Henochova-Schönleinova purpura z pohľadu preventívneho podávania kortikoidov

Souhrn

Henochova-Schönleinova purpura (HSP) je najčastejšou vaskulitídou detského veku, pričom 75 % postihnutých pacientov je vo veku 2–11 rokov. HSP je IgA-mediovaná, autoimunitná, non-trombocytopenická, systémová, leukocytoklastická, hypersenzitívna vaskulitída predovšetkým detského veku, ktorá postihuje malé cievy kože, kĺbov, gastrointestinálneho traktu a obličiek.

Klinicky je charakterizovaná klasickou triádou príznakov:
kožný rash (purpura), abdominálna bolesť, ev. renálne postihnutie a artritída. HSP sa môže vyskytovať však aj v dospelom veku, pričom na túto nozologickú jednotku treba myslieť najmä pri kombinácii kožných príznakov a abdominálnej bolesti pripomínajúcej náhlu brušnú príhodu. Špecifická terapia HSP neexistuje. Dlhodobo diskutovanou témou je podávanie kortikoidov z hľadiska prevencie neskoršieho renálneho postihnutia a jeho progresie.

Kľúčové slová:
Henochova-Schönleinová purpura, kortikoidy, renálne postihnutie, vaskulitída

Úvod

Henochova-Schönleinova purpura (HSP) je typickým ochorením detského a adolescentného veku. Toto ochorenie je známe pod mnohými synonymami odrážajúcimi jednotlivé orgánové prejavy HSP, ako je napr. anafylaktoidná purpura, purpura abdominalis alebo rheumatica, alergická purpura, purpura necrotisans. HSP je IgA-mediovaná, autoimunitná, non-trombocytopenická, systémová, leukocytoklastická, hypersenzitívna vaskulitída detského veku, ktorá postihuje malé cievy kože, kĺbov, GIT-u a obličiek [1, 2].

História

Asi pred 200 rokmi Heberden opísal prípad 5-ročného chlapca s abdominalgiami, emesis, melénou, artralgiami, purpurickým rashom a hematúriou. Toto zoskupenie neskôr dostalo pomenovanie Henochova-Schönleinova purpura. V r.  1837 Johann Schönlein opísal asociáciu medzi artralgiami a purpurou a ochorenie nazval „peliosis rheumatica“. Zároveň ako prvý poukázal na úlohu respiračných infekcií pri vyvolaní tohto ochorenia. Jeho žiak Eduard Henoch pozoroval asociáciu kožných a kĺbnych prejavov s bolesťami brucha a s krvavými hnačkami. Neskôr doplnil tento syndróm o výskyt hemoragickej nefritídy a definoval, že renálne postihnutie je rozhodujúcim aspektom pre prognózu tohto ochorenia. Termín „anafylaktoidná purpura“ bol prvý krát použitý v roku 1915 Frankom, neskôr Gairdner dokázal vaskulitickú podstatu ochorenia. Patofyziologický význam abnormalít IgA sa dokázal v 60. a 70. rokoch 20. storočia.

Etiológia

Pôvod HSP je dodnes neznámy, ale uvažuje sa o kombinácii viacerých faktorov [3]:

1. genetická podmienenosť: možná asociácia s antigénmi HLA BW35, DR4, DQW7;
2. abnormality imunitného systému: abnormality IgA (• IgA v sére, IgA cirkulujúce komplexy, IgA reumatoidný faktor, IgA autoprotilátky proti cytoplazme neutrofilov, IgA antiendoteliálne autoprotilátky, aberantná glykozylácia IgA1, abnormality IgA1 receptora) [4–8]; abnormality komplementu (C2 deficiencia, C4B deficiencia, ‚ CH50 a properdínu, • C3d v sére) [9]; ↑• celkových IgE [10]. HSP je asociovaná s abnormalitami protilátok IgA len prvej triedy [7, 11].
3. spúšťače („triggers“) imunologickej reakcie: vírusové, bakteriálne a parazitárne choroby (Mycoplasma pneumoniae, EBV, HIV, varicella, Parvovírus B19, Coxsackie, Adenovírusy, Rubeola, Vírusy hepatitíd A, B, C, Streptokoky skupiny alfa, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Lamblia intestinalis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella hirshfeldii, Toxocara canis); vakcinácia (týfus, cholera, žltá zimnica, osýpky); alergická reakcia na potraviny, lieky, hmyz; drogy a toxíny; aplikácia streptokinázy po infarkte myokardu; expozícia chladu; systémové ochorenia, malignity a iné [1, 12–17].

