Kalcifikovaná aortální stenóza – zánětlivé onemocnění

Calcific Aortic Stenosis – Inflammatory Disease

In developed countries, calcific aortic stenosis (CAS) has become the most common acquired valvular disease and cause for valve replacement. The prevalence of the disease increases with age, reaching over 5 % in adults over 75 years of age. The cases of CAS are classified as either of a previously normal (tricuspid) aortic valve (senile, syn. age – related, “sclerotic” type), or based on a congenitally malformed, usually bicuspid aortic valve.

This paper is a brief summary of our 5 previous publications from the years 2007 – 2021, devoted to histopathology of CAS, namely to vascularization, inflammatory infiltrate and metaplastic ossification of the valve, and also to topography of these lesions in individual valve cusps.

We conclude that calcification of the aortic valve is not a passive degenerative lesion, but an active multifactorial inflammatory process driven by cells native to the aortic valve. Pathogenesis of CAS is similar to that of atherosclerosis.

Keywords:

Pathogenesis – Aortic valve – inflammation – calcific aortic stenosis

Autori: Ivo Šteiner
Pôsobisko autorov: Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec Králové
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 60, 2024, No. 2, p. 124-128
Kategória: Původní práce

Súhrn

Kalcifikovaná aortální stenóza (KAS) je v rozvinutých zemích nejčastější chlopenní vadou a indikací k náhradě chlopně protézou. U osob nad 75 roků je její prevalence více než 5 % populace. Jsou dva základní typy KAS – typ postihující normální třícípou aortální chlopeň, tzv. stařecký („sklerotický“), obvyklý u osob nad 75 let věku, a typ na podkladě vrozeně malformované, většinou dvojcípé aortální chlopně, obvyklý ve věku do 65 roků.

V tomto článku stručně shrnujeme 5 našich publikací z let 2007 – 2021, věnovaných histopatologii KAS, konkrétně vaskularizaci chlopní, složení zánětlivého infiltrátu a metaplastické osifikaci, a také topografii těchto změn v jednotlivých cípech chlopně. Uzavíráme, že KAS není pasivní degenerativní proces, ale proces aktivní, multifaktoriální, zánětlivý, řízený vlastními buňkami aortální chlopně. Patogeneze KAS je obdobná jako u aterosklerózy.

Klíčová slova:

patogeneze – zánět – aortální chlopeň – kalcifikovaná aortální stenóza

Adresa pro korenspondenci:
Prof. MUDr. Ivo Šteiner, CSc.
Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
tel.: 495 832 611
e-mail: zakovam@lfhk.cuni.cz

V rozvinutých zemích je kalcifikovaná aortální stenóza (KAS) nejčastější chlopenní vadou v dospělosti a indikací k náhradě chlopně protézou (1).

V minulých letech jsme publikovali několik prací o dílčích histologických rysech KAS (2 – 6); zde chci podat jejich souhrn.

KAS je známa přes 250 let. Během této doby prošel názor na její etiopatogenezi řadou změn. Nejprve se uvažovalo o úloze revmatické horečky. Ta i dnes hraje roli v rozvojových zemích, v západním světě však došlo ve druhé polovině 20. století k jejímu dramatickému poklesu; odhad incidence je zde 1 případ na 100 tisíc obyvatel. Již ve čtyřicátých letech 19. století byla zaznamenána tendence dvojcípé aortální chlopně ke kalcifikaci a v roce 1904 popsal Mönckeberg KAS u starých lidí.

Pomineme-li revmatickou etiologii (zde byly hlavním mechanismem stenózy srůsty komisur), setkáváme se dnes se dvěma základními typy KAS – stařecký („sklerotický“), s normální třícípou aortální chlopní, a dále na podkladě vrozené malformace, většinou dvojcípé, vzácněji jednocípé chlopně (obr. 1). U obou typů je stenóza způsobená rigiditou kalcifikovaných cípů a tedy omezenou dilatací ústí při systole; komisury jsou volné (nesrostlé).

Stařecký typ KAS se vyskytuje většinou u osob nad 75 roků věku a s prodlužující se délkou života jej přibývá. U osob nad 75 roků je jeho prevalence více než 5 % populace. Je častější u mužů než u žen (poměr 2 – 4:1). Dvojcípá aortální chlopeň se vyskytuje u 1 – 2 % populace, u mužů 2 – 3x častěji než u žen. Prakticky všechny dvojcípé chlopně se dříve či později komplikují fibrokalcifikací a vznikem KAS, většinou ve věku pod 65 roků.

