Akútne poškodenie obličiek (AKI) u detí – klasifikácia, etiológia, klinický obraz a diagnostika

Souhrn

Autori prinášajú aktuálny pohľad na klasifikáciu, etiológiu a možnosti včasnej diagnostiky akútneho poškodenia obličiek v detskom veku.

Kľúčové slová:
akútne poškodenie obličiek, klasifikácia, etiológia, diagnostika, deti

1. Úvod

Mortalita a morbidita akútneho poškodenia obličiek (acute kidney injury – AKI, predtým akútna renálna insuficiencia/zlyhanie) v detskej i dospelej populácii sa v priebehu uplynulých 40 rokov prakticky nezmenili a AKI tak naďalej predstavuje vážny klinický problém súčasnej medicíny [1, 2].

Za hlavné dôvody tohto nepriaznivého trendu možno považovať stále nejasnú definíciu AKI, až donedávna chýbajúcu prognostickú stratifikáciu pacientov s AKI, rýchle napredovanie v mnohých klinických odboroch a s ním súvisiaci nárast počtu závažných foriem AKI, často pod vplyvom agresívnych liečebných postupov (intenzívna medicína, kardiochirurgia, onkológia) a v neposlednom rade limitované možnosti včasnej diagnostiky a terapeutickej intervencie hneď na počiatku rozvoja AKI.

2. Definícia a klasifikácia akútneho poškodenia obličiek u detí

AKI je klinický syndróm spojený s náhlym poklesom renálnych funkcií a neschopnosťou obličiek udržať normálnu homeostázu vnútorného prostredia. Deficit exkrečno-metabolickej funkcie obličiek je sprevádzaný hromadením dusíkatých katabolitov a poruchou metabolizmu vody a elektrolytov [3]. V najťažšej forme je AKI sprevádzané výrazným poklesom diurézy – oligúriou (<1 ml/kg/hod. u novorodencov a <0,5 ml/kg/hod. u ostatných detí), až jej úplným chýbaním – anúriou [4]. Zriedkavejšia, non-oligoanurická forma AKI (20 % všetkých prípadov AKI), sprevádzajúca rôzne formy poškodenia tubulov, je spojená so závažným poklesom renálnych funkcií pri zachovanej diuréze – často preto uniká pozornosti a diagnostikuje sa neskoro. Obidve formy AKI môžu napredovať až do rozvoja urémie s klinickým korelátom v podobe súboru gastrointestinálnych, nervových, respiračných, kardiálnych, kožných a biochemických príznakov a potrebou akútnej eliminačnej liečby.

AKI v súčasnosti postihuje 2–3 % detí prijatých do terciárnych pediatrických centier a až 8 % novorodencov hospitalizovaných na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti [3]. Chýbanie presnej definície, nomenklatúry a klasifikácie AKI sa podpisuje pod stále vysokú mortalitu tohto závažného stavu, ktorá v skupine kriticky chorých detí predstavuje až 60 % [5]. V súčasnej literatúre je publikovaných takmer 30 definícií AKI vychádzajúc z rôznych nehomogénnych skupín sledovanej populácie, odlišných diagnostických kritérií (vzostup sérových koncentrácií kreatinínu, diuréza) a výstupov jednotlivých štúdií (potreba akútnej eliminačnej liečby). To znemožňuje štandardizovať jednotlivé skupiny pacientov pre potreby klinických štúdií a súčasne neumožňuje generalizovať výstupy z doposiaľ publikovaných prác pre ich značnú heterogenitu.

Tieto skutočnosti boli jedným z hlavných impulzov zavedenia nových kritérií AKI publikovaných v roku 2004 skupinou Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) pod názvom RIFLE (akronym Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Renal Disease) [6]. Kritériá RIFLE, pôvodne určené pre použitie u kriticky chorých dospelých, boli v roku 2007 modifikované a validované aj pre detský vek – pediatric RIFLE (pRIFLE) [5]. Pacienti sa pre účely štandardizácie a ďalšieho klinického a experimentálneho sledovania zaraďujú do jednotlivých RIFLE a pRIFLE stupňov označených príslušným začiatočným písmenom (napr. F – failure), a to podľa vypočítaného klírensu kreatinínu a/alebo výdaja moču za definovanú časovú jednotku (tab. 1). So zvyšujúcim sa stupňom RIFLE a pRIFLE priamo úmerne stúpa mortalita na AKI v skupine dospelých i detských (kriticky chorých) pacientov, a to nezávisle od ostatných pridružených komorbidít [7, 8]. Kritériá RIFLE a pRIFLE by preto v krátkom čase mohli napomôcť k lepšiemu porozumeniu epidemiológie AKI, identifikácii rizikových pacientov, optimalizácii liečebných postupov a tým zlepšeniu prognózy (kriticky) chorých pacientov s AKI.

