Flow-mediated dilation (FMD) – ultrazvukové hodnotenie funkcie cievneho endotelu v rizikových skupinách populácie

Souhrn

Kardiovaskulárne choroby sú najčastejšou príčinou morbidity a mortality vo vyspelom svete. Ich patofyziologickým podkladom je ateroskleróza – ticho progredujúca deštrukcia cievnej steny so začiatkom už v detskom veku. Na jej počiatku stojí endotelová dysfunkcia. Spája negatívne pôsobenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov na úrovni cievnej steny a predchádza jej manifestnému morfologickému poškodeniu. Aterosklerotický proces je v tejto fáze ešte reverzibilný, dá sa jednoducho diagnostikovať a terapeuticky ovplyvniť.

V centre súčasného úsilia o zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality preto stojí cievny endotel a možnosti neinvazívnej diagnostiky endotelovej dysfunkcie v rizikových skupinách mladej populácie. Jedným z perspektívnych nástrojov je ultrazvukové hodnotenie od endotelu závislej vazodilatácie – flow-mediated dilation (FMD).

Kľúčové slová:
endotelová dysfunkcia, ateroskleróza, flow-mediated dilation

Úvod

Kardiovaskulárne choroby sú najčastejšou príčinou morbidity a mortality vo vyspelom svete. Ich patofyziologickým podkladom je ateroskleróza, na ktorej počiatku stojí endotelová dysfunkcia (ED).

ED predchádza klinickej manifestácii aterosklerózy a jej pridružených komplikácií na úrovni kardiovaskulárneho systému a vyskytuje sa v rizikových skupinách populácie ešte pred zjavením sa morfologického postihnutia ciev vlastným aterosklerotickým procesom [1, 2]. Považuje sa za integrovanú veličinu informujúcu o celkovom genetickom a získanom kardiovaskulárnom riziku u konkrétneho jednotlivca [3].

V prítomnosti kardiovaskulárnych rizikových faktorov dochádza k aktivácii endotelových buniek a k zmene ich fenotypu z kontrakčného na sekrečný, čo vedie k postupnému vychýleniu vaskulárnej homeostázy s prejavmi ED – zvýšenou permeabilitou, trombogénnou pohotovosťou a prevahou vazokonstrikčných, proinflamačných a mitogénnych pochodov na úrovni cievnej steny [1, 2, 4, 5].

Aterosklerotický proces je vo fáze ED väčšinou reverzibilný, dá sa pomerne jednoducho diagnostikovať a priaznivo terapeuticky ovplyvniť. Do centra súčasného úsilia o zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sa preto dostáva cievny endotel a možnosti včasnej diagnostiky ED už v pediatrii [6, 7, 8].

Súčasné možnosti hodnotenia funkcie cievneho endotelu v pediatrii

Jednou z najvyužívanejších (doposiaľ stále experimentálnych metód) hodnotiacich funkciu cievneho endotelu je prietokom indukovaná vazodilatácia brachiálnej artérie (flow-mediated dilation, FMD). Výhodou FMD je neinvazívnosť a jednoduchosť. Metóda už našla svoje uplatnenie v početných klinických i experimentálnych štúdiách a v budúcnosti by mohla predstavovať zlatý štandard v diagnostike ED v rizikových skupinách detskej i dospelej populácie [5].

Z ostatných zobrazovacích metód hodnotiacich funkciu cievneho endotelu sa v experimentálnej praxi využíva predovšetkým venózna pletyzmografia sledujúca odpoveď cievy na intraarteriálne podanú vazoaktívnu látku (acetylcholín, nitroprusid sodný), hodnotenie velocity pulzovej vlny (pulse wave velocity) a sledovanie cievnej poddajnosti (arterial stiffness).

V diagnostike ED možno okrem zobrazovacích metód využiť i stanovenie početných markerov funkcie cievneho endotelu v plazme. Jedinou nevýhodou pomerne senzitívnej a špecifickej laboratórnej diagnostiky ED je jej vysoká cena.

Flow-mediated dilation (FMD)

Princípom FMD je meranie od endotelu závislej vazodilatácie (EDD) brachiálnej artérie, ktorá vzniká ako odpoveď na hyperémiu po uvoľnení manžety tonometra okludujúcej prietok krvi ramenom alebo predlaktím.

V podmienkach pôsobenia hlavných rizikových faktorov aterosklerózy dochádza k zníženiu biologickej dostupnosti NO, a tým i k poklesu EDD, ktorá sa považuje za integrovanú veličinu informujúcu o celkovom efekte pôsobenia genetických, proaterogénnych a antiaterogénnych faktorov na úrovni cievnej steny [1, 3, 9, 10].

