Faktory ovplyvňujúce veľkosť a involúciu týmusu detí

Souhrn

Týmus je centrálny orgán imunitného systému, nepostrádateľný pre vývin a zabezpečenie bunkovej imunity. Nerovnomerný rast plodu počas vnútromaternicového vývoja môže spôsobiť prenatálnu poruchu rastu týmusu a následne jeho nedostatočnú funkciu v postnatálnom období. Vzhľadom k veľkosti tela dosahuje týmus najväčšiu veľkosť po narodení človeka. Veľkosť týmusu novorodencov a dojčiat môže nepriamo odrážať stav imunitného systému a celkovú náchylnosť dieťaťa k ochoreniam. Počas prenatálneho aj postnatálneho obdobia je týmus citlivý na faktory vonkajšieho prostredia, ako napríklad akútny alebo chronický stres, podvýživa, infekcie či hormonálna terapia. Naopak dojčenie má priaznivý efekt na postnatálny rast a funkciu týmusu.

Táto práca prináša prehľad faktorov ovplyvňujúcich vývoj, veľkosť a involúciu týmusu. Dokumentuje tiež prehľad zistených vzťahov medzi veľkosťou týmusu a niektorými antropologickými parametrami u fyziologických novorodencov.

Kľúčové slová:
stresom podmienená involúcia týmusu, ultrasonografia, antropometria

Úvod

Týmus (detská žľaza, lat. thymus, čes. brzlík) je centrálnym orgánom imunitného systému s dôležitou endokrinnou funkciou, v ktorom nastáva dozrievanie imunokompetentných T-lymfocytov. Veľkosť týmusu sa mení vekom aj faktormi okolitého prostredia. Má rýchly intrauterinný vývin a svoju najväčšiu veľkosť vzhľadom k telu dosahuje pri pôrode.

V postnatálnom období dochádza k jeho výraznému zmenšovaniu (involúcia), t. j. vekom sa zvyšuje podiel spojiva na úkor lymfatického tkaniva a orgán začne prerastať tukovým väzivom. Zbytkové lymfatické tkanivo týmusu je však schopné produkovať imunokompetentné T-lymfocyty do vysokého veku človeka. Okrem fyziologickej involúcie týmusu (age-related involution), ktorá prebieha od narodenia a zvýrazňuje sa v období puberty, je známa aj patologická involúcia týmusu. Tá môže byť spôsobená stresom (stress-related involution).

Zvýšená hladina endogénnych steroidov (vznikajúcich podľa teórie Hansa Selyeho pri strese) spôsobuje atrofiu kôry týmusu a tým jeho predčasnú involúciu. Stresom podmienenú involúciu týmusu môžu spustiť rozličné faktory, ako napríklad infekcie, horúčka, popáleniny, hladovanie, ožiarenie alebo exogénne steroidy. Nie všetky faktory ovplyvňujúce veľkosť týmusu sú dokonale známe.

Faktory vplývajúce na involúciu týmusu

Chronický stres v experimente (u laboratórnych potkanov vyvolaný pravidelným, vynúteným plávaním) spôsobil redukciu objemu týmusu, znížený počet lymfocytov a zároveň aj zvýšený počet apoptotických buniek v týmuse [41]. Možným mechanizmom predčasnej involúcie týmusu je pri chronickom strese cytokín-dependentná indukcia apoptózy [38].

Tiež infekcie počas tehotenstva, napríklad chorioamnionitis, spôsobujú štrukturálne zmeny týmusu plodov a novorodencov. Podľa Totiho et al. [36] sa zmenšuje objem orgánu, mení sa pomer medzi kôrou a dreňou, interlobulárne septá sú edematózne a dochádza k zníženiu počtu lymfocytov. To spôsobuje, že parenchým kôry týmusu má vzhľad „hviezdnej oblohy“. Navyše Hassallove telieska v dreni týmusu sú výrazne infiltrované makrofágmi. De Felice et al. [9] dokázali zmenšenie týmusu u novorodencov s chorioamnionitídou pomocou RTG vyšetrenia hrudníka. Ich výsledky potvrdzujú dôležitosť prenatálneho vyšetrenia veľkosti týmusu pre včasnú diagnostiku a úspešnú liečbu gravidít s chorioamnionitídou. Predčasnou involúciou reaguje týmus dokonca aj na bežné infekcie horných dýchacích ciest. Týmus je menší aj u detí, ktoré sa narodili HIV-pozitívnym matkám [24]. Niektoré vedecké štúdie poukazujú na súvislosť medzi malým týmusom a detskou mortalitou po narodení. Veľkosť orgánu je dokonca v užšom vzťahu s úmrtnosťou ako pôrodná hmotnosť [1].