So zavedením klasifikácie RIFLE a pRIFLE súvisia i ďalšie zmeny nomenklatúry – termín akútna renálna insuficiencia (ARI) bol nahradený pomenovaním akútne poškodenie obličiek (acute kidney injury, AKI) a prvýkrát v tejto forme publikovaný v roku 2005 v jednej z epidemiologických štúdií [7, 8]. Uprednostnenie pomenovania AKI pred ARI vyjadruje celú šírku spektra náhle vzniknutej poruchy funkcie obličiek, od nepatrného poklesu klírensu kreatinínu (R – risk), až po rozvoj závažného akútneho zlyhania obličiek s potrebou eliminačnej liečby (F – failure).

3. Etiopatogenetické a klinické súvislosti

Etiológia AKI u detí sa v posledných 20 rokoch výrazne zmenila. Rozvoj nových kardiochirurgických liečebných postupov, transplantológie a modernej imunosupresívnej liečby spôsobil posun od hemolyticko-uremického syndrómu, ktorý u detí v etiológii dominoval v 80. rokoch minulého storočia, k sekundárnym príčinám, kde AKI ako komorbidita sprevádza základnú diagnózu alebo vyvolávajúcu príčinu (sepsa, kardiogénny šok, transplantácia kostnej drene, účinok (potenciálne) nefrotoxických liekov) [9, 10]. Dôsledkom renálneho poškodenia vyvolaného pôsobením ischemických a/alebo toxických mechanizmov je rozvoj akútnej tubulárnej nekrózy (ATN).

U detí v rozvojových krajinách stále dominujú infekčné príčiny, ktoré môžu nepriamo viesť k AKI, predovšetkým hemolyticko-uremický syndróm (D+HUS), akútna poinfekčná glomerulonefritída a infekcia vírusom HIV [11].

Príčiny AKI sa rozdeľujú do troch základných skupín (tab. 2) [4, 12, 13]:

1. prerenálne – funkčné (50–80 %)
2. renálne – primárne poškodenie obličkového parenchýmu (15–25 %)
3. postrenálne – obštrukcia močových ciest (9 až 12 %)

Správna funkcia obličiek je podmienená dostatočným prietokom krvi renálnym parenchýmom, anatomickou a funkčnou integritou obličkového tkaniva a voľnou pasážou moču odvodnými močovými cestami. Narušenie ktoréhokoľvek z uvedených homeostatických mechanizmov môže viesť k rozvoju AKI.

Klinický obraz AKI je nešpecifický a závisí od vyvolávajúcej prerenálnej, renálnej alebo postrenálnej príčiny, ktorá u dieťaťa viedla k poškodeniu obličiek. Etiológia AKI sa výrazne líši v skupine inak zdravých a kriticky chorých detí.

3.1 Akútne poškodenie obličiek u nekriticky chorých detí

Pri prerenálnom type AKI, ktoré sa najčastejšie vyskytuje v skupine nekriticky chorých detí, je v anamnéze údaj o vracaní a/alebo hnačke. Pri klinickom vyšetrení dieťaťa sú prítomné objektívne znaky dehydratácie rôzneho stupňa, v závislosti od dĺžky pôsobenia vyvolávajúcej príčiny. Ide o funkčný, reverzibilný stav promptne reagujúci na podanie bolusu tekutín. Pri prolongovanom trvaní dehydratácie a ischémie renálneho parenchýmu však dochádza k rozvoju ATN so závažnou prognózou a potrebou akútnej eliminačnej liečby.

