie (samotné nebo v kombinaci s radioterapií) jakožto alternativy primární operace. Cílem neoadjuvantní léčby (NAT) je kromě prodloužení mOS zejména dosažení downstagingu a zvýšení pravděpodobnosti R0 resekce, časná léčba mikrometastáz, identifikace pacientů s rychlou progresí onemocnění (kteří by z následné operace neprofitovali) a vyšší compliance pacientů k systémové chemoterapii před operací než po ní. Metaanalýza 6 prospektivních randomizovaných klinických studií zahrnujících 850 pacientů s resekabilním nebo hraničně resekabilním KP potvrdila prodloužení mOS při podání neoadjuvantní CHT nebo chemo-radioterapie (CHRT) oproti primární operaci (13). Holandská studie III. fáze PREOPANC-1 porovnávající předoperační CHRT s gemcitabinem oproti primární operaci a následné adjuvantní CHT gemcitabinem prokázala prodloužení mOS v rameni s neoadjuvantní léčbou (15,7 vs 14,3 měsíců, p=0,025) a to zejména v podskupině pacientů s hraničně resekabilním KP (HR pro OS 0,67, p=0,009). Současně byl potvrzen benefit NAT v mDFS a v četnosti R0 resekcí (14). Navazující studie fáze III PREOPANC-2 porovnávající u stejné skupiny pacientů neoadjuvantní CHT 8x FOLFIRINOX s následnou resekcí oproti neoadjuvantní CHRT s gemcitabinem, resekci a adjuvantní CHT gemcitabinem prozatím rozdíly v mOS neprokázala (15). Perioperační CHT režimem mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel podávaná u pacientů s resekabilním KP v rámci studie SWOG S1505 po dobu 3 měsíců před a 3 měsíců po operaci potvrdila srovnatelnou efektivitu obou uvedených režimů (16). Zařazení stereotaktické radioterapie (STX RT) do konceptu neoadjuvantní léčby u hraničně resekabilních KP testovala studie Alliance A021501 (fáze II) prezentovaná v roce 2021. Tato studie porovnávala neoadjuvantní CHT 8x mFOLFIRINOX oproti CHT 7x mFOLFIRINOX následované stereotaktickou radioterapií v dávce 33-40 Gy. Prodloužení mOS při přidání STX RT k neoadjuvantní CHT u těchto pacientů prokázáno nebylo, STX RT vedla pouze k navýšení četnosti patologických kompletních remisí (z 0 na 11 %) (17). Na základě uvedených dat lze shrnout, že současným standardem neoadjuvantní léčby u pacientů s hraničně resekabilním KP v dobrém celkovém stavu je režim mFOLFIRINOX (případně gemcitabin s nab-paklitaxelem) podávaný po dobu minimálně 3 měsíců s následným přešetřením (které je nutné k vyloučení rychlé progrese onemocnění), navazující radikální resekcí a adjuvantní CHT stejným režimem do celkové doby trvání systémové léčby 6 měsíců.

 

Tab. 1. Vybrané studie fáze III s adjuvantní léčbou KP.

Studie / počet pacientů

Přínos studie

Léčebná ramena

Medián DFS (měsíce)

Hodnota

„p“

Medián OS (měsíce)

Hodnota

„p“

Četnost dokončení studie (%)

CONKO-001 2007

Practice changing

Observace

6,7

< 0,001

20,2

0,01

-

n=354 (8)

pro gemcitabin

gemcitabin

13,4

22,8

62,0

ESPAC-3 2010

n=1088 (9)

Potvrzení gemcitabinu jako standardu léčby

FU/FA

Gemcitabin

14,1

14,3

 

0,53

23,0

23,6

 

0,39

55,0

60,0

ESPAC-4 2017

n=730 (10)

Trend upřednostňující gem+cape

Gemcitabin Gemcitabin + capecitabin

13,1

13,9

 

0,082

25,5

28,0

 

0,032

65,0

54,0

PRODIGE-24 -PA6 2018

n=493 (11)

Practice changing pro mFOLFIRINOX

u fit pacientů

Gemcitabin mFOLFIRINOX

12,8

21,6

 