Echokardiografisté rozlišují aortální sklerózu a aortální stenózu. Skleróza je charakterizována nepravidelným ztluštěním, drobnými kalcifikacemi a sníženou pohyblivostí cípů. Její prevalence je ve věku 65 – 74 roků 20 %, ve věku 75 – 84 r. 35 % a ve věku nad 85 r. 48 % (1). U stenózy jsou kalcifikace větší, uzlovité, typicky na aortální ploše cípů směrem do Valsalvových sinusů.

Normální průměr aortálního ústí je asi 20 mm a jeho plocha je 3 – 4 cm2. Při KAS dochází k redukci ústí o 0,1 – 0,3 cm2/rok. Symptomy KAS se objevují při ústí menším než 1,1 cm2. Tlakový gradient je při takové stenóze i větší než 40 mm Hg (1). Zatímco symptomatické stenózy stařecké jsou operovány většinou v 8. – 9. dekádě života, stenózy na podkladě dvojcípé chlopně se vyvíjejí dříve a k operaci dochází většinou již v 6. – 7. dekádě. Příčinou časnější kalcifikace je zde zřejmě zvýšený mechanický stres, s následnou endoteliální dysfunkcí bikuspidní chlopně. Mechanismus vzniku kalcifikace je zřejmě u obou typů KAS shodný.

Obr. 1. Chirurgicky resekované kalcifikované aortální chlopně: (A) trojcípá (stařecká stenóza); (B) dvojcípá.

Oba typy jsou přibližně stejně časté. KAS je v naprosté většině případů vadou izolovanou, tj. ostatní chlopně nejsou postiženy.

U 30 – 50 % pacientů s KAS je současný výskyt ICHS. Obě tyto choroby mají shodné rizikové faktory (1).

Přejděme nyní k histologii KAS. Prací na toto téma není mnoho. Je to dáno jednak tím, že někteří chirurgové resekované „kamenné“ cípy zlikvidují, jednak praxí, že dostane-li se materiál k patologům, ti často omezí vyšetření na makroskopické – počet a uspořádání cípů a z toho určení geneze vady. V naší nemocnici je tradičně výborná spolupráce kardiochirurgů s patology. K vyšetření se nám dostává vše co chirurg resekoval, v daném případě aortální cípy, spolu se základními klinickými daty. My odebereme z každého poloměsíčitého cípu 1 – 2 vzorky, kolmé na jeho délku. Po důkladném odvápnění jsou řezy barveny standardně HE a v případě studií i metodou elastika – Van Gieson a imunohistochemií.

Ač „kamenná“ tkáň zdánlivě žádnou zvláštní histologii neslibuje, opak je pravdou; kromě fibrózy a kalcifikací jsou zde cévy, zánětlivá celulizace a v řadě případů i metaplastická kost / chrupavka (obr. 2).

Vaskularizace. Normální srdeční chlopně jsou avaskulární. Zavedení IHC protilátky D2-40 umožnilo do té doby prakticky nemožné rozlišení cév krevních a lymfatických (7). V naší studii 28 případů KAS (2) jsme ve všech prokázali přítomnost CD31 pozitivních/D2-40 negativních krevních cév a ve 14 případech i D2-40 pozitivních lymfatik (obr. 3). Krevní cévy byly typicky tenkostěnné, nepravidelného tvaru, někdy až sinusoidní. Lokalizovány byly hlavně v sousedství uzlů kalcifikace a pod povrchem cípů. Lymfatické cévy byly obdobného vzhledu, nepravidelně distribuované. V častosti a charakteru cév nebyl rozdíl mezi oběma typy KAS. Původ cév není jasný, zřejmě vznikají in situ (neovaskularizace).

Obr. 2. Chronický zánětlivý infiltrát a vaskularizace (HE x 150).

Obr. 3. D2-40 pozitivní lymfatické a negativní krevní cévy (x 150).