V spektre renálnych príčin AKI u detí dominuje hemolyticko-uremický syndróm (diarrhoea pozitívny, D+HUS), pri ktorom sa v anamnéze zistí údaj o niekoľko dni trvajúcich hnačkách s postupne sa zjavujúcou prímesou krvi v stolici. Tieto ťažkosti sú dôsledkom infekcie verocytotoxín produkujúcimi kmeňmi E. coli (VTEC). Deti, zvyčajne vo veku do 3 rokov, sa môžu nakaziť konzumáciou nedostatočne tepelne upraveného mäsa, mlieka, mliečnych výrobkov alebo kontaminovanou vodou. V etiopatogenéze D+HUS sa uplatňuje verocytotoxín E. coli, ktorý priamo poškodzuje endotel a v priebehu 5–10 dní od infekcie vedie k rozvoju typickej triády príznakov D+HUS – oligoanurickej formy AKI, ktorej predchádza trombotická mikroangiopatia drobných ciev (klinickým korelátom sú petechie, laboratórnym trombocytopénia) a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná výraznou bledosťou až ikterom. Ak sa uvedené klinické a laboratórne príznaky zjavia bez predchádzajúcej hnačky, ide o tzv. diarrhoea negatívny (atypický, D-) HUS, v etiopatogenéze ktorého sa najčastejšie uplatňujú niektoré infekčné príčiny (pneumokoky, HIV), poruchy alternatívnej cesty aktivácie komplementu (deficit faktora H, faktora I a MCP, protilátky proti faktorom komplementu). Atypický HUS sa môže rozvinúť aj pri užívaní niektorých liekov (kalcineurínové inhibítory, perorálne kontraceptíva), po abúze drog (kokaín) a pod vplyvom alebo v asociácii so sekundárnymi príčinami (gravidita, HELLP syndróm, SLE, malignity, transplantácia solídnych orgánov a kostnej drene) [4].

Druhou najčastejšou príčinou AKI renálnej etiológie u detí je akútna poststreptokoková glomerulonefritída (APGN), ktorá je imunologickou odpoveďou obličiek na prekonanú non-renálnu infekciu. V predchorobí APGN možno zistiť streptokokovú angínu alebo impetigo, vzácne šarlach. V typickom prípade dochádza po 1- až 3-týždňovej latencii k rozvoju klinických znakov AKI v podobe akútneho nefritického syndrómu až oligoanúrie s retenciou tekutín (edémy, hydrothorax, hydroperikard, ascites, volumová hypertenzia). Vo vyspelých krajinách incidencia APGN dlhodobo klesá [14].

V ére modernej medicíny je častou exogénnou príčinou vedúcou k rozvoju AKI renálnej etiológie vplyv nefrotoxických liekov, predovšetkým v predisponovaných skupinách detí (patologickí novorodenci, onkologickí a polymorbídni pacienti, dehydratované deti a pacienti užívajúci kombináciu viacerých potenciálne nefrotoxických prípravkov) [14]. Najčastejšie nefrotoxické lieky a patomechanizmus ich pôsobenia pri vzniku a rozvoji AKI sumarizuje tabuľka 3.

AKI z postrenálnych príčin súvisí najčastejšie s prítomnosťou pre- alebo postnatálne diagnostikovanej vrodenej vývojovej chyby uropoetického traktu. Ďalšou z možných príčin je obojstranná urolitiáza s klinickými prejavmi renálnej koliky a oligoanúriou či syndróm lýzy tumoru sprevádzaný rozvojom akútnej urátovej nefropatie.

Významnou rizikovou skupinou pre rozvoj AKI sú deti s chronickou obličkovou chorobou, u ktorých dochádza k manifestácii AKI pod vplyvom dehydratácie, závažnej interkurentnej infekcie alebo po podaní nefrotoxických liekov. Renálna prognóza týchto pacientov sa po prekonaní AKI výrazne zhoršuje.

3.2 Akútne poškodenie obličiek u kriticky chorých detí

Špecifickou, v súčasnosti však najviac zdôrazňovanou problematikou, je AKI u kriticky chorých pacientov. Tento fakt súvisí s mohutným napredovaním v mnohých klinických odboroch a stále nepriaznivou prognózou kriticky chorých detí i dospelých s AKI, čo boli hlavné dôvody na vypracovanie klasifikácie RIFLE a pRIFLE.

Najčastejšou vyvolávajúcou príčinou AKI v skupine kriticky chorých pacientov je sepsa, v patogenéze ktorej sa uplatňuje kombinované pôsobenie ischemicko-toxických faktorov vedúcich k rozvinutému obrazu multiorgánovej dysfunkcie až zlyhania (dehydratácia, hypoxia splanchnika, vplyv zápalových mediátorov, terapia nefrotoxickými liekmi a imunosupresívami, rozvoj ATN). Špecifickou klinickou situáciou je AKI u novorodencov a detí po kardiochirurgických operáciách (hypoperfúzia obličiek pri nedostatočnom srdcovom výdaji pri základnej diagnóze).

Ďalšou predisponovanou skupinou sú onkologickí pacienti, u ktorých dochádza k rozvoju špecifických typov AKI, a to na podklade infiltrácie obličiek malígnym procesom (leukémie, lymfómy) alebo pod vplyvom samotnej liečby (cytotoxické imunosupresíva, biologické lieky, rádioterapia, transplantácia kostnej drene, syndróm lýzy tumoru). Mortalita onkologických pacientov s AKI je vždy vyššia ako u pacientov s AKI bez základnej onkologickej diagnózy [16].