< 0,0001

35,0

54,4

 

0,003

79,0

66,4

APACT 2019

Selhání gem+nab-

Gemcitabin

18,8

0,18

36,2

0,045

71,0

n=866 (12)

pakli v adjuvanci

Gemcitabin +nab-paklitaxel

19,4

40,5

66,0

(FU/FA = 5fluorouracil + leukovorin; mFOLFIRINOX = 5-fluorouracil + leukovorin + oxaliplatina + irinotekan; gem = gemcitabin; cape = capecitabin, DFS = disease-free survival; OS = overal survival)

 

 

Lokálně pokročilé, inoperabilní onemocnění představuje přibližně jednu čtvrtinu až jednu třetinu všech případů KP a podle stupně arteriálního postižení jej lze rozdělit na 2 typy: typ A s limitovaným postižením důležitých arteriálních kmenů a výrazně vyšší pravděpodobností dosažení resekability (a tudíž i delšího mOS) a typ B s lokálně pokročilejším onemocněním a dramaticky horší prognózou (18). V rámci léčebných možností je jako standardní postup doporučována systémová chemoterapie s potenciálně neoadjuvantním záměrem, přičemž využíváme identické režimy jako u metastatického onemocnění (19). Preferovanou variantou u pacientů v dobrém celkovém stavu je opět triplet mFOLFIRINOX nebo kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem, pacienty v horší kondici léčíme gemcitabinem v monoterapii (20). Odpověď na podávanou léčbu hodnotíme nejen podle zobrazovacích vyšetření (většinou CT), ale i na základě zlepšení stavu pacienta a zmírnění jeho obtíží (bolest, nechutenství, dyspepsie) a dynamiky hladiny nádorového markeru CA 19-9. Přešetření provádíme obvykle po 3 měsících léčby a v případě regrese žádáme o znovuposouzení resekability cestou multidisciplinární komise. Pokud nedošlo k diseminaci onemocnění, ale inoperabilita trvá, lze zvážit možnost lokálního ošetření hypofrakcionovanou stereotaktickou radioterapií případně konkomitantní CHRT k navýšení lokální kontroly. Recentní metaanalýza porovnávající 9 studií s STX RT a 11 studií s CHRT potvrdila signifikantní navýšení četnosti 2letého přežití (28,6 vs 13,7 %) a výrazné snížení četnosti akutní toxicity grade 3-4 (5,6 vs 37,7 %) ve prospěch STX RT oproti CHRT (21). Ačkoliv je STX RT technicky náročnou metodou vyžadující obvykle zavedení lokalizačních klipů do nádoru pod endosonografickou kontrolou, významnou výhodou této formy radioterapie je kromě velmi dobré efektivity a příznivého bezpečnostního profilu zejména minimální přerušení systémové léčby a tím snížení rizika vzniku vzdálené diseminace (22). STX RT se aplikuje obvykle v 5 frakcích v celkové dávce cca 40 Gy a je doporučeno ji aplikovat pouze v„high volume experienced centres“ disponujících moderními technikami aplikace dávky a lokalizace tumoru včetně managementu pohybu cílové léze (23,24).

