Prader-Williho syndróm u novorodenca – dve kazuistiky

Souhrn

Prader-Williho syndróm (PWS) patrí medzi raritné genetické ochorenia. PWS je najznámejšou genetickou syndrómovou príčinou obezity. Klinická manifestácia ochorenia je zložitá a komplexná. Klinické prejavy Prader-Williho syndrómu sa vyvíjajú a nápadne sa menia v závislosti od veku pacienta. Ide o komplexné multisystémové ochorenie v popredí s neonatálnou hypotóniou, oneskoreným psychomotorickým vývojom, nízkou postavou, problémovým správaním, hyperfágiou, v detstve nastupujúcou progredujúcou obezitou, hypotalamickým hypogonadizmom a charakteristickou faciálnou dysmorfiou. Ochorenie je spôsobené stratou paternálnej génovej expresie z chromozómovej oblasti 15q11-q13. Incidencia ochorenia je 1:10 000 až 1:25 000.

Včasná klinická diagnostika sa u novorodenca opiera o neúplne vyjadrený klinický obraz. V novorodeneckom období sú základnými diagnostickými kritériami nevysvetliteľná ťažká hypotónia, porucha príjmu potravy, slabý až chýbajúci sací reflex.

Kľúčové slová:
Prader-Williho syndróm, hypotonický syndróm, novorodenec

Úvod

Prader-Williho syndróm (PWS, MIM 176270) patrí medzi raritné genetické ochorenia. Ochorenie bolo prvý krát popísané v roku 1956 švajčiarskymi pediatrami Andreou Praderovou, Alexisom Labhardtom a Heinrichom Willim [1]. PWS je najznámejšou genetickou syndrómovou príčinou obezity. Ochorenie je charakterizované ťažkou neonatálnou hypotóniou, neprospievaním a problémami s príjmom potravy vo včasnom detstve. Medzi 1. až 6. rokom nastáva nápadná zmena správania dieťaťa, hyperfágia s nekontrolovaným excesívnym príjmom potravy, ktorá vedie k obezite. Súčasťou ochorenia je mentálna retardácia, poruchy správania, emocionálna labilita, zaostávanie motorického vývoja, hypogonadizmus, typická faciálna dysmorfia, nízky vzrast a akromikria. Extrémna obezita je u pacienta základnou príčinou mortality a morbidity.

Gény zodpovedné za PWS sú mapované v proximálnej časti dlhého ramena 15. chromozómu do regiónu 15q11-q13. Chromozómový lokus 15q11-q13 podlieha genómovému imprintingu a pri strate funkčnosti alel vznikajú dve rôzne genetické ochorenia: Prader-Williho syndróm alebo Angelmanov syndróm v závislosti od rodičovského pôvodu poškodeného chromozómu. PWS a Angelmanov syndróm sú najznámejšie príklady genómového imprintingu [2, 3]. PWS vzniká pri strate expresie paternálnych génov v lokuse 15q11-q13. Ide o stratu expresie viacerých génov, čo má za následok široké klinické spektrum príznakov. PWS patrí medzi ochorenia zo skupiny „contiguous gene defect“ [4, 5].

Mechanizmy, ktoré sú príčinou straty expresie paternálnych (otcovských) génov v kritickej oblasti 15q11-q13 sú rôzne (tab. 1). 70 % pacientov s PWS má v oblasti 15q11-q13 mikrodeléciu, u 25 % pacientov je dokázaná uniparentálna maternálna dizómia. Ďalšou príčinou PWS sú imprintingové mutácie, ktoré sú príčinou PWS u 1 až 5 % pacientov. PWS je popisovaný aj v súvislosti s inými väčšími chromozómovými aberáciami zahrňajúcimi 15. chromozóm, ide o menej ako 1 % pacientov s PWS [6, 7].

Pri laboratórnom vyšetrení sa využívajú klasické cytogenetické metódy G-prúžkovaním, HRT metóda (high resolution technics), molekulárno-cytogenetická fluorescenčná in situ hybridizácia FISH a metódy DNA analýzy. Methylsenzitívna PCR je diagnostickou laboratórnou metódou, ktorou je možné v 99 % potvrdiť alebo vylúčiť Prader-Williho syndróm (tab. 2). Indikačné kritériá pre DNA analýzu podľa Gunay-Ayguna sú uvedené v tabuľke 3 [8].