3.3 Klinický priebeh akútneho poškodenia obličiek u detí

Klinický priebeh AKI u detí je bez ohľadu na vyvolávajúcu príčinu pomerne uniformný. Rozdeľuje sa do 4 fáz [12]:

1. fáza včasného poškodenia
2. fáza včasnej diurézy
3. fáza neskorej diurézy
4. fáza reparácie

Vo fáze včasného poškodenia dochádza k postupnému rozvoju oligoanúrie (zriedkavejšie polyúrie) trvajúcej najčastejšie 7–14 dní [12]. Pacienta ohrozuje hyperhydratácia, hyperkaliémia a závažná metabolická acidóza. Pri neadekvátnej liečbe môže dôjsť k rozvoju uremických príznakov, predovšetkým nevoľnosti, vracania a k poruchám vedomia s cerebrálnymi paroxyzmami. Veľmi závažným prejavom je uremická perikarditída vyžadujúca okamžitú eliminačnú liečbu.

Fáza včasnej diurézy je charakterizovaná postupným obnovením glomerulovej filtrácie a diurézy. Tubulárne funkcie sú stále porušené, v laboratórnych parametroch preto ešte nedochádza k normalizácii zvýšených sérových koncentrácií urey a kreatinínu. Aj v tejto fáze sa pri neadekvátnej liečbe môžu zjaviť uremické komplikácie [12].

Vo fáze neskorej diurézy dochádza k rozvoju polyúrie, ktorú sprevádza pokles sérovej koncentrácie urey a kreatinínu a postupná úprava glomerulovej filtrácie.

Vo fáze reparácie (rekonvalescencie), ktorá môže trvať až 3 mesiace, pokračuje pozvoľný vzostup glomerulovej filtrácie.

Porucha tubulárnych funkcií, predovšetkým koncentračnej schopnosti obličiek, môže pretrvávať aj 6 mesiacov [12, 13]. V perióde rekonvalescencie je preto potrebné naďalej sledovať hydratáciu pacienta, katabolizmus bielkovín a zmeny acidobázickej rovnováhy a minerálov.

4. Diagnostický prístup k dieťaťu s akútnym poškodením obličiek

Po odobraní dôkladnej anamnézy je pri iniciálnom klinickom vyšetrení dieťaťa s AKI potrebné predovšetkým objektívne zhodnotiť jeho kardiopulmonálnu kompenzáciu, výšku krvného tlaku a stav hydratácie. Prítomnosť edémov svedčí o retencii tekutín v podkoží prípadne v tretích priestoroch, no neumožňuje objektívne posúdenie efektívneho objemu cirkulujúcej krvi. Transudácia tekutín do tretieho priestoru pri nefrotickom syndróme alebo hypoproteinémii môže viesť k závažnej intravaskulárnej deplécii cirkulujúceho objemu s prejavmi hypovolemického šoku a potrebou okamžitej tekutinovej resuscitácie. Stav často sprevádza hypertenzia s chladnou perifériou (reflexná vazokonstrikcia). Ak sú edémy sprevádzané hypertenziou s teplou perifériou, ide o prejav objemového preťaženia, ktoré najčastejšie vzniká ako následok oligoanúrie pri poklese glomerulovej filtrácie [4].

Po objektívnom zhodnotení kardiopulmonálnej, objemovej a tlakovej kompenzácie dieťaťa nasleduje základný panel vyšetrení (tab. 4).

Diagnózu AKI popri anamnéze a klinickom obraze jednoznačne potvrdia zvýšené koncentrácie sérového kreatinínu a urey, ktoré sú však vždy neskorým ukazovateľom poklesu glomerulovej filtrácie (redukcia glomerulovej filtrácie až na úroveň 50 % normálnej hodnoty môže byť kompenzovaná zvýšením tubulárnej sekrécie kreatinínu). Limitovanú diagnostickú cenu má sérový kreatinín aj v skupine detí s nedostatočnou svalovou masou v dôsledku prítomnej malnutrície či imobilizácie [5].