První linie léčby metastatického karcinomu pankreatu

Cílem léčby metastatického KP (mKP) je dosažení regrese nebo alespoň stabilizace nádorového onemocnění, prodloužení života pacientů a zlepšení jeho kvality. Medián přežití pacientů s mKP se bez použití protinádorové léčby historicky pohyboval v rozmezí 3-4 měsíců. Aplikací gemcitabinu v monoterapii dokážeme prodloužit mOS na cca 6 měsíců při mediánu času do progrese onemocnění (mPFS) cca 3-4 měsíce (25). Ani přidání cíleného léku erlotinibu (inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor, EGFR) ke gemcitabinu ve studii z r. 2007 nepřineslo klinicky relevantní zlepšení výsledků (prodloužení mOS o necelé 2 týdny) a tato kombinace se proto v běžné klinické praxi nepoužívá (26). Opravdového pokroku však bylo dosaženo až v r. 2011 ve studii PRODIGE 4/ACCORD11, která prokázala signifikantně vyšší efektivitu trojkombinace FOLFIRINOX oproti monoterapii gemcitabinem ve všech sledovaných parametrech: dosažená léčebná odpověď (RR) 31,6 vs. 9,4 %, mPFS 6,4 vs. 3,3 měsíce, mOS 11,1 vs. 6,8 měsíce (27). Tento kombinovaný režim je však provázený významnou toxicitou a je proto určený pouze pro pacienty ve velmi dobrém celkovém stavu (PS 0-1), ideálně mladší 70-75 let. Alternativou tripletu FOLFIRINOX je použití kombinace nab-paklitaxel/gemcitabin, která ve studii MPACT (publikované v r. 2013) prokázala v přímém porovnání s gemcitabinem 29 % léčebných odpovědí (oproti 8 % při gemcitabinu), mPFS 5,5 vs. 3,7 měsíce a mOS 8,5 vs. 6,7 měsíce (28). Metaanalýza randomizovaných studií potvrdila, že klíčový faktor pro predikci benefitu z kombinované léčby je celkový stav pacienta (PS) (29). Nemocní s PS 0–1 z kombinace jednoznačně profitovali, naopak pacienti s PS 2 a více z ní profitovali výrazně méně.

Na základě výsledků výše uvedených studií lze tedy shrnout, že terapeutickým standardem pro první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu je u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0–1) kombinovaná chemoterapie (CHT) režimem FOLFIRINOX nebo nab-paklitaxel/gemcitabin (30). Použití obou režimů je možné a správné, snad mírně účinnější, ale současně i toxičtější, se na základě některých srovnávacích studií jeví triplet FOLFIRINOX, který by měl být preferován zejména u mladších pacientů s podezřením na mutaci BRCA1 nebo BRCA2 (viz dále). U pacientů v horším celkovém stavu (PS 2) je preferována léčba gemcitabinem v monoterapii. V léčbě pokročilého karcinomu pankreatu byla testována řada dalších cílených léčiv (včetně cetuximabu, bevacizumabu, ruxolitinibu, tremelimumabu, durvalumabu a dalších) a přestože některé výsledky studií fáze I a II byly velmi nadějné, žádný z uvedených preparátů v randomizované studii fáze III účinnost nepotvrdil.

Možnosti druhé linie léčby karcinomu pankreatu

Zásadní podmínkou pro možnost dalšího podání CHT po selhání režimu první linie je dobrý celkový stav pacienta (PS 0-2). Obecně lze shrnout, že po léčbě na bázi 5-fluorouracilu (5-FU) využíváme léčbu na bázi gemcitabinu a naopak. V praxi to znamená, že u pacientů předléčených režimem FOLFIRINOX budeme ve druhé linii zvažovat režim nab-paklitaxel/gemcitabin případně pouze gemcitabin v monoterapii. U pacientů předléčených režimem nab-paklitaxel/gemcitabin prokázala nejlepší výsledky kombinace nanoliposomálního irinotekanu (nal-IRI) s 5-FU/LV (5-FU/leukovorin), jejíž použití oproti 5-FU/LV v monoterapii vedlo ve studii NAPOLI-1 k prodloužení mOS ze 4,2 na 6,2 měsíců, mPFS z 1,5 na 3,1 měsíců a navýšení RR z 1% na 17 % (31). Roční přežití pacientů na nal-IRI+5-FU/LV dosáhlo 26 %, oproti 16 % u pacientů léčených 5-FU/LV. Navíc u pacientů, kteří užívali optimální dávku přípravku nal-IRI+5-FU/LV (≥80 % doporučené dávky během prvních 6 týdnů léčby), došlo ke zvýšení mediánu OS na 8.9 měsíců vs 5.1 měsíců v kontrolním rameni na léčbě 5-FU/LV (32). Alternativou je kombinace 5-FU s oxaliplatinou, která ve studii CONKO-003 prokázala efekt pouze v atypickém aplikačním schématu v rámci režimu OFF (mOS 5,9 vs 3,3 měsíce, mPFS 2,9 vs 2,0 měsíce) (33), zatímco klasická kombinace mFOLFOX6 v této indikaci selhala (34). U pacientů, kteří zůstanou v dobrém celkovém stavu i po progresi na paliativní chemoterapii druhé linie, lze v obou případech zvážit aplikaci 5-FU v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou i v rámci třetí linie léčby (již bez opory v datech z randomizovaných studií). Souhrn výsledků vybraných klinických studií f. III u mKP je uveden v tabulce č. 2.