Už v roku 1903 sa zistilo, že týmus dojčiat je citlivý na ožiarenie röntgenovými lúčmi. V tom čase bola proporčne najväčšia veľkosť týmusu u novorodencov a dojčiat nesprávne interpretovaná a považovala sa za príčinu náhlych úmrtí dojčiat. Ústrednú úlohu začiatkom 20. storočia v diagnostike „zväčšeného“ týmusu dojčiat zohrala radiológia. Boli zavedené striktné kritéria pre určenie veľkosti týmusu podľa natívnych snímok hrudníka. Najbežnejšie sa používala metodika porovnania šírky týmusu a šírky chrbtice na úrovni T2 až T3. Ak bol týmus tri a viackrát širší ako chrbtica, považoval sa za veľký. Za hraničnú hodnotu sa považovala dvojnásobná šírka týmusu vzhľadom k šírke chrbtice [40]. Po potvrdení tejto fiktívnej „diagnózy“ bola vykonaná tymektómia, ktorej mortalita sa v tom čase blížila k 33 %, alebo sa pristúpilo k „šetrnejšiemu“ ožarovaniu röntgenovými lúčmi. Prvý mladý pacient so „zväčšeným“ týmusom bol „liečený“ ožiarením celkovo 96 minút [22]. Bodey et al. [6] opísali experiment na psoch a myšiach, ktorí boli jednorázovo vystavení celotelovému ožiareniu. V kôre týmusu týchto zvierat sa objavili tzv. „týmusové cysty“. Ich sekrečný produkt, pravdepodobne tymické hormóny, predstavovali súčasť mikroprostredia pre vyvíjajúce sa tymocyty v štádiu akútnej involúcie týmusu. Množstvo degenerujúcich Hassallových teliesok v dreni týmusu takisto prejavovalo mikrocystické zmeny.

Nešťastie v ukrajinskom Černobyle bolo jedno z najväčších radiačných „experimentov“ na ľuďoch v histórii. U ľudí, ktorí pracovali v okruhu 30 km od nukleárneho nešťastia, bolo zaznamenané výrazné zníženie počtu CD3+CD4+ a CD5+CD8+ lymfocytov, ako aj hladiny tymozínu α1 v krvi [35].

Aj liečba hormonálnymi prípravkami môže ovplyvniť veľkosť týmusu u detí. Vplyv kortikosteroidov na veľkosť týmusu nie je dostatočne preštudovaný. Podľa Fletchera et al. [12] antenatálne podávaný betametazón spôsobuje signifikantné zmenšenie týmusu nedonosených novorodencov. Chen et al. [19] naopak nenašli štatisticky významný rozdiel vo veľkosti týmusu novorodencov po antenatálnej terapii dexametazonóm.

Veľkosť týmusu je nadmieru citlivá aj na chemoterapiu. Z výskumu Choykeho et al. [20] vyplýva, že po chemoterapii sa objem týmusu u pacientov s nádorovým ochorením zmenšil priemerne o 43 %. Následne však medzi prvou a druhou chemoterapiou došlo k opätovnému nárastu veľkosti týmusu o 36 %.

Výživa patrí medzi najdôležitejšie faktory ovplyvňujúce fyziologické procesy už v prenatálnom období. Malnutrícia v určitých kritických obdobiach vývinu môže spustiť „naprogramovanie“ chronických chorôb [2, 15]. Ukázalo sa, že výživa jedinca výrazne ovplyvňuje veľkosť a funkciu týmusu. Napríklad nedostatok biotínu v potrave myší zasahuje nielen do metabolizmu kostí, ale spôsobuje aj predčasnú involúciu týmusu [3]. V experimente (u mladých potkanov) spôsobila potrava s nízkym obsahom bielkovín výrazné zmenšenie týmusu už po 6 dňoch [33]. Collinson et al. [8] potvrdili vzťah medzi výživou a veľkosťou týmusu u ľudí. Zistili, že v Gambii bola veľkosť týmusu novorodencov menšia v mesiacoch júl až december, keď je v tejto západoafrickej krajine obdobie hladu („hungry season“). Tóth et al. [37] zistili pozitívnu koreláciu medzi veľkosťou týmusu a antropometrickými ukazovateľmi, vyjadrujúcimi nutričný stav novorodencov (pôrodná hmotnosť a dĺžka, body mass index, maximálny obvod ramena).