HSP postihuje predovšetkým malé cievy (arterioly, venuly, kapiláry) a tieto zmeny sú asociované s ukladaním IgA imunokomplexov do steny ciev. Podobne v obličkách nachádzame IgA depozity aj pri primárnej IgA-nefropatii (Bergerova choroba). Stále prebieha diskusia, či ide o dve rozdielne ochorenia s viacerými spoločnými príznakmi, alebo ide o jedno ochorenie s rôznym klinickým obrazom [8, 18]. Niektorí autori striktne rozlišujú nefritídu pri HSP (HSPN) a IgA nefropatiu, pri ktorých pozorovali rôzny výskyt anamnestických a laboratórnych parametrov [10].

Epidemiológia

V našich podmienkach ide o najčastejšiu vaskulitídu detského veku (cca 14 prípadov na 100 000), pričom až 75 % všetkých pacientov je medzi 2. a 11. rokom (vrchol 5 rokov). [8, 19]. V dospelosti je HSP veľmi zriedkavá a obyčajne máva ťažší priebeh (cca 10 % pacientov). Chlapci bývajú postihnutí až dva krát častejšie ako dievčatá [20]. Pre HSP je typický sezónny výskyt, najmä v zimných mesiacoch (často nasleduje po prekonanej infekcii horných dýchacích ciest). Existujú aj geografické rozdiely vo výskyte a klinickej manifestácii tohto ochorenia. Intenzita tohto ochorenia klesá údajne zo západu na východ Európy.

Patofyziológia

Ochorenie je sprevádzané subendotelovým ukladaním IgA-imunokomplexov v stenách malých ciev (imunokomplexy vznikajú pravdepodobne ako odpoveď na vyššie vymenované spúšťače). Následne dochádza k aktivácii komplementu alternatívnou cestou, poškodeniu cievnej steny a nekróze, prípadne oklúzii postihnutých ciev. Toto vedie k extravazácii erytrocytov v postihnutých orgánoch. Do komplexnej patogenézy HSP sú zapojené aj mnohé iné, známe či menej známe mechanizmy najmä na imunologickom podklade.

Klinický obraz

Klinicky sa HSP manifestuje predovšetkým triádou príznakov:

• rash (purpura),
• abdominálna bolesť, ev. renálne postihnutie,
• artritída.

Typické je, že so zvyšujúcim sa vekom dochádza k zmene vo frekvencii klinických príznakov (tab. 1), pričom pre deti do 2 rokov je typický edém a purpurický rash (často na tvári). Postihnutie GIT-u, obličiek a kĺbov je v tomto veku zriedkavé a ochorenie má excelentnú prognózu [21]. Ochorenie oveľa ťažšie prebieha u starších detí a dospelých, najmä vzhľadom na obličkové postihnutie [8].

Najmarkantnejším príznakom sú kožné lézie, viscerálne postihnutie sa diagnostikuje ťažšie, ale je o to závažnejšie. Priebeh HSP môže byť akútny (so simultánnym sa objavením príznakov) alebo gradujúci (so sekvenčným rozvojom klinického obrazu). HSPN môže prejsť do chronicity. Typický klinický obraz tvoria symptómy zhrnuté v tabuľke 2 [9, 11, 21–23].

Medzi menej typické príznaky a komplikácie Henochovej-Schönleinovej purpury patrí postihnutie svalov, niektoré gastrointestinálne a neurologické symptómy, ev. postihnutie respiračného traktu (tab. 3) [23].