 

Tab. 2. Vybrané klinické studie fáze III u metastatického KP.

Studie / počet pacientů

Léčebná ramena

Primární cíl

Medián OS (PFS) (měsíce)

Hodnota „p“

RR (%)

Burris et al. 1997 n=126 (25)

Gemcitabin 5-FU/FA

RR

5,65

4,41

0,0025

23,8

4,8

Moore et al. 2007 n=569 (26)

Gemcitabin + erlotinib Gemcitabin

OS

6,24

5,91

0,038

55,0

60,0

PRODIGE 4/ACCORD11 2011

n=342 (27)

FOLFIRINOX

Gemcitabin

OS

11,1

6,8

0,001

31,6

9,4

MPACT 2013

n=861 (28)

Gemcitabin+nab-paclitaxel gemcitabin

OS

8,5

6,7

0,001

23,0

7,0

NAPOLI2015

n=417 (31)

Nal-IRI + FU/FA FU/FA

OS

6,1

4,2

0,012

16,2

0,8

POLO 2019

n=154 (35)

Olaparib placebo

PFS

mPFS 7,4

mPFS 3,8

0,004

23,0

12,0

(FU/FA = 5fluorouracil + leukovorin; FOLFIRINOX = 5-fluorouracil + leukovorin + oxaliplatina + irinotekan; Nal-IRI = nanoliposomální irinotekan; RR = response rate; OS = overal survival; PFS = progression-free survival)

 

 

Cílená léčba podskupin

I v rámci pokročilého KP se podařilo na základě molekulárního profilování identifikovat několik podskupin pacientů, kteří profitují z cílené léčby. První takovou skupinou jsou pacienti s germinální mutací v nádorově supresorovém genu BRCA1 nebo BRCA2 (5-7 % všech pacientů), která je predisponuje ke vzniku karcinomu prsu, ovaria nebo právě karcinomu pankreatu. U této skupiny nemocných se obecně popisuje výrazně vyšší citlivost na CHT platinovými deriváty, delší přežití než u pacientů s klasickým adenokarcinomem pankreatu a efektivita specifické skupiny cílených léčiv zvaných PARP inhibitory. U pacientů s germinální mutací BRCA 1 nebo 2, u kterých nedošlo k progresi na prvoliniové léčbě s platinovým derivátem (typicky režim FOLFIRINOX), bylo při použití udržovací terapie PARP inhibitorem olaparibem ve studii POLO dosaženo zdvojnásobení času do progrese onemocnění (z 3,8 na 7,4 měsíců) a nesignifikantního prodloužení mOS (z 18,1 na 18,9 měsíců) (35). Kromě olaparibu je však u této skupiny pacientů z klinického hlediska naprosto zásadní především léčba platinovými deriváty (typicky oxaliplatinou v rámci režimu FOLFIRINOX), a to i v případě somatických mutací v některém z tzv. DDR genů (DNA damage response and repair – kromě BRCA 1/2 i geny PALB2, CHEK2, ATM a další), které jsou detekovatelné až u 17 % všech KP. Bylo totiž prokázáno, že mOS pacientů s pokročilým KP s DDR mutací je při léčbě platinovými deriváty dramaticky vyšší než při léčbě ostatními neplatinovými cytostatiky – typicky gemcitabinem s nab-paklitaxelem (2,37 vs. 0,76 roku) (36). Přitom právě léčba gemcitabinem v kombinaci s nab-paklitaxelem je v západních zemích preferovanou variantou léčby I.linie mKP a udává se, že až 50 % pacientů s KP je léčeno „neplatinovými“ chemoterapeutickými režimy. Druhou podskupinou jsou pacienti s tzv. mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H). Jedná se o cca 1 % pacientů s karcinomem pankreatu, u kterých byl poměrně jednoduchým a běžně dostupným imunohistochemickým vyšetřením potvrzen defekt opravného systému párování bazí MMR (mismatch repair system). U těchto pacientů dochází ke kumulaci defektů v DNA s následnou tvorbou aberantních proteinů, které nádorová buňka vystavuje na svém povrchu a tím atrahuje efektorové buňky imunitního systému. Při použití tzv. check-point inhibitorů (monoklonálních protilátek proti inhibičním receptorům na povrchu T-lymfocytů) dochází k aktivaci imunitního systému s následným protinádorovým efektem. I když podíl léčebných odpovědí na léčbu check-point inhibitory (např. pembrolizumabem nebo nivolumabem) je v případě MSI-H nádorů pankreatu výrazně nižší (cca 18 %) než u ostatních MSI-H solidních nádorů (cca 28–40 %), výhodou imunoterapie je kromě odlišné (většinou nižší) toxicity zejména fakt, že dosažená léčebná odpověď je často dlouhodobá (37).