Zánětlivý infiltrát. Chronická zánětlivá celulizace v cípech KAS je velmi častá; v naší sestavě 178 (3) případů byla prokázána ve 151 (84,8 %). Pro imunohistologickou studii jsme z nich vybrali 15 s intenzivním infiltrátem (>100 buněk / HPF). V 9 z nich šlo o typ o stařecký (třícípá chlopeň) s průměrným věkem 74,3 r., a v 6 o typ s dvojcípou chlopní s průměrným věkem 65,0 r. V sestavě bylo 11 mužů a 4 ženy. Ve všech případech byly chlopenní cípy vaskularizované. V buněčném infiltrátu byly přítomny lymfocyty, plazmatické buňky, CD68 pozitivní histiocyty a žírné buňky (obr. 4). Jednotlivé typy buněk byly kvantifikovány / HPF.

Mezi T lymfocyty převažovaly CD4 nad CD8. Mezi B lymfocyty lehce převažovaly CD20 nad CD79α. U plazmocytů převažovaly BJL (lambda) nad BJK (kappa). U CD138 pozitivních plazmocytů bylo složení: 24 % IgA, 20 % IgD, 41 % IgG (včetně 11 % IgG4) a 15 % IgM. Tento nález nesplňoval kritéria pro zařazení KAS do IgG4 sklerotizujícího systémového onemocnění. Složení infiltrátu bylo obdobné u obou typů KAS (trojcípá a dvojcípá chlopeň).

Obr. 4. Imunohistochemie buněčného infiltrátu; všechny obrázky pocházejí ze stejného místa jako obr. 2 (x 150).

Žírné buňky. V sestavě 56 případů KAS (39 mužů a 17 žen, prům. věku 68,7 r.)(4) byly v polymorfním infiltrátu CD117 (c-kit) pozitivní žírné buňky přítomny ve všech, v počtu 1 – 90 (medián 24). Byly lokalizovány nepravidelně, ve všech vrstvách cípů, i na jejich endoteliálním povrchu (obr. 5). V 19 z případů (33,9 %) byla v chlopni zastižena metaplastická kost / chrupavka. Statistikou byly prokázány signifikantní rozdíly v počtu žírných buněk mezi KAS trojcípé chlopně (medián 20) a dvojcípé chlopně (medián 40) a rovněž mezi chlopněmi s metaplazií (medián 42) a bez metaplazie (medián 20).

Jako kontrola bylo vyšetřeno 12 normálních aortálních chlopní z pitev osob věku 26 – 69 r. (prům. 56,2 r.). Počty žírných buněk v nich byly 4 – 21 (medián 11). Je diskutována možná účast žírných buněk v patogeneze KAS.

Kostní metaplazie. Během let 1999 – 2006 jsme vyšetřili celkem 1177 chirurgicky resekovaných srdečních chlopní s kalcifikovanou vadou, převážně aortálních (5). Z nich ve 128 (10,9 %) (119 aortálních a 9 mitrálních) byla zastižena metaplazie; šlo 84x jen o kost, 25x jen o chrupavku a 19x o obě, s obrazem enchondrální osifikace (obr. 6). Ložiska měla velikost většinou 1 – 2 mm, největší mělo 13 mm.

Z uvedených 119 případů KAS bylo 81 mužů (prům. věk 62,3 r.) a 38 žen (prům. věk 68,1 r.). Vada byla typu stařeckého 57x (prům. věk 68,4 r.), s malformovanou chlopní 38x (prům. věk 62,1 r.), porevmatického 7x a nejasného 17x.

Uzavírali jsme, že metaplastický proces má úzký vztah k procesu kalcifikace.

Topografie změn v cípech chlopně. K zatím poslední práci o KAS (6) nás vedl dlouhodobý poznatek, že přítomnost, resp. intenzita změn je v jednotlivých poloměsíčitých cípech často i výrazně rozdílná. Aby bylo možno změny lokalizovat, označovali nám kardiochirurgové resekované cípy kovovými klipy: levý cíp – 1 klip, pravý cíp – 2 klipy, nekoronární (zadní) cíp – bez klipu (obr. 7). Takto jsme v letech 2019 – 2021 vyšetřili 100 případů KAS, jen stařeckého typu – trojcípá chlopeň. Šlo o 78 mužů a 22 žen, celkem s mediánem věku 73 r. S výjimkou jediného, měli všichni pacienti alespoň jeden rizikový faktor; byli léčeni pro hypertenzi (92), dyslipidémii (85) či diabetes (51).