Diagnóza

Pri diagnostike HSP vychádzame z klinického obrazu a vhodne ju dopĺňame laboratórnymi (•proteíny akútnej fázy, •FW, leukocytóza, eozinofília, •komplement, ‚properdín, ‚celková aktivita komplementu, •IgA u cca 50 % pacientov, •CIK, •Von Willebrandov faktor, •trombomodulín, ‚faktor XIII, • ASLO, anémia, hematúria a proteinúria, stolica pozitívna na okultné krvácanie alebo makroskopická prímes krvi) a klinickými neinvazívnymi (USG abdomenu, RTG kontrastné a natívne vyšetrenie abdomenu, EEG prípadne NMR mozgu) aj invazívnymi (biopsia kože s nálezom IgA depozitov v stene ciev a biopsia obličiek s dôkazom depozitov IgA, IgG, C3 a fibrínu a mezangiálnej proliferatívnej glomerulonefritídy) metódami [8, 9, 11, 16, 18]. Neexistuje žiadny typický laboratórny marker pre HSP. V tabuľke 4 sú diagnostické kritériá pre HSP podľa The American College of Rheumatology [24].

Liečba

Neexistuje špecifická terapia HSP, podávame skôr symptomatickú liečbu na zvládnutie jednotlivých príznakov. Odporúča sa kľud na lôžku, dostatočná hydratácia, sanácia fókusov, liečba ev. infekcií, eliminácia vyvolávajúcich faktorov, analgetiká, antihistaminiká, venofarmaká, vitaminoterapia. Pri ťažšom priebehu HSP sa odporúča podávať intravenózne kortikosteroidy (KS) (obyčajne nasledované rôzne dlhou perorálnou liečbou), ACE-inhibítory (antiproteinurický efekt), dapson (antileprotikum), imunosupresíva (azatioprín, cyklofosfamid) alebo plazmaferéza. Inú možnosť u časti pacientov predstavuje skoré podanie intravenóznych imunoglobulínov počas prvých 48 hodín ochorenia [25]. U pacientov s ťažkým renálnym postihnutím je možné použiť kombinovanú intravenóznu pulznú terapiu metylprednizónom (30 mg/kg/deň tri dni po sebe, potom perorálne prednizón) s azatioprínom alebo cyklofosfamidom [8, 26, 27] alebo s antikoagulanciami [28]. Poslednou možnosťou je transplantácia obličiek, ale recidíva ochorenia sa môže objaviť aj v štepe,  preto treba vyčkať 1–2 roky od posledného výsevu rashu. Pri objavení sa GIT komplikácií je indikovaná chirurgická intervencia.

Stále diskutovanou otázkou je včasné preventívne podanie kortikoidov (viď ďalej) [16]. Podanie KS nemá vplyv na kožné príznaky, trvanie ochorenia alebo frekvenciu recidív, na druhej strane môže maskovať náhlu brušnú príhodu (intususcepsia, krvácanie) [11]. Zatiaľ žiadna terapia nepreukázala jednoznačný benefit pri urýchlení odoznenia ochorenia [8, 11].

Recidíva ochorenia

HSP je akútne, self-limited ochorenie, väčšinou odoznievajúce spontánne. Asi u tretiny pacientov sa objaví v priebehu 4 mesiacov od vzniku ochorenia recidíva (možnosť aj viacerých recidív). KS môžu urýchliť odoznenie kĺbnych a gastrointestinálnych príznakov, ale nemajú preventívny vplyv na rekurenciu symptómov. Pacienti s renálnym postihnutím majú signifikantne vyššiu frekvenciu recidív. Nenašla sa korelácia medzi frekvenciou recidív a eleváciou sérových IgA alebo vekom [8, 11].

Recidíva HSPN je možná aj v transplantáte. V jednej štúdii pozorovali histologickú recidívu ochorenia u 50 % pacientov (je zaujímavé, že riziko recidívy ochorenia v alografte je vyššie po transplantácii orgánu od živého, príbuzenského darcu, ako pri štepe od kadávera). Klinickú rekurenciu našli u 20 %, zlyhanie štepu u 12 % a jeho stratu u 9 % pacientov s transplantovanou obličkou [29].