Ultrazvukové hodnotenie EDD metódou FMD sa preto v súčasnosti považuje za skríning ED a včasnej aterosklerózy v rizikových skupinách populácie.

1. Princíp FMD

Reaktívna hyperémia nasledujúca po uvoľnení manžety tonometra vyvolá nadmerné trenie (shear stress) na povrchu endotelu. Zvýšený shear stress vedie k otvoreniu endotelových Ca²⁺ aktivovaných K-kanálov, hyperpolarizácii vaskulárnych hladkosvalových buniek a k následnému influxu Ca iónov do vnútra endotelovej bunky [11, 12]. Stúpajúca intracelulárna koncentrácia Ca stimuluje endotelovú NO-syntázu (eNOS) k zvýšenej syntéze NO. Výsledkom kaskády týchto dejov je EDD brachiálnej artérie sprostredkovaná relaxáciou buniek vaskulárnej hladkej svaloviny vplyvom vznikajúceho NO [11].

V podmienkach zníženej biologickej dostupnosti NO sa uplatňuje iný mechanizmus EDD v snahe zachovať adekvátnu vazodilatačnú odpoveď cievnej steny. Zvýšený shear stress indukuje otvorenie endotelových Ca²⁺ aktivovaných K-kanálov, vlastná vazodilatácia však prebieha na podklade hyperpolarizácie vaskulárnych hladkosvalových buniek cestou EDHF (metabolity kyseliny arachidonovej, peroxid vodíka) a nie prostredníctvom NO [12].

2. Metodika FMD

Meranie FMD sa vykonáva po predchádzajúcej identifikácii lumenu brachiálnej artérie s využitím Dopplerovského princípu a lineárnej ultrazvukovej sondy s vysokým rozlíšením (7,0–13 MHz) v zobrazení B (B-mode). Sonda sa umiestňuje do distálnej časti ramena, nad lakťový kĺb. Bazálny priemer brachiálnej artérie predstavuje end-diastolickú vzdialenosť medzi protiľahlými luminálnymi plochami intimy alebo médie cievnej steny (obr. 1). Nasleduje oklúzia prietoku krvi artériou pomocou manžety tonometra naloženej na rameno alebo predlaktie a insuflovanej na suprasystolický tlak krvi (200–250 mm Hg) po dobu 5 minút.

Po vypustení vzduchu z manžety tonometra sa rovnakým princípom ako pri meraní bazálneho priemeru artérie stanovuje jej maximálny posthyperemický priemer v 60. sekunde po oklúzii ramena, pretože približne dve tretiny pacientov (early responders) dosahujú maximálnu hodnotu EDD okolo 1 minúty od uvoľnenia manžety tonometra [13]. Časť pacientov (minimálne jedna tretina) odpovedá maximálnou posthyperemickou vazodilatáciou až okolo 2. minúty od uvoľnenia oklúzie ramena (late responders). V praxi sa preto uprednostňuje stanovenie maximálneho posthyperemického priemeru, ktorý artéria dosiahne medzi 40.–180. sekundou po hyperémii (graf 1) [13]. Výsledkom merania je výpočtom určená hodnota relatívneho rozšírenia priemeru artérie (%) oproti jej bazálnemu priemeru v 60. sekunde (FMD 60) a medzi 40.–180. sekundou (peak FMD) po vypustení vzduchu z manžety tonometra. Hodnota peak FMD zahŕňa pacientov odpovedajúcich včas i neskôr, považuje sa preto za najpresnejší parameter informujúci o EDD a funkcii endotelu u konkrétneho jednotlivca.

FMD 60 v zdravej populácii dosahuje 7–10 %, hodnoty peak FMD sú signifikantne vyššie. Obe veličiny nepriamo korelujú s vekom jedinca a bazálnym priemerom brachiálnej artérie [14, 15, 16]. Endotelovú dysfunkciu sprevádza insuficientná EDD. Relatívne rozšírenie cievy v 60. sekunde po hyperémii nepresahuje 5 % [17]. Fyziologické ani patologické hodnoty peak FMD doposiaľ neboli publikované.

Hodnoty FMD brachiálnej artérie priamo korelujú s odpoveďou koronárnych artérií na vazodilatačný stimul (acetylcholín, bradykinín) a tiež s rozsahom angiograficky potvrdenej koronárnej aterosklerózy. FMD sa preto považuje za systémový marker funkcie cievneho endotelu [18, 19].