Involúciu týmusu detí ovplyvňuje aj dojčenie ako forma pasívnej imunizácie. Hasselbalch et al. [17] ultrasonograficky vyšetrili 50 detí vo veku 10 mesiacov. Veľkosť týmusu bola signifikantne väčšia u detí, ktoré boli pravidelne dojčené. K podobným záverom dospeli aj Jeppesen et al. [24]. Autori porovnali veľkosť týmusu medzi 4 skupinami detí počas 4 mesiacov po pôrode. Najväčší týmus mali dojčené deti, nasledovali deti čiastočne dojčené a kŕmené mliekom darcu. Najmenší týmus mali deti kŕmené umelou výživou. Napriek tomu, antropometrický výskum uskutočnený na 650 dojčatách na Slovensku neodhalil štatisticky významné rozdiely v telesnej hmotnosti a dĺžky dojčených a nedojčených detí počas 1. roku života [13].

Metódy určenia veľkosti týmusu in vivo

V klinickej praxi sa na zobrazenie týmusu najčastejšie využíva natívna RTG snímka hrudníka. Hyperplastický týmus u detí môže prekrývať pravú kontúru srdca. Môže siahať až k bránici a tým vznikajú ťažkosti pri diagnostike dilatácie srdca. V bočnej projekcii je týmus uložený suprakardiálne pod sternom a pred veľkými cievami. V tejto projekcii respirácia nemá vplyv na jeho veľkosť [23]. Veľkosť týmusu sa môže vyjadriť z predozadnej RTG snímky hrudníka ako pomer medzi transverzálnou šírkou tieňa srdca a týmusu a šírkou hrudníka na úrovni kostofrenických uhlov, tzv. CT/T hodnota [9, 10, 19].

U malých detí z diagnostických postupov je na druhom mieste ultrasonografické vyšetrenie (USG). Indikáciou na toto vyšetrenie je podozrenie na získanú alebo vrodenú chybu týmusu alebo prítomnosť tumoru. V ultrazvukovom obraze má týmus najčastejšie porovnateľnú echogenitu s pečeňou. Centrálne je lokalizovaný približne v 67 % prípadov, viac vľavo sa zobrazuje asi v 23 % a vpravo v 10 % prípadov [34].

Na vyjadrenie veľkosti týmusu pomocou USG sa používa násobok dvoch rozmerov: najväčšia transverzálna šírka týmusu a sagitálna plocha väčšieho laloka týmusu. Výsledkom je tzv. Thymic index [25]. Hasselbalch et al. [16] dokázali akceptovateľné korelácie medzi Thymic indexom získaným ultrasonografickým vyšetrením a aktuálnym objemom týmusu (c = 0,80), ako aj hmotnosťou týmusu (c = 0,87) určenej post mortem u 12 detí. Priemerné hodnoty Thymic indexu novorodencov z rôznych krajín, vyšetrených rozličnými osobami, sú značne odlišné (tab. 1), čo bráni využívaniu hodnoty Thymic indexu v praxi. Nakoľko týmus je mäkký a pružný, jeho tvar sa mení aj vplyvom srdcovej činnosti a pri dýchaní. Hasselbalch et al. [16] uvádzajú priemerný rozdiel medzi určením Thymic indexu dvoma rôznymi sonografistami (interpersonálna variácia) -1,47 a medzi dvoma vyšetreniami vykonanými za deň dvakrát tou istou osobou (intrapersonálna variácia) -1,13, prípadne -0,25.

O vhodnosti použitia Thymic indexu na Slovensku po prvýkrát referujú Varga et al. [39], ktorí vyšetrili 123 novorodencov. Ultrasonografické vyšetrenie je bezpečné a efektívne a môže vhodne poslúžiť na jednoduché určenie veľkosti týmusu, i keď má u detí značnú variabilitu. USG metóda je veľmi pohotová, výsledok je k dispozícii okamžite a nezaťaží pacienta škodlivým ožiarením, ako tomu je pri natívnych RTG snímkach. Touto metódou zistíme nielen veľkosť týmusu, ale aj jeho vrodené vývinové anomálie.

Hypoplázia alebo aplázia týmusu (môže byť dôkazom delécie na chromozóme 22q11.2) sa dá diagnostikovať pomocou fetálnej echokardiografie [18]. Medzi ďalšie diagnostické metódy slúžiace na odhalenie vrodených chýb týmusu patria počítačová tomografia (CT) a magnetická rezonancia (MRI). CT a MRI vyšetrenia sa bežne používajú aj pri diagnostikovaní tymómov, najčastejšie pri myasthenia gravis [29, 31].

Veľkosť týmusu a antropometria detí

Skúmanie vzťahu medzi veľkosťou týmusu novorodencov a ich antropometrickými charakteristikami nadobúda v ostatných rokoch nový význam. Podľa hypotézy Godfreya et al. [14] podvýživa plodu v neskorom období gestácie spôsobuje disproporcionálny rast tela a poruchu vývinu týmusu. Hypotéza predpokladá, že novorodenci s veľkým obvodom hlavy mali rýchly vnútromaternicový rast. To v neskoršom období gestácie spôsobilo podvýživu a nerovnomerný rast tela aj končatín vzhľadom k hlave. Autori predpokladajú tiež narušenú funkciu týmusu, následné zvýšenie hladiny IgE protilátok v krvnom sére a predispozíciu k vzniku atopie (obrázek 1).