Třetí podskupinou, která tvoří méně než 1 % pacientů s KP, jsou pacienti s tzv. NTRK fůzí (resp. fůzí genů pro neurotrofinové receptorové tyrosinkinázy 1, 2 a 3). V těchto velmi vzácných případech, jejichž identifikace vyžaduje specifické molekulárně-genetické vyšetření (38), lze zvážit léčbu některým z NTRK inhibitorů (larotrectinibem nebo entrectinibem), které prokázaly svoji účinnost u různých typů nádorového onemocnění s NTRK fůzí (39). Mezi další potenciálně targetovatelné mutace u KP patří např. mutace BRAF, ALK, ROS1, FGFR1/4, RET, ERBB2, NRG1 a další. Četnost každé z těchto mutací obvykle nepřesahuje 1 % a jejich diagnostika je možná jen v rámci komplexního NGS testování vzorku nádorové tkáně. Bylo zjištěno, že tyto vzácné mutace se ve většině případů vyskytují u pacientů s absencí mutace onkogenu KRAS, která je u KP přítomná téměř v 90 % případů. Vyšetření mutace KRAS tedy může nasměrovat onkologa k případné indikaci NGS testování s cílem zachycení některé z potenciálně terapeuticky ovlivnitelných genových alterací.

Nové léčebné cíle u karcinomu pankreatu

Přestože řada klinických studií časných fází testujících nové léky v indikaci mKP přinesla slibné výsledky, následné randomizované studie fáze III bohužel efektivitu neprokázaly. Četnost selhání studií fáze III u této diagnózy se udává kolem 80-90 % a lze tedy konstatovat, že karcinom pankreatu patří mezi nejrezistentnější nádorová onemocnění vůbec. Jednou z hlavních příčin rezistence nádorů pankreatu k léčbě je právě přítomnost denzního nádorového stromatu, která je mimo jiné výraznou překážkou v distribuci cytostatik i cílených léčiv do nádorové tkáně. Klinické studie se tudíž zaměřují na nádorové mikroprostředí a možnosti jeho ovlivnění. Naděje byly vkládány do ovlivnění jedné z klíčových komponent nádorového stromatu kyseliny hyaluronové (HA). Vysoká hladina HA vede ke zvýšení intersticiálního tlaku, kompresi cév a je asociována s akcelerovaným růstem nádoru a horším přežitím pacientů. Zatímco studie fáze II s PEGylovanou formou rekombinantní lidské hyaluronidázy (PEGPH20) prokázala u pacientů s vysokou hladinou HA signifikantní prodloužení mPFS při kombinaci s CHT nab-paklitaxel/gemcitabin oproti CHT samotné, v prvoliniové studii fáze III (HALO 301), která zařazovala již jen pacienty s vysokou hladinou HA, bohužel benefit v mOS ani mPFS při stejném designu léčby prokázán nebyl (40,41). Rovněž inhibitor kmenových buněk nádoru napabucasin (potlačující STAT3 signalizaci) i přes nadějné výsledky studie fáze Ib/II v následné studii fáze III efektivitu nepotvrdil (42). Oblíbeným explorativním cílem klinických studií u nádorů pankreatu je ovlivnění metabolismu nádorových buněk testuje se např. inhibitor mitochondriálního metabolismu devimistat v kombinaci s CHT případně L-asparagináza enkapsulovaná do erytrocytů (tzv. eryaspáza) (43,44). Největší naděje jsou vkládány do molekulárního testování a cílené léčby pacientů s potenciálně targetovatelnou mutací, kterých je dle některých publikací až 26 % (45). U většiny (cca 90 %) mKP je však detekována mutace onkogenu KRAS, která byla do nedávné doby cílenou léčbou neovlivnitelná – snad s vyjímkou mutace KRAS G12C (přítomné u cca 2 % všech mKP, inhibitory sotorasib a adagrasib testované u nádorů plic a kolorektálního karcinomu) (46). Recentně (leden 2023) byla publikována preklinická data týkající se efektivity nízkomolekulárních inhibitorů KRAS G12D u imunokompetentních myší s