Renálne postihnutie pri Henochovej-Schönleinovej purpure

Frekvencia renálneho postihnutia pri HSP sa udáva v literatúre od 10 až do 100 % v závislosti od toho-ktorého autora a jednotlivých diagnostických kritérií pre nefropatiu [16, 31–34]. Približne 2 % detí s HSPN neskôr progreduje až do obličkového zlyhania. Zo všetkých detí zahrnutých v Európskom transplantačnom obličkovom programe je 1,7 % s diagnózou HSPN [35].

U menších detí je obličkové postihnutie pomerne zriedkavé. Naopak, v dospelom veku je renálne postihnutie oveľa častejšie a máva aj horšiu prognózu [16]. Väčšina detí pri HSPN má iba hematúriu a/alebo miernu proteinúriu a má pomerne veľkú šancu na úpravu stavu ad integrum. Pacienti s masívnou proteinúriou pri akútnom vzniku ochorenia majú veľké riziko progresie nefropatie [50]. Proporcia detí s HSPN v špecializovaných centrách, ktorá progreduje do RI alebo end-stage renálneho ochorenia, je od 12–19 % [26, 37], zatiaľ čo v centrách s neselektovanou populáciou len 0 až 3 % [33, 34]. 35 % pacientov, ktorí mali ťažký priebeh HSPN, majú renálne postihnutie aj v dospelosti, naopak, u tých, čo mali len mierne alebo žiadne obličkové príznaky na začiatku ochorenia, sa nefropatia vyvinula len u 7 %. Stupeň histologických zmien nekoreluje s neskoršou prognózou pacienta [38]. U 75 % pacientov so vzniknutou HSPN pozorovali NP v priebehu prvých štyroch týždňov od začiatku ochorenia, u zvyšných 25 % medzi 4. až 9. týždňom [8]. Meadow et al. [32] zaznamenali klinický nástup 80 % HSPN počas prvých 4 týždňov a zvyšok v priebehu nasledujúcich 2 mesiacov, menšiu časť aj neskôr. Saulsbury pozoroval vo svojom súbore HSPN až u 40 % detí: 83 % malo mikroskopickú hematúriu, 17 % makroskopickú. U 63 % detí našli aj proteinúriu [8]. 30–50 % pacientov s HSPN má perzistujúci močový nález [34, 39].

Predpokladá sa, že frekvencia renálneho postihnutia môže byť v niektorých štúdiách podhodnotená, pretože u časti pacientov sa dokáže len hypertenzia bez močového nálezu [8, 40].

Všetky deti s ťažkým priebehom HSP s alebo bez nefropatie a tehotné ženy, ktoré v minulosti prekonali HSP, majú byť následne dispenzarizovaní (meranie krvného tlaku a analýza moča) [6].

Prognóza

Prognóza HSP v detskom veku je excelentná a okolo 94 % detí sa uzdraví bez následkov. V dospelom veku je úplné uzdravenie u cca 93 % pacientov. Prognóza ochorenia závisí predovšetkým od postihnutia obličiek. Zlá prognóza je asociovaná s príznakmi HSPN pri akútnom priebehu HSP, ale naopak nie je v korelácii s histologickým stupňom postihnutia obličiek pri prvej biopsii [38]. Informácie získané pri hodnotení výsledkov z renálnych biopsií sú následovné: intersticiálna fibróza, glomerulárna fibrinoidná nekróza a glomerulárna skleróza sú nezávislé prediktívne faktory predpovedajúce ťažké renálne postihnutie, naopak, akútne glomerulárne lézie nemali nezávislú prediktívnu hodnotu [41]. V inej štúdii ako signifikantné prediktory definovali renálne zlyhanie, nefrotický syndróm alebo stupeň histologického postihnutia [36]. Kaku et al. [31] za nezávislé predisponujúce faktory považuje vek začiatku ochorenia nad 7 rokov, prudké GIT ťažkosti, perzistujúcu purpuru a pokles koncentrácie koagulačného faktora XIII.