Špecifické a doplňujúce laboratórne vyšetrenia sú indikované na základe klinického priebehu AKI a výsledkov základných laboratórnych vyšetrení. Pri podozrení na HUS je potrebné posúdiť náter periférnej krvi (prítomnosť fragmentovaných erytrocytov), odobrať stolicu na kultiváciu a typizáciu vyvolávajúceho infekčného agens a sledovať priebeh a stupeň hemolýzy pomocou koncentrácií laktátdehydrogenázy v plazme. Pri podozrení na glomerulonefritídu s akútnym priebehom alebo začiatkom je potrebné doplniť vyšetrenie sedimentácie erytrocytov, výtery z hrdla alebo stery z kože (podľa klinického priebehu), stanoviť hodnotu titra antistreptolyzínu O a anti-DNA-ázy a doplniť panel imunologických parametrov (komplement, imunoglobulíny, autoprotilátky) [4].

Dôležité je odlíšenie medzi AKI u inak zdravého dieťaťa od AKI komplikujúceho priebeh doposiaľ nediagnostikovanej chronickej obličkovej choroby (CKD). Okrem klinických prejavov CKD (porucha rastu, bledosť pri anémii, hypertenzia), pomôže aj stanovenie PTH v plazme (sekundárna hyperparatyreóza pri kostno-cievnej chorobe) a ultrazvuk obličiek (zvyčajne veľké hyperechogénne obličky pri AKI a zvraštené obličky pri CKD).

Z hľadiska liečebného prístupu i ďalšej prognózy je dôležité odlíšiť prerenálne od renálnych foriem AKI. Nekomplikované krátko trvajúce prerenálne AKI sprevádzané hypovolémiou po doplnení cirkulujúceho objemu tekutín rýchlo ustupuje. Okrem anamnézy a klinických príznakov možno v diferenciálnej diagnostike prerenálnych a renálnych foriem AKI využiť aj vyšetrenie moču (vždy pred podaním diuretík). Charakteristické nálezy sumarizuje tabuľka 5.

5. Biomarkery – včasná diagnostika akútneho poškodenia obličiek u detí

Tradičnými a stále najčastejšie využívanými funkčnými ukazovateľmi poklesu obličkových funkcií sú zvýšené sérové koncentrácie kreatinínu a urey a zmeny diurézy. Vzhľadom na ich obmedzenú výpovednú hodnotu v počiatočnej fáze AKI sa súčasné experimentálne úsilie orientuje na výskum nových biomarkerov s vysokou senzitivitou a špecificitou, ktoré by umožnili spoľahlivú diagnostiku a včasnú terapeutickú intervenciu v iniciálnych štádiách AKI, pri normálnych hodnotách sérového kreatinínu, urey a diurézy.

Nádejným ukazovateľom včasného poklesu glomerulovej filtrácie je cystatín C [17]. Jeho koncentrácia v sére stúpa 24–48 hodín pred vzostupom sérovej koncentrácie kreatinínu a rozvojom klinických prejavov AKI [18, 19, 20]. Na rozdiel od kreatinínu ide o molekulu voľne filtrovanú glomerulom a kompletne reabsorbovanú v proximálnom tubule. Sérová koncentrácia cystatínu C navyše nie je signifikantne ovplyvnená vekom, pohlavím, rasou ani svalovou hmotou.

V spektre močových biomarkerov, ktoré sú v súčasnosti najviac študovanými, má dominantné postavenie s gelatinázou neutrofilov asociovaný lipokalín (NGAL) – tubulárny proteín, ktorého koncentrácia v moči (i v krvi) stúpa už 1–4 hodiny po renálnom inzulte ischemickej alebo toxickej genézy, bez ohľadu na stav pacienta a pridružené komorbidity [20]. Ďalšími nádejnými močovými biomarkermi tubulárneho pôvodu so stredne dlhým polčasom vzostupu v moči (12–24 hodín po renálnom inzulte) sú interleukín-18 (IL-18) a kidney injury associated molecule-1 (KIM-1) [19, 20].

Záver

Výskum AKI ako závažného problému súčasnej klinickej medicíny s vysokou morbiditou a mortalitou v posledných rokoch značne napreduje. Štandardizácia definície AKI pomocou presných kritérií (RIFLE, pRIFLE) a stratifikácia pacientov s dôrazom na kriticky chorých s najzávažnejšou prognózou vnášajú do tejto problematiky čoraz viac svetla a optimizmu.

Z pohľadu možností včasnej diagnostiky sú nádejné viaceré študované biomarkery, ktoré by už čoskoro mohli prispieť k rozvoju nových liečebných postupov, zlepšeniu prognózy a tým k zníženiu morbidity a mortality detských i dospelých pacientov s AKI.

Došlo: 26. 10. 2009

Přijato: 5. 1. 2010

MUDr. Martin Mráz, PhD.

I. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN

Tr. SNP 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: maciak23@hotmail.com