Diagnostické kritériá pre Prader-Williho syndróm definoval Holm v roku 1993 [9]. Vzhľadom k rozdielnemu klinickému obrazu PWS v závislosti od veku navrhol dva skórovacie systémy: prvý systém pre deti vo veku 0–36 mesiacov a druhý systém pre pacientov od veku 36 mesiacov až do dospelosti. Prítomnosť hlavného kritéria u pacienta má hodnotu 1 bodu, prítomnosť vedľajšieho kritéria je 0,5 bodu. Pozitívny nález u detí do veku 36 mesiacov je 5 bodov, z toho 4 kritériá musia byť hlavné. U starších pacientov nad 3 roky je potrebné na stanovenie diagnózy 8 bodov, z toho sa musí jednať o 5 hlavných kritérií. Prítomnosť a neprítomnosť podporných kritérií zvyšuje alebo znižuje pravdepodobnosť diagnózy (tab. 4).

Popis prípadov

Kazuistika č. 1

Dievča narodené z 1. gravidity. Matka sledovaná až od 20. týždňa tehotnosti pre neskorý záchyt gravidity. V gravidite profesionálna expozícia chemikáliami. Od 25. gestačného týždňa odtok plodovej vody, do pôrodu ATB liečba pre recidivujúce gynekologické infekty. SC v 30. týždni pre febrility u matky a susp. intrauterinnú infekciu. Pôrodná hmotnosť 1200 g, dĺžka 38 cm, spomalená popôrodná adaptácia, Apgarovej skóre 5/7/7, VAS II, ťažko nezrelý novorodenec s komplikovaným prenatálnym a perinatálnym obdobím. Vrodené vývinové anomálie neboli zistené. Po pôrode parenterálna výživa, od druhého týždňa sondovaná.

Genetické vyšetrenie vo veku 4 týždne pre tonusovú poruchu. Dieťa kľudné, minimálna spontánna aktívna pohyblivosť, hypomímia, pretrvával ťažký globálny hypotonus, slabý sací reflex, slabý plač. Prítomná len drobná faciálna dysmorfia, dolichocefália, mandľový tvar očných štrbín, modré skléry, pokles ústnych kútikov, menšia ustupujúca mandibula (obr. 1, obr. 2). Doplnená anamnéza od matky, ktorá uvádza zníženú pohybovú aktivitu plodu v gravidite. Obaja rodičia dieťaťa sú zdraví, somatický nález u oboch rodičov normálny, ich fenotyp je bez stigmatizácie. Vrodené vývinové anomálie, dedičné ochorenia, neurologické ani endokrinologické ochorenia v rodine neuvádzali. Cytogenetické vyšetrenie lymfocytov periférnej krvi potvrdilo u dieťaťa normálny ženský karyotyp.

Vyšetrenia zamerané na dedičné metabolické poruchy boli s normálnym nálezom. Molekulárno-cytogenetické vyšetrenie FISH s lokusovo špecifickou sondou detekujúcou kritickú oblasť pre PWS potvrdilo mikrodeléciu oblasti 15q11-q13. Týmto vyšetrením bol potvrdený u dieťaťa Prader-Williho syndróm.

Kazuistika č. 2

Chlapec narodený z 1. nekomplikovanej gravidity. Gravidita po liečbe sterility. SC v 41. t. t. pre hypoxiu plodu. Pôrodná hmotnosť 3550 g, dĺžka 55 cm. Spomalená popôrodná adaptácia, Apgarovej skóre 5/6/7. Genetické vyšetrenie druhý deň po pôrode pre hypotonus. Proporcionálny novorodenec, vitálne stabilizovaný, kľudný, apatia, slabý plač, hypomímia, neúplné reflexy. Ťažký globálny hypotonický syndróm, bez spontánnej pohybovej aktivity. Po pôrode len nenápadná drobná faciálna dysmorfia: preaurikulárny výrastok vpravo, úzka horná pera, pokles ústnych kútikov, gotické podnebie, hrboľaté ďasná, menšia ustupujúca mandibula. L. simialis bilaterálne. Obojstranne retentio testes. Iné vrodené vývinové anomálie neboli zistené (obr. 3, obr. 4). Doplnená anamnéza a genealógia: Rodičia pochádzajú z jednej obce, ale konsanguinný vzťah neuvádzajú. Obaja rodičia sú vyšší ako bežná populácia, matka meria 178 cm, obezita 100 kg, otec je vysoký 201 cm, zdravý. Matka uvádza zníženú pohybovú aktivitu plodu.