Prognóza detí s HSPN s minimálnym močovým nálezom a pri stabilnom histologickom obraze je excelentná. Prítomnosť renálnej insuficiencie, nefrotického syndrómu alebo crescendo glomerulonefritídy dáva týmto pacientom vyššie riziko vzniku progresívnej nefropatie [36]. U detí a dospelých s HSP je dôležité dlhoročné sledovanie z hľadiska renálneho poškodenia, pretože HSPN môže byť pozorované až mnoho rokov po stanovení iniciálnej diagnózy. Renálna biopsia je dôležitá na definovanie dlhodobej prognózy pre týchto pacientov [36, 42].

Pacienti s izolovanou hematúriou s/bez proteinúrie majú dobrú prognózu. Naopak, 50 % detí s HSPN asociovanou s nefrotickým syndrómom môže progredovať do renálnej insuficiencie [8].

Prognóza HSPN je dobrá u detí ako aj u dospelých, ale u dospelých je lepšie predpovedateľná (negatívne prediktívne faktory sú: proteinúria viac ako 1,5 g/deň, hypertenzia, kreatinín viac ako 120 μmol/l, glomerulárna nekróza viac ako 10 %, glomerulárna skleróza viac ako 20 % alebo intersticiálna fibróza viac ako 10 %), pretože u detí na rozdiel od dospelých nepozorovali významnú prediktívnu hodnotu u žiadneho sledovaného laboratórneho alebo klinického parametra [41, 43].

U detí oveľa častejšie pozorovali minimálne renálne postihnutie s prechodnou hematúriou bez alterácie obličkových funkcií ako u dospelých [43]. Prežívanie bolo s odstupom času rovnaké medzi skupinou detí a dospelých, ale dospelí častejšie vyžadovali hemodialyzačnú liečbu [43].

Preventívne podanie kortikoidov

Stále diskutovanou témou je, či včasné podanie KS u detí len s extrarenálnymi príznakmi HSP ich chráni pred vznikom neskoršej nefropatie, ktorá je z hľadiska dlhodobej prognózy ochorenia rozhodujúca [12, 44, 45]. Touto problematikou sa zaoberalo niekoľko autorov, ktorých na základe výsledkov možno rozdeliť do dvoch skupín:

1. Autori potvrdzujúci, že včasné podanie KS pri HSP chráni pred vývojom neskoršej nefropatie:

Mollica et al. [46] publikovali prospektívnu, randomizovanú, kontrolovanú štúdiu týkajúcu sa prevencie nefropatie včasným podaním KS. V skupine detí s KS (1 mg/kg/deň počas 14 dní) pozorovali signifikantne nižší výskyt neskoršej nefropatie (0 %), hoci aj v skupine detí bez KS bolo postihnutie obličiek relatívne zriedkavé (12 %).

Kaku et al. [31] pri multivariantnej analýze prognostických faktorov pri prevencii HSPN ukázali, že KS znižujú riziko neskoršej nefropatie, avšak pri univariantnej analýze tých istých dát nebol tento benefit dokázaný. Táto retrospektívna štúdia pracovala s údajmi od pacientov s ťažkou abdomenalgiou, pre ktorú sa im podávali KS (samotné GIT postihnutie je rizikový faktor pre vznik HSPN). Perzistujúca purpura a pokles faktora XIII boli signifikantné rizikové faktory pre rozvoj HSPN a autori odporúčajú u týchto pacientov liečbu s KS.

V našej retrospektívnej štúdii sme pozorovali vznik neskoršej nefropatie u 5/10 (50 %) neliečených pacientov, a len u 1/23 (4,3 %) pacientov, u ktorých sa aplikoval prednizón hneď na začiatku vzniku ochorenia [47]. Všetci zahrnutí pacienti mali na začiatku negatívny močový nález. Rozšírenú správu potvrdzujúcu predchádzajúce výsledky (54,5 % versus 3,5 %) sme publikovali o tri roky neskôr [12, 48, 49].

