Anti-TNF léčba juvenilní idiopatické artritidy

Úvod

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je heterogenní chorobou s variabilním průběhem, ale s určitým typem začátku. Stále není jasné, jak razantní má být zejména medikamentózní léčba v začátku nemoci, když je vlastně symptomatická. Víme, že většina dětí s JIA má dobrou prognózu, tu však nelze predikovat. Asi 15–20 % dětí s JIA má naopak velmi závažné funkční postižení, které lze rovněž předvídat v prvních měsících velmi obtížně. Platí však, že včasnost diagnózy a zahájení léčby jsou základním předpokladem úspěšného zvládání chronického procesu.

Léčba JIA je komplexní proces. Léčení se soustřeďuje nejen na artritidu, ale také na extraartikulární projevy (uveitidu, poruchu růstu, osteopenii, polyserozitidu, depresi atd.). Zahrnuje medikamentózní terapii, rehabilitaci včetně lázeňské péče, protetická opatření, revmatochirurgickou léčbu, psychologické vedení, sociální opatření. Nezbytná je motivace nemocného dítěte, rodiny a všech, kteří se kolem dětského pacienta pohybují, k pozitivnímu přístupu ke komplexu léčebných opatření.

Současná medikamentózní léčba JIA vychází z posledních poznatků o patogenezi nemoci, jde zejména o roli tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).

Role TNF u juvenilní idiopatické artritidy

Imunologické funkce TNF jsou významné, široké a nejsou ve všech směrech objasněné. Důležité jsou známé prvky: původ, produkce, genetika, struktura, TNF receptorové (TNFR) interakce, vliv na rezistenci k infekcím a působení v nádorovém procesu. TNF je homotrimer, který má schopnost vázat a síťovat tři molekulové receptory. TNF receptory existují ve dvou formách: TNFR1 (p55) a TNFR2 (p75). Oba jsou exprimovány na řadě buněk: hematopoetických, fibroblastech a cévních endoteliálních. Tato široká distribuce exprese TNFR vysvětluje mnohotvárnost těchto cytokinů.

Aktivované mononukleární fagocyty jsou hlavním zdrojem produkce TNF. Jiné zdroje TNF zahrnují antigen-stimulující T buňky, přirozené zabíječské buňky (natural killer) a žírné buňky. Pokud se zvýší produkce TNF, většina těchto buněk začne uvolňovat TNFR exprimované na povrchu ve formě solubilních TNFR (sTNFR), tento proces brání další stimulaci těchto buněk cytokiny. Tak je tomu v situaci, kdy je vysoká zánětlivá aktivita. Proto není překvapením, že hladina sTNFR koreluje se zánětlivou aktivitou u mnoha chorob. Mohutným stimulátorem produkce TNF je endotoxin. TNF stimuluje endoteliální buňky a makrofágy k uvolňování dalších cytokinů (hlavně IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12). Některé z těchto cytokinů hrají důležitou roli v chemotaxi leukocytů (hlavně neutrofilů a monocytů).

TNFα bývá spojován se zánětem a destrukcí v patologii revmatoidní artritidy (RA). Hladina TNF je u pacientů s RA zvýšená v synoviální tekutině. Zvýšená hladina TNFα byla zjištěna nejen v synoviální tekutině, ale také v periferni krvi pacientů s JRA. Vzdor tomu přímou korelaci mezi hladinou TNFα a aktivitou nemoci lze obtížně prokazovat. Na druhé straně hladina sTNFR koreluje s aktivitou JIA, což lze vzít jako podklad k tvrzení, že TNF je za těchto podmínek skutečně důležitý mediátor zánětlivé reakce. Inhibice aktivity TNF pomocí léčby blokující TNF vedla ke snížení aktivity nemoci u RA dospělých. Podobné účinky má tato léčba i u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou.

Etanercept

Farmakodynamika

Etanercept je solubilní struktura dvou spojených řetězců p75 ligand vazebné oblasti lidského TNF. Tato dimerická struktura je navázána na Fc frakci lidského IgG1. Ta je tvořena rekombinantní DNA technologií v ovariálních buňkách čínských křečků. Etanercept se může vázat na dvě molekuly TNF a tím brání jejich vazbě na TNFR na buněčném povrchu.Vazba etanerceptu na TNF následně vede ke snížené vazbě TNF na TNFR exprimovaném na buněčném povrchu a tím následně brání nebo tlumí spuštění zánětlivé kaskády zprostředkované TNF.

Farmakokinetika

Farmakokinetika byla sledována při standardní dávce 0,4 mg/kg dvakrát týdně s maximální dávkou 25 mg. Do studie byly zahrnuty děti ve věku 4–17 let, léčené alespoň 18 týdnů. Výsledky byly podobné jako u dospělých. Průměrná sérová koncentrace etanerceptu byla 2,1 μg/ml. U dětí mladších 4 let nebyla kinetika studována (firemní literatura). Je zjištěno, že děti ve věku 4–8 let mají pomalejší clearance etanerceptu než děti starší. Možná interakce v souvislosti s postižením jater a ledvin při současné léčbě metotrexátem u dětí není známa.