Sublingválnou aplikáciou glyceryltrinitrátu (0,2–0,4 mg) s odstupom minimálne 10 minút po FMD je možné sledovať funkciu vaskulárneho hladkého svalstva. Vo fyziologických podmienkach odpovedá brachiálna artéria adekvátnou vazodilatáciou nezávislou od funkčného stavu endotelu s maximom po 3–5 minútach od podania nitrátov, ktoré v tejto indikácii účinkujú ako exogénny donor NO (vazodilatácia nezávislá od endotelu) [11, 13]. Porucha vazodilatácie nezávislej od endotelu sprevádza rozvinutú aterosklerózu, jej vyšetrenie preto nemá v pediatrii väčší význam [17].

3. Indikácie vyšetrenia FMD

Vo vzťahu k ateroskleróze sa endotelová dysfunkcia jednoznačne potvrdila v skupine dospelých i detských pacientov s esenciálnou hypertenziou, diabetom, nadváhou a obezitou, ďalej u fajčiarov, pacientov s (familiárnou) hypercholesterolémiou a hyperhomocysteinémiou [20, 21, 22, 23]. Endotelová dysfunkcia sprevádza i rozvinuté klinické prejavy a komplikácie aterosklerózy (ischemická choroba srdca, akútne koronárne syndrómy, náhla cievna mozgová príhoda, stenózy periférnych tepien) [24, 25].

Hlavnou indikáciou vyšetrenia FMD v pediatrii je hodnotenie funkcie cievneho endotelu v skupinách detí a adolescentov nesúcich bremeno rizikových faktorov aterosklerózy a tiež hodnotenie efektivity liečby zameranej na elimináciu ED. K indikáciám vyšetrenia FMD u dospelých patrí: posúdenie rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov s rozvinutou aterosklerózou, stratifikácia rizika akútnych koronárnych príhod v bezprostrednom pooperačnom období u pacientov po vaskulárnom chirurgickom výkone, hodnotenie efektivity liečby zameranej na elimináciu endotelovej dysfunkcie v rizikových skupinách populácie a vyšetrenie pacientov s anamnézou vazo-vagálnej synkopy, u ktorých je hodnota FMD zvýšená kvôli paradoxnej periférnej vazodilatácii mediovanej acetylcholínom [11].

4. Fyziologická variabilita FMD

Zmeny EDD sú opísané nielen v prípadoch pôsobenia hlavných rizikových faktorov aterosklerózy, ale aj pod vplyvom niektorých endogénnych, exogénnych, familiárnych a environmentálnych faktorov (fyziologická variabilita FMD). K najdôležitejším premenným patria: vek, pohlavie, hormonálny status, stres, vzťah k dennej dobe a príjmu potravy, bazálny priemer brachiálnej artérie, metodika vyšetrenia a osoba vyšetrujúceho [11, 17].

EDD klesá so zvyšujúcim sa vekom jedinca, pravdepodobne v súvislosti so zvýšeným oxidačným stresom sprevádzajúcim starnutie, a to skôr u mužov, ako u žien, u ktorých sa kvôli protektívnemu účinku estrogénov pokles FMD zjavuje až v období menopauzy [26, 27].

Hormonálna substitučná liečba na báze estrogénov redukuje s vekom nastupujúci pokles EDD, a to i v prítomnosti rizikových faktorov aterosklerózy [28, 29, 30]. Kombinovaná estrogénovo-progesterónová hormonálna substitučná liečba môže mať na EDD menej priaznivý vplyv kvôli potenciálne negatívnemu účinku progesterónu ma funkciu endotelu [31].

V premenopauzálnom období sa pozorujú zmeny FMD u zdravých žien v súvislosti s kolísaním koncentrácie estrogénov a progesterónu v jednotlivých fázach menštruačného cyklu (graf 2) [32].

Užívanie moderných kombinovaných perorálnych kontraceptív 3. generácie v tejto vekovej skupine žien endotelovú funkciu nijako neovplyvňuje [33].

Ďalším z faktorov negatívne ovplyvňujúcich funkciu cievneho endotelu a rozvoj aterosklerózy je stres. Mentálny stres indukuje krátko trvajúcu endotelovú dysfunkciu cestou aktivácie sympatického nervového systému, možný je však i priamy patogenetický vplyv niektorých endotelových vazokonstriktorov (ET-1) a zvýšeného oxidačného stresu [34, 35]. Opakovaný stres môže viesť k akcelerácii aterogenézy [34].