Ze změn jsme subjektivně semikvantitativně (0 – +++) hodnotili makroskopicky kalcifikaci a histologicky vaskularizaci a zánětlivý infiltrát, a dále event. přítomnost metaplastické kosti / chrupavky. Statistika prokázala, že levý cíp byl signifikantně méně kalcifikovaný ve srovnání s pravým (p=0,03) a marginálně méně ve srovnání s nekoronárním (p=0,08). Levý cíp, ve srovnání s pravým, byl rovněž marginálně méně vaskularizovaný (p=0,09) a marginálně méně zánětlivě infiltrovaný (p=0,09). Metaplastická osifikace byla prokázána v 18 cípech od 15 pacientů. Celkem překvapivě byla nejčastěji (8x) v jinak nejméně postiženém levém cípu; v pravém byla 6x a v nekoronárním 4x.

Obr. 5. CD117 pozitivní žírné buňky v KAS trojcípé chlopni: A) ve stromatu; B) na povrchu cípu (x 200).

Obr. 6. Ložisko metaplastické enchondrální osifikace (HE x 125).

Obr. 7. Tři chirurgicky resekované kalcifikované cípy aortální chlopně označené kovovými klipy – levý (L): 1 klip, pravý (P): 2 klipy, nekoronární (N): bez klipu. Jsou vyznačeny roviny pro odběr vždy dvou vzorků na histologii.

Jako možná příčina nepravidelné topografie změn v cípech jsou uvažovány mechanobiologické vlivy abnormální hemodynamiky ve stenotické chlopni.

Závěrem trocha teorie. Kalcifikovaná aortální stenóza není pasivní degenerativní proces, ale aktivní multifaktoriální zánětlivý fibrokalcifikující proces, zprostředkovaný vlastními buňkami aortální chlopně, zejména chlopenními intersticiálními buňkami, které se diferencují v myofibroblasty a osteoblasty, s neovaskularizací, depozicí lipoproteinů a zejména zánětem (8 – 10). V patogeneze KAS se účastní i mechanické vlivy, stárnutí buněk a degenerace extracelulární matrix (11, 12). Proces vzniku KAS je shodný u obou typů – na trojcípé či dvojcípé chlopni. Patogeneze KAS je obdobná jako u aterosklerózy.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Zdroje

Vojáček J, Kettner J. Klinická kardiologie (5. vyd). Maxdorf Jessenius; 2022: 588-600.
Šteiner I, Krbal L, Dominik J. Blood vessels and lymphatics in calcific aortic stenosis – in support of its inflammatory pathogenesis. Cesk Patol 2010; 46(2): 33-36.
Šteiner I, Krbal L, Rozkoš T., Harrer J, Laco J. Calcific aortic valve stenosis: Immunohistochemical analysis of inflammatory infiltrate. Pathol Res Pract 2012; 208: 231-234.
Šteiner I, Stejskal V, Žáček P. Mast cells in calcific aortic stenosis. Pathol Res Pract 2018; 214: 163-168.
Šteiner I, Kašparová P, Kohout A, Dominik J. Bone formation in cardiac valves: a histopathological study of 128 cases. Virchows Arch 2007; 450: 653-657.
Šteiner I, Timbilla S, Stejskal V. Calcific aortic valve stenosis – comparison of inflammatory lesions in the left, right, and non-coronary cusp. Pathol Res Pract 2021; 227, 153636.
Kahn HJ, Bailey D, Marks A. Monoclonal antibody D2-40, a new marker of lymphatic endothelium, reacts with Kaposi´s sarcoma and subset of angiosarcomas. Med Pathol 2002; 15: 434-440.
Lerman DA, Prasad S, Alotti N. Calcific aortic valve disease: molecular mechanisms and therapeutic approaches. Eur Cardiol 2015; 10: 108-112.
Rutkovskiy A, Malashicheva A, Sullivan G, Bogdanova M et al. Valve interstitial cells: the key to understanding the pathophysiology of heart valve calcification. J Am Heart Assoc 2017; 6, e006339.
Raddatz MA, Madhur MS, Marryman WD. Adaptive immune cells in calcific aortic valve disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2019; 317: H141-H155.
Yip CYY, Simmons CA. The aortic valve microenvironment and its role in calcific aortic valve disease. Cardiovasc Pathol 2011; 20:177-182.
de Oliveira Sá MPB, Cavalcanti LRP, Perazzo AM, Gomes RAF et al. Calcific aortic valve stenosis and atherosclerotic calcification. Curr Atheroscler Rep 2020; 22:2.