mKP, která prokázala hluboké regrese až vymizení implantovaných nádorů u myší s touto mutací (47). Z klinického hlediska je důležité, že mutace KRAS G12D je detekována u cca 40 % pacientů s mKP a objevení inhibitoru KRAS G12D a jeho použití u člověka by tedy mohlo vést k zásadnímu průlomu v protinádorové léčbě tohoto onemocnění (48). Samostatnou kapitolu pak tvoří moderní imunoterapie, jejíž efektivita je ale u nádorů pankreatu podstatně nižší než u ostatních malignit a s vyjímkou malé podskupiny pacientů s MSI-H tumory se prozatím v léčbě mKP nepoužívá (49). V rámci výzkumu se však testují kombinace anti-PD-1 a anti-CTLA4 monoklonálních protilátek, vakcíny na bázi dendritických buněk či adenovirů a další. Je velmi pravděpodobné, že v oblasti imunoterapie lze do budoucna očekávat poměrně výrazný pokrok.

 

Seznam zkratek

5-FU               – 5-fluorouracil
5-FU/LV         – 5-fluorouracil / leukovorin
BRCA1/2/PALB2/CHEK2/ATM – geny systému homologní rekombinace
CT                   – počítačová tomografie
DDR                – DNA damage response
EGFR              – receptor pro epidermální růstový faktor
ERCP             – endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie
FNAB              – tenkojehlová aspirační biopsie (fine needle aspiration biopsy)
FNB                – tenkojehlová biopsie (fine needle biopsy)
FOLFIRINOX – chemoterapeutický režim (oxaliplatina + irinotekan + 5-fluorouracil + leukovorin)
HA                  – kyselina hyaluronová (hyaluronic acid)
HPDE              – hemipankreatoduodenektomie
HRR     – homologní rekombinace
CHRT              – chemo-radioterapie
CHT                – chemoterapie
KP                   – karcinom pankreatu
mDFS             – medián přežití bez relapsu onemocnění (disease-free survival)
mFOLFIRINOX– modifikovaný chemoterapeutický režim (oxaliplatina + irinotekan + 5-fluorouracil + leukovorin)
mKP                – metastatický karcinom pankreatu
MMR – mismatch repair systém
mOS               – medián celkového přežití (overal survival)
mPFS – medián času do progrese onemocnění (progression-free survival)
NAT                – neoadjuvantní terapie
NTRK              – neurotrofinové receptorové tyrosinkinázy
PS                   – celkový stav pacienta (performance status)
RAMPS           – radikální antegrádní modulární pankreatosplenektomie
RR                   – četnost léčebných odpovědí (response rate)
STX RT         – stereotaktická RT
SV                   – strukturální varianta
UZ                   – ultrazvuk

 

ZÁVĚR

KP zůstává nadále jedním z nejobávanějších nádorových onemocnění vůbec. Cca 80 % nemocných je diagnostikováno s pokročilým neresekabilním nebo metastatickým onemocněním a je tudíž odkázáno na paliativní protinádorovou léčbu se stále ještě limitovanou účinností. Zásadní roli v diagnostice a léčbě tohoto onemocnění hraje fungující multidisciplinární spolupráce, a to nejen ve vztahu k resekabilitě lokalizovaného onemocnění, ale v současné době především v návaznosti na efektivní a dostupnou molekulární diagnostiku genetických alterací s potenciálním terapeutickým kontextem. Probíhající klinický výzkum se zaměřením na nádorové mikroprostředí, metabolismus nádorových buněk, cílenou léčbu targetovatelných mutací a využití moderní imunoterapie přináší určitou naději, že se i u této jinak infaustní diagnózy dočkáme snad již v dohledné době „lepších zítřků“.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.