Vo vzťahu k meraniu FMD má význam i diurnálna variácia EDD. Ranné oslabenie EDD pravdepodobne súvisí s vyšším výskytom akútnych ischemických kardiovaskulárnych príhod medzi 6. a 11. hodinou ráno (infarkt myokardu, iktus) [35, 36]. Poludňajšie a večerné hodnoty FMD sú v porovnaní s rannými signifikantne vyššie (graf 3). Vazodilatácia nezávislá od endotelu sa s dennou dobou nemení [35].

Diurnálna variácia FMD bola okrem zdravých dospelých dokázaná i v skupine aktívnych fajčiarov a pacientov s diabetes mellitus [37, 38]. Jej patogenetickým podkladom je pravdepodobne zvýšená aktivácia sympatického nervového systému a zvýšená senzitivita vazokonstrikčných α-adrenergných receptorov v ranných hodinách [39].

Hodnoty EDD v zdravej populácii ďalej nepriamo korelujú s príjmom jedla s vysokým obsahom sacharidov a triacylglycerolov. Postprandiálna hyperglykémia a hyperlipidémia zvyšujú oxidačný stres a pravdepodobne i produkciu neenzymaticky glykovaných proteínov a plazmatickú koncentráciu aterogénnych lipoproteínov, čo rezultuje do prechodnej poruchy EDD (rádovo v hodinách, v závislosti od typu jedla) [40, 41, 42, 43]. Endotel-independentná vazodilatácia u zdravých jedincov nie je ovplyvnená príjmom potravy [41].

Postprandiálny pokles EDD je v porovnaní so zdravou populáciou prognosticky významnejší  v skupine pacientov s porušenou glukózovou toleranciou alebo s diabetes mellitus a u jedincov s obezitou a metabolickým syndrómom, kde sa vo významnej miere podieľa na iniciácii a progresii ED do rozvinutej aterosklerózy [41 ,43, 44].

Ďalšími faktormi ovplyvňujúcimi výsledok FMD sú technické askpekty vyšetrenia, predovšetkým umiestnenie manžety tonometra, tlak použitý na jej insufláciu, čas trvania oklúzie a spôsob a miesto merania [45].

Po adjustovaní na ostatné technické aspekty merania a rizikové faktory (ischemická choroba srdca, diabetes mellitus) sa vo vzťahu k variabilite priemerných hodnôt FMD ako najdôležitejšie premenné javia: umiestnenie manžety tonometra (rameno verzus predlaktie) a trvanie oklúzie (<4 minúty verzus >4,5 minúty).

Nižšie priemerné hodnoty FMD brachiálnej artérie sa pozorujú pri umiestnení manžety tonometra na predlaktí a pri oklúzii trvajúcej < ako 4 minúty [45]. Spôsob merania (wall track verzus B-mode), miesto merania (kubitálna fossa verzus distálna časť ramena) ani oklúzny tlak hodnoty FMD brachiálnej artérie výraznejšie neovplyvňujú [45].

Vo vzťahu k vyšetrovanému a vyšetrujúcemu sa najvyššia variabilita bazálneho a maximálneho priemeru brachiálnej artérie v skupine zdravých dospelých pozoruje v rámci opakovaných meraní u toho istého jednotlivca (within-subject variability) [46]. Odchýlky nameraných priemerov artérií vo vzťahu k vyšetrujúcemu alebo viacerým vyšetrujúcim v rámci jednotlivých alebo opakovaných meraní (intra/inter-observer variability a intra/intersession variability) sú menej výrazné.

Napriek fyziologickej a technickej variabilite však vyšetrenie FMD zostáva najvhodnejším skríningovým nástrojom na posúdenie funkcie cievneho endotelu v podmienkach každodennej klinickej praxe [11].

Záver

Pre svoju jednoduchosť, presnosť, dobrú reprodukovateľnosť a možnosť opakovania sa vyšetrenie FMD javí ako vhodný skríningový nástroj na detekciu včasných aterosklerotických cievnych zmien u rizikových, doposiaľ asymptomatických mladých pacientov nesúcich bremeno hlavných rizikových faktorov aterosklerózy [5, 6, 7, 11, 17].

Rozšírenie FMD v pediatrii by tak v budúcnosti mohlo viesť k efektívnejšej primárnej prevencii kardiovaskulárnych chorôb už v detskom a mladom dospelom veku a tým k zníženiu celkovej kardiovaskulárnej morbidity a mortality dospelej populácie [5, 6, 7].

Práca bola podporená grantom MZ SR č. 2005/1-DFNKE-0.

Došlo: 10. 2. 2008

Přijato: 6. 6. 2008

MUDr. Martin Mráz, Ph.D.

I. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN

Tr. SNP 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: maciak23@hotmail.com