Cytogenetické vyšetrenie potvrdilo u dieťaťa normálny mužský karyotyp, G-prúžkovaním nebola zistená štruktúrová aberácia. Laboratórnymi vyšetreniami nebola zistená dedičná metabolická porucha. DNA analýzou exónov 7 a 8 v géne SMN1 neboli zistené delécie, spinálna muskulárna atrofia nebola vyšetrením potvrdená. Vo veku 3 týždne FISH vyšetrením potvrdená delécia kritickej oblasti 15q1-q13 kritickej pre PWS/AS syndróm, u dieťaťa potvrdený Prader-Williho syndróm.

Záver

Autorka poukazuje na úlohu klinického genetika v diferenciálnej diagnostike hypotonického syndrómu u novorodenca a o nutnosti uvažovať o PWS aj v prípade atypického priebehu. Prader-Williho syndróm je zriedkavé genetické ochorenie s výskytom 1:10 000 až 1:25 000 [10]. Ochorenie postihuje obe pohlavia a všetky etnické skupiny. Vo väčšine prípadov ide o sporadické prípady v rodine, v 98 % prípadov vzniká de novo [3].

Klinická manifestácia ochorenia je zložitá a komplexná. Ochorenie ovplyvňuje celkový somatický, behaviorálny a neurologický vývoj pacienta. Klinické prejavy Prader-Williho syndrómu sa však vyvíjajú postupne a nápadne sa menia v závislosti od veku pacienta [8]. Včasná klinická diagnostika u novorodenca je zložitá, opiera sa o neúplne vyjadrený klinický obraz. V novorodeneckom období sú základnými diagnostickými kritériami nevysvetliteľná ťažká hypotónia, porucha príjmu potravy, slabý až chýbajúci sací reflex. Prítomnosť hypogonadizmu u chlapca podporuje diagnózu.

Na prvej kazuistike autorka demonštruje potvrdenie Prader-Williho syndrómu u ťažko nezrelého novorodenca s komplikovaným prenatálnym a perinatálnym obdobím. Vývoj prezentovaného dieťaťa bude ovplyvnený dvoma patologickými stavmi, ktoré sú vo vzájomnej koincidencii – geneticky podmieneným PWS a následkami vyplývajúcimi z ťažkej nezrelosti, hypoxie CNS a intrauterinnej infekcie. Druhý prezentovaný prípad bol atypický pre chýbanie typického výrazného problému s príjmom potravy. Po potvrdení diagnózy sú obe deti v starostlivosti endokrinológa a neurológa, ich vývoj je vzhľadom k základnej diagnóze priaznivý.

Včasná klinická diagnóza a odhalenie molekulárneho defektu u PWS je významné pre prognózu pacienta a pre ďalšiu genetickú starostlivosť o rodinu. Vyšetrenie príčin Prader-Williho syndrómu cytogenetickými a molekulárno-genetickými metódami je nevyhnutné pre genetickú konzultáciu a stanovenie genetického rizika v rodinách s dieťaťom s PWS. Diagnóza PWS vyžaduje úzku multidisciplinárnu spoluprácu klinického genetika najmä s neonatológom, pediatrom, endokrinológom, neurológom a je nevyhnutná dostupnosť laboratórnych vyšetrení [4, 11]. Diagnostika Prader-Williho syndrómu je dôležitá pre adekvátnu symptomatickú liečbu, liečbu rastovým hormónom a vhodnú životosprávu dieťaťa, edukáciu rodičov aj pacienta. Prader-Williho syndróm nie je možné vyliečiť, ale je možné zmierniť niektoré jeho príznaky a výrazne zlepšiť kvalitu života pacienta.

MUDr. Jana Kršiaková

Oddelenie lekárskej genetiky

Martinská fakultná nemocnica

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: krsiakova.jana@zoznam.sk