Zdroje
  1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68(6): 394-424.
  2. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors. World J Oncol 2019; 10(1): 10-27.
  3. Maisonneuve P, Lowenfels AB. Risk factors for pancreatic cancer: a summary review of meta-analytical studies. Int J Epidemiol 2015; 44(1): 186-198.
  4. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v56-68.
  5. Casolino R, Braconi C, Malleo G et al. Reshaping preoperative treatment of pancreatic cancer in the era of precision medicine. Ann Oncol 2021; 32(2): 183-196.
  6. O‘Kane GM, Grünwald BT, Jang GH, et al. GATA6 Expression Distinguishes Classical and Basal-like Subtypes in Advanced Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2020; 26(18): 4901-4910.
  7. Isaji S, Mizuno S, Windsor JA. International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017. Pancreatology 2018; 18(1): 2–11.
  8. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013; 310(14): 1473-1481.
  9. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. JAMA 2010; 304(10): 1073-1081.
  1. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017; 389(10073): 1011–1024.
  2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med 2018; 379(25): 2395–2406.
  3. Tempero MA, Reni M, Riess H et al. APACT: Phase III, multicenter, international, open-label, randomized trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P/G) vs gemcitabine (G) for surgically resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2019; 37 (15 suppl): abstract 4000.
  4. Cloyd MJ, Heh V, Pawlik TM et al. Neoadjuvant Therapy for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Med 2020; 9(4): 1129.
  5. Versteijne E, van Dam JL, Suker M et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol 202210; 40(11): 1220-1230.
  6. Janssen QP, van Dam JL, Bonsing, BA et al. Total neoadjuvant FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy and adjuvant gemcitabine for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2 trial): study protocol for a nationwide multicenter randomized controlled trial. BMC Cancer 2021; 21(1): 300.
  7. Sohal D, Duong MT, Ahmad SA et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 2020; 38(15 suppl): abstract 4504.
  8. Katz MHG, Shi Q, Meyers JP et al. Alliance A021501: Preoperative mFOLFIRINOX or mFOLFIRINOX plus hypofractionated radiation therapy (RT) for borderline resectable (BR) adenocarcinoma of the pancreas. J Clin Oncol 2021; 39 (suppl 3): abstract 377.
  9. Chatzizacharias NA, Tsai S, Griffin M et al. Locally advanced pancreas cancer: Staging and goals of therapy. Surgery 2018; 163(5): 1053-1062.
  10. Seufferlein T, Hammel P, Delpero JR et al. Optimizing the management of locally advanced pancreatic cancer with a focus on induction chemotherapy: Expert opinion based on a review of current evidence. Cancer Treat Rev 2019; 77: 1-10.
  11. Suker M, Beumer BR, Sadot E, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol 2016; 17(10): 801–810.
  12. Tchelebi LT, Lehrer EJ, Trifiletti DM, et al. Conventionally fractionated radiation therapy versus stereotactic body radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer (CRiSP): An international systematic review and meta-analysis. Cancer 2020; 126(10): 2120-2131.
  13. Kim S-H, Shin EJ. Endoscopic Ultrasound-Guided Fiducial Placement for Stereotactic Body Radiation Therapy in Pancreatic Malignancy. Clin Endosc 2021; 54(3): 314-323.
  14. Palta M, Godfrey D, Goodman KA, et al. Radiation Therapy for Pancreatic Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 2019; 9(5): 322-332.
  15. Oar A, Lee M, Le H, et al. Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) and Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) Guidelines for Pancreatic Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT). Pract Radiat Oncol 2020; 10(3): e136-e146.
  16. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15(6): 2403-2413.
  17. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25(15): 1960-1966.
  18. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364(19): 1817-1825.