Účinnost a bezpečnost léčby etanerceptem u dětí s polyartikulární JIA

První dvojfázová studie účinnosti a bezpečnosti léčby JIA etanerceptem byla provedena v USA a publikována Lovelem a spol. V iniciální fázi trvající 3 měsíce bylo etanerceptem léčeno v dávce 0,4 mg/kg (maximálně 25 mg) dvakrát týdně subkutánní injekcí 69 dětí. Průměrný věk léčených byl 10,5 roků a šlo o děti s polyartikulární JIA, které nereagovaly na léčbu metotrexátem v dávce ≥10 mg/m²/týden. Účinnost byla hodnocena podle kritérií JRA 30, 50, 70 (číslo znamená % zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou). Na konci 3. měsíce otevřené fáze studie bylo provedeno zhodnocení účinnosti podle uvedených kritérií. Výsledky ukázaly, že JRA 30 dosáhlo 74 %, JRA 50 64 %, JRA 70 36 % dětí. Tři měsíce bylo léčeno 97 % dětských pacientů, 7 % léčbu přerušilo (2 pro neúčinnost, 2 odmítli léčbu a 1 dítě mělo po injekci generalizovanou urtiku). Ve druhé části studie bylo 51 dětí, které dosáhly zlepšení JRA 30 a byly randomizovány do dvou skupin. Jedna pokračovala placebem (26 dětí), druhá etanerceptem (25 dětí) v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované formě. Tato fáze trvala 4 měsíce. Na konci 4. měsíce byly patrné významné rozdíly. JRA 30 mělo ve skupině s etanerceptem (E) 80 % pacientů, v placebové (P) 35 % (p <0,01). JRA 50 mělo v E skupině 72 % a v P skupině 23 % dětí (p <0,01), JRA 70 mělo v E skupině 44 % a v P pouze 19 % pacientů (p <0,01). Třetí fáze studie trvala 24 měsíců a byla otevřená, bylo v ní 58 dětí, všechny dostávaly etanercept. Zhodnocení po 24 měsících bylo možné u 43 z 58 dětí. Z nich JRA 30 mělo 81 %, JRA 50 79 % a JRA 70 ještě 67 %. Významný byl pokles dávky kortikoidů. U 26 z 32 (81 %) dětí léčených kortikoidy poklesla dávka pod 5 mg/den (průměrná dávka 0,13 mg/kg). Nedávno byla publikována další část této studie, kdy se vyhodnotily výsledky léčby této skupiny trvající 8 let [1].

Bezpečnost léčby etanerceptem dokumentovaná v uvedené studii prokazuje dobrou toleranci a přijatelnou bezpečnost. Nejčastěji šlo o lokální reakce v místě vpichu injekce (39 %), dále respirační infekty (35 %), bolesti břicha (16 %), rash (16 %). Vážné nežádoucí účinky byly pozorovány více u dětí se systémovou formou JIA léčených etanerceptem. Mezi nejvážnější patří MAS (makrofágy aktivující syndrom), dále se objevily ojedinělé zprávy o vážných infekcích (těžká varicela), pancytopenii, křečích, indukci diabetes mellitus I. typu, peritonitidě při apendicitidě, optické neuritidě. Horneff uvedl zkušenosti s etanerceptem u 322 dětí s JIA a 12 dalších s jinou diagnózou léčných v rámci německého registru, který zahrnuje SRN a Rakousko. Zlepšení bylo zaznamenáno už po prvním měsíci léčby u velké části dětí. Zlepšení na JRA 30 bylo v 6. měsíci léčby dosaženo u 83 % léčených, JRA 50 u 72 % a JRA 70 u 52 %. Stejný autor na EULAR 2005 ve Vídni přednesl pokračování této studie, nyní již čítající 451 dětí léčených etanerceptem, popisem bezpečnosti této léčby. V průběhu 1–54 měsíců léčby (celkem 574 pacientských let) bylo zaznamenáno 100 nežádoucích účinků. Nejzávažnější byly 1krát bakteriální pneumonie vyžadující plicní ventilaci, 1krát Stevensův-Johnsonův syndrom (po orálních kontraceptivech, které dostala pacientka v průběhu léčby etanerceptem) a u 1 pacienta byl za 11 měsíců od začátku léčby zjištěn Ca štítné žlázy. Infekce méně závažné byly 34krát jak bakteriální, tak virové. Z ostatních šlo nejčastěji o lokální reakce v místě vpichu. Léčbu přerušilo jen 9 % nemocných pro nedostatečný účinek. U 5 % dětí byla léčba ukončena pro dosažení remise, u 4 % pro nežádoucí účinky.

Pozitivní efekt na mineralizaci kostí u dětí s JIA po jednom roce léčby etanerceptem prokázal u 15 z 20 dětí Simonini. Méně průkazné výsledky jsou zatím u malých počtů dětí s uveitidou při JIA léčených etanerceptem. V současné době se diskutuje rozšíření indikací pro etanercept i na juvenilní spondylartropatie a psoriatickou artritidu či rezistentní psoriázu.

V České republice se začalo s léčbou etanerceptem u dětí v roce 2004 a do září 2008 je léčeno více než 100 dětí s JIA. Etanercept je u nás indikován pro děti s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 4 let. Dalším indikačním kritériem je podobně jako v jiných zemích polyartikulární forma nemoci (s aktivními 4 a více klouby) a hlavně neúčinnost či nesnášenlivost léčby metotrexátem. Před zahájením léčby se musí vyloučit imunodeficitní stavy, onkologické onemocnění, tuberkulóza a těhotenství.

Léčba JIA etanerceptem v ČR je monitorována registrem, naše dosavadní zkušenosti a výsledky budou předloženy v nejbližší době.

Mimo etanerceptu jsou v ČR k dispozici i další anti-TNF přípravky, jde o infliximab (rekombinantní chimerická anti-TNFα protilátka) a adalimumab (monoklonální protilátka proti TNF) [2]. V současné době ale nemají v SPC uvedenou indikaci JIA, i když adalimumab je v USA již povolen pro léčbu dětí s JIA starších 12 let.

Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc.

Rpety 67

268 01 Hořovice

e-mail: jhoza@lf1.cuni.cz