Reinehr et al. [45, 50] podávali prednizón (dávka 2 mg/kg/deň, ktorú zvýšili na 3–5 mg ak GIT príznaky pretrvávali viac ako 24 hodín po nasadení liečby, pričom liečba začala počas prvých troch týždňov ochorenia a trvala minimálne 1 týždeň) u detí s výraznými abdomenalgiami. 77 % detí nemalo bolesti v priebehu 24 hodín po nasadení KS, naopak, deti, ktoré KS nedostali, mali priemerne trvanie bolestí brucha 5 dní (rozsah 1–28 dní). Nepozorovali žiadny vedľajší účinok KS liečby. Abdominálna bolesť je signifikantný rizikový faktor pre rozvoj NP, ktorá naopak určuje prognózu HSP. Skoré podanie prednizónu (aspoň 1-týždňová liečba počas prvých 3 týždňov vzniku ochorenia) redukovalo signifikantne neskoršie renálne postihnutie u takto liečených pacientov (8 % versus 52 %).

Iní autori skúšali preventívny efekt heparínu. Jeho aplikácia v dávke 120–150 IU/kg tri dni na začiatku ochorenia a pri recidíve u detí s extrarenálnymi príznakmi HSP signifikantne redukovala vznik neskoršej nefropatie u tejto skupiny detí [51].

2. Autori nepotvrdzujúci benefit podania KS pri prevencii nefropatie pri HSP:

Saulsbury [33] dokumentuje rovnakú incidenciu renálneho postihnutia u pacientov s alebo bez KS, a preto včasné podanie KS nemá podľa neho preventívny vplyv na vznik neskoršej nefropatie.

Taktiež Bona et al. [52] nepozorovali podstatné rozdiely medzi pacientmi liečenými alebo neliečenými KS, s alebo bez antitrombotík.

Huber et al. [53] sa vo svojej randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej štúdii zamerali na to, či skoré podanie prednizónu (do 7 dní od začiatku ochorenia) v dávke 2 mg/kg/deň počas jedného týždňa, s následným znižovaním dávky počas druhého týždňa, má vplyv na redukciu vzniku neskorších renálnych alebo GIT komplikácií. V ich výsledkoch nepozorovali benefit skorého podania prednizónu pri redukcii renálneho postihnutia v priebehu prvého roka alebo pri prevencii akútnych GIT komplikácií. Rutinné, skoré podanie KS pri nekomplikovanej HSP nie je t.č. možné vo všeobecnosti odporučiť. KS môžu ale preventívne pôsobiť pri niektorých GIT komplikáciách.

Ďalšie tri štúdie taktiež nepotvrdili benefit preventívnej liečby KS [54–56].

Záver

Otázka včasného podania KS ostáva naďalej otvorená. Výsledky jednotlivých štúdií je ťažké porovnať, pretože súbory sú nehomogénne, čo sa týka časového odstupu vyšetrení, stupňa nefropatie, type a dĺžky liečby, ev. prevedenia biopsie obličky. Do úvahy treba brať i regionálne rozdiely vo výskyte a priebehu ochorenia, ako i časové rozdiely, v ktorých sa jednotlivé štúdie realizovali (ako i možnú zmenu priebehu vlastného ochorenia s tendenciou k „benígnejšiemu priebehu v súčasnosti v porovnaní s minulosťou) [12, 48]. Metaanalýza 4 jednotlivých štúdií dokázala zníženie relatívneho rizika o 75 % pri preventívnom podaní KS, avšak 95% interval spoľahlivosti bol 0,05–1,32, čo nedovoľuje formulovať konečný záver, čo sa týka pozitívneho účinku preventívneho podania KS pri HSP [57]. Táto otázka stále vyžaduje realizáciu veľkej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej štúdie s potvrdením alebo vyvrátením protektívneho efektu KS pred vznikom neskoršej nefropatie u chorých s HSP.

Vzhľadom na výsledky doterajších štúdií nemožno zatiaľ paušálne odporúčať včasné podanie kortikoidov u pacientov s HSP ako preventívny terapeutický zásah pred vznikom neskoršej nefropatie.

MUDr. Miloš Jeseňák, PhD.

Klinika detí a dorastu UK JLF a MFN

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: jesenak@gmail.com