Hypotéza Godfreya má veľa zástancov, ale aj odporcov. Stala sa podkladom prác, poukazujúcich na vzťah medzi antropometrickými ukazovateľmi novorodencov a vznikom alergických ochorení [5, 7, 11, 32]. Tejto hypotéze protirečia výsledky Benna et al. [4], Vargu et al. [39] a Tótha et al. [37], ktorí našli pozitívnu koreláciu medzi obvodom hlavy a veľkosťou týmusu novorodencov. Ani rozsiahla štúdia uskutočnená v Severnej Európe, ktorú tvoril súbor 1683 dospelých probandov narodených v rokoch 1947 až 1973, nepreukázala koreláciu medzi pôrodnou hmotnosťou, obvodom hlavy, hladinou IgE protilátok v sére a výskytom alergickej rinitídy, prípadne ekzému [28]. Katz et al. [26] vyšetrili doteraz najväčší súbor, pozostávajúci z 10 809 adolescentov z anglického Sheffieldu. Takisto nenašli koreláciu medzi pomerom obvodu hlavy k hmotnosti novorodencov a výskytom alergických ochorení. Zástancovia Godfreyovej teórie však poukazujú na to, že odlišné výsledky spôsobila rozdielna senzibilita probandov na aero-alergény závislá od geografickej oblasti, aj času narodenia pred viacerými desaťročiami.

Viacerí autori zistili z antropometrických ukazovateľov novorodencov, že veľkosť týmusu pozitívne koreluje s pôrodnou hmotnosťou aj pôrodnou dĺžkou [1, 21, 25, 37, 39], tab. 2.

Podľa Jeppesena et al. [25] na hodnotu Thymic indexu najviac vplývajú pôrodná hmotnosť, gestačný vek a výskyt postnatálnej infekcie u novorodencov. Hodnota Thymic indexu sa dá vypočítať podľa vzorca:

Log (Thymic indexu) =

-1,06 + 0,00056 x pôrodná hmotnosť + 0,0071

x gestačný vek – 0,19 x infekcia,

pričom pôrodná hmotnosť sa udáva v gramoch, gestačný vek v dňoch a pri výskyte infekcie nadobúda posledná premenná hodnotu 1, pri neprítomnosti je jej hodnota nulová.

Veľkosť týmusu pozitívne koreluje aj s obvodom ramena [37]. Stredný obvod ramena je v súčasnosti vo svete najpoužívanejším antropometrickým ukazovateľom nutričného stavu jedinca, najmä novorodencov a detí. Jeho hodnotu, na rozdiel od telesnej hmotnosti, nemôže skresliť napríklad aktuálny stav naplnenia gastrointestinálneho traktu [27, 30].

Záver

Involúcia týmusu detí, podmienená pôsobením vonkajších alebo vnútorných faktorov (stresovými faktormi), má diagnostický a terapeutický význam. Predstavuje urýchlenie fyziologickej involúcie týmusu. Dôsledkom je indukcia lymfocytolýzy (t. j. zvýšenie počtu apoptotických buniek) a inhibícia lymfocytomitózy. Rýchly úbytok vo veľkosti týmusu vedie k zníženiu jeho funkcie. Diagnostika je možná pomocou ultrasonografie (alebo röntgenového vyšetrenia). Involúcia týmusu sa prejaví už niekoľko dní po pôsobení negatívneho faktora. Cielené ultrasonografické vyšetrenie týmusu novorodencov má význam nielen pri podozrení na vrodenú chybu, ale aj z pohľadu vrodenej imunodeficiencie.

Veľkosť týmusu a hodnotenia stavu výživy novorodencov (antropometria) môžu poslúžiť ako ukazovateľ postnatálneho vývoja detí. Malý týmus alebo jeho chýbanie poslúžia pri odhalení ťažkých vrodených chýb srdca.

Práca bola podporená grantom Univerzity Komenského č. UK/349/2007 „Analýza mikrovaskulatúry ľudského týmusu pri vrodených chybách srdca“ a grantom VEGA č. 1/3412/06 „Vplyv výživy na telesný rast a vývin detí do jedného roku života“.

Došlo: 15. 6. 2007

Přijato: 19. 10. 2007

RNDr. Ivan Varga

Ústav histológie a embryológie

Lekárska fakulta, Univerzita Komenského

Sasinkova 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ivan.varga@fmed.uniba.sk