  19. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369(18): 1691-1703.
  20. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR et al. Prognostic factors of survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncologist 2015; 20(2): 143-150.
  21. Pusceddu S, Ghidini M, Torchio M et al. Comparative Effectiveness of Gemcitabine plus Nab-Paclitaxel and FOLFIRINOX in the First-Line Setting of Metastatic Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers 2019; 11(4): 484.
  22. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al. NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387(10018): 545-557.
  23. Chen LT, Siveke JT, Wang-Gilliam A, et al. Survival with nal-IRI (liposomal irinotecan) plus 5-fluorouracil and leucovorin versus 5-fluorouracil and leucovorin in per-protocol and non-per-protocol populations of NAPOLI-1: Expanded analysis of a global phase 3 trial. Eur J Cancer 2018; 105: 71-78.
  24. Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014; 32(23): 2423-2429.
  25. Gill S, Ko YO, Cripps Ch, et al. PANCREOX: A Randomized Phase III Study of Fluorouracil/Leucovorin With or Without Oxaliplatin for Second-Line Advanced Pancreatic Cancer in Patients Who Have Received Gemcitabine-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 2016; 34(32): 3914-3920.
  26. Golan T, Hammel P, Reni M et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2019; 381(4): 317-327.
  27. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Outcomes in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma With Genetic Mutations in DNA Damage Response Pathways: Results From the Know Your Tumor Program. JCO Precision Oncology 2019; 3: 1-10.
  28. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol 2020; 38(1): 1-10.
  29. Büchler T, Dundr P, Fínek J, et al. Praktický návod pro testování a cílenou léčbu dospělých pacientů se solidními nádory s genovou fúzí NTRK v běžné klinické praxi Klin Onkol 2020; 33(6): 414-419.
  30. Solomon JP, Benayed R, Hechtman JF et al. Identifying patients with NTRK fusion cancer. Ann Oncol 2019; 30(Suppl_8): viii16-viii22.
  31. Hingorani SR, Zheng L, Bullock AJ et al. HALO 202: Randomized Phase II Study of PEGPH20 Plus Nab-Paclitaxel/Gemcitabine Versus Nab-Paclitaxel/Gemcitabine in Patients With Untreated, Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2018; 36(4): 359-366.
  32. Van Cutsem E, Tempero MA, Sigal D et al. HALO 109-301 Investigators. Randomized Phase III Trial of Pegvorhyaluronidase Alfa With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Hyaluronan-High Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2020; 38(27): 3185-3194.
  33. Bekaii-Saab TS, Starodub A, El-Rayes BF et al. A phase Ib/II study of cancer stemness inhibitor napabucasin (BBI-608) in combination with gemcitabine (gem) and nab-paclitaxel (nabPTX) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC) patients (pts). J Clin Oncol 2017; 35(suppl. 4): abstract 4106.
  34. Alistar A, Morris BB, Desnoyer R et al. Safety and tolerability of the first-in-class agent CPI613 in combination with modified FOLFIRINOX in patients with metastatic pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-escalation, phase 1 trial. Lancet Oncol 2017; 18(6): 770-778.
  35. Hammel P, Fabienne P, Mineur L et al. Erythrocyte-encapsulated         asparaginase (eryaspase) combined with chemotherapy in second-line treatment of advanced pancreatic cancer: An open-label, randomized Phase IIb trial. Eur J Cancer 2020; 124: 91-101.
  36. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol 2020; 21(4): 508-518.
  37. Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2023; 388(1): 33-43.
  1. Kemp SB, Cheng N, Mrkosyan N, et al. Efficacy of a Small-Molecule Inhibitor of KrasG12D in Immunocompetent Models of Pancreatic Cancer. Cancer Discov 2023; 13(2):298-311.
  2. Leidner RL, Silva NS, Huang H, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2022; 386(22): 2112-2119.
  3. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol 2020; 38(1): 1-10.
Štítky
Patológia Súdne lekárstvo Toxikológia
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#