Kongenitální hyperinzulinismus – některá úskalí diagnostiky a léčby

Přehledový článek MUDr. M. Rosolánkové a spol. v tomto čísle (s. 516–522) přehledně referuje o řadě souvislostí vztahujících se ke kongenitálnímu hyperinzulinismu (CHI). CHI je značně heterogenní svými aspekty genotypickými, klinickým průběhem i odpovědí na léčbu. Společné všem variantám CHI je závažná/těžká hypoglykémie manifestující se obvykle již v neonatálním období nebo v časném kojeneckém věku [1]. I když incidence některých forem CHI je relativně nízká, přesto je nezbytné na ně pamatovat. Zejména proto, že s rozvojem molekulárně biologických metod se diagnostika CHI značně zpřesnila; dále pak, že včasnou-agresivní léčbou hypoglykémie lze minimalizovat možné ireverzibilní poškození mozku.

S ohledem na klinickou praxi je však vhodné uvést, že dostupnost diagnostiky CHI, včetně využití specializovaných zobrazovacích vyšetření, podobně jako praktické zkušenosti s některými léčebnými postupy nejsou v našich podmínkách především u novorozenců prozatím velké. Možné další komplikace u novorozenců s CHI souvisí s náročným ošetřováním v podmínkách intenzivní péče a také nezbytností nezřídka déle trvajícího zajištění parenterálního přívodu glukózy.

Dokladem tohoto konstatování je naše klinické pozorování, které strukturovanou formou uvádíme.

Popis případu

Dítě se narodilo (r. 2009) z třetí gravidity, která byla v posledních 2 měsících komplikována postupným rozvojem hypertenze u matky, a porod byl proto indukován ve 40. týdnu gestace. Novorozenec mužského pohlaví se rodil záhlavím, měl porodní hmotnost 3900 g, délku 51 cm a skóre podle Apgarové 10, 10, 10. Za 5 hodin po narození došlo u chlapce k prudkému zhoršení jeho prokrvení, poklesu tělesné teploty (36 °C) a třesu všech končetin. Dítě bylo uloženo do kyslíkové atmosféry, kde se perfúze částečně upravila. Krátce poté se však stav dítěte komplikoval apnoí s nutností resuscitace. Ta byla úspěšná, spontánní dýchání se obnovilo (v inkubátoru s dodávkou O₂v množství 5 l/min byla hodnota SpO₂ v rozmezí 93–95 %), u novorozence však byl přítomen intermitentní třes všech končetin s atakami generalizovaných tonicko-klonických křečí. Iniciální laboratorní vyšetření prokázala u novorozence pouze závažnou hypoglykémii (0,3 mmo/l). Následně tak bylo u dítěte zahájeno i.v. podávání roztoku 10% glukózy a neonatální transportní službou bylo převezeno na naše pracoviště.

Při přijetí na kliniku dýchal novorozenec spontánně a výkonně (při koncentraci O₂ v inkubátoru 35 % byly hodnoty SpO₂ 96–98 %), fyzikální vyšetření zaznamenalo pouze mírné zvětšení jater (+2 cm pod pravý oblouk žeberní). Z abnormálních laboratorních vyšetření uvádíme (sérové koncentrace; n.h. – normální hodnoty naší laboratoře): glukóza 1,2 mmol/l (n.h. 2,8–4,4), inzulin 30,9 mU/l (n.h. 6–27), C-peptid 4005 pmol/l (n.h. 298–2350), CRP 35,8 mg/l (n.h. 0–5). Novorozenci byl krátce po přijetí zaveden centrální žilní katétr (v. umbilicalis) a glukóza byla podávána v dávce 6–8 mg/kg/min. I při tomto dávkování však hodnoty sérové koncentrace glukózy (GlS) nebyly optimální (rozmezí 1,5–3,2 mmol/l). Pro respirační selhání vyžadovalo dítě od 3. dne pobytu na klinice umělou plicní ventilaci (UPV).

Na základě provedených laboratorních vyšetření jsme jako pracovní diagnózu stanovili některou z forem CHI a snažili jsme se korigovat GlS další farmakoterapií (diazoxid v kombinaci s diuretikem, glukagon, nifedipin). Všechna tato opatření však byla bez efektu a teprve po zahájení podávání oktreotidu se GlS podařilo upravit do normálního rozmezí hodnot. K dosažení tohoto efektu však bylo nutné dávku oktreotidu zvýšit z počáteční hodnoty 5 μg/kg/hod až na dávku dvojnásobnou. V době, kdy dítě tolerovalo stravu, byl ve snaze stabilizovat GlS perorálně podáván také Fantomalt (dávka 5 g/kg/24 hod).

V dalším období po zahájení UPV však došlo u novorozence ve stáří 9 dnů k rozvoji sepse (CRP 221 mg/l, leukocytóza 22,5 × 10⁹/l, v hemokultuře prokázána E. coli ESBL) provázené výraznou akumulací zánětlivého výpotku v dutině břišní, pleurální i v perikardu. Přechodně tak byla nezbytná několikadenní drenáž obou pleurálních dutin a jednorázová punkce perikardu. Intenzivní léčba (UPV, kombinace antibiotik, krevní deriváty, imunoglobuliny, korekce iontových změn) závažného septického stavu byla úspěšná a dítě se v dalším průběhu podařilo natolik stabilizovat, že byla možná extubace. Stále však bylo nezbytné i.v. podávání glukózy a další farmakoterapie. Čtvrtý den po ukončení UPV došlo opět k projevům generalizované infekce (CRP 187,6 mg/l, leukocytóza 21,2 × 10⁹/l, v hemokultuře prokázána Ps. aeruginosa) s laboratorními doklady akutního selhání ledvin; současně pro rychle progredující respirační selhání bylo nezbytné znovu zahájit UPV. Konzervativní léčbou se podařilo renální selhání zvládnout, naopak se léčebně nepodařilo ovlivnit progresi septického stavu a dítě ve stáří 36 dnů zemřelo.

Z pitevního nálezu a histopatologického vyšetření uvádíme: těžká jaterní steatóza s mnohočetnými nekrózami, hemoragická encefalomalacie mozkového kmene, oboustranná purulentní bronchopneumonie, multifokální hyperplazie Langerhansových ostrůvků pankreatu.

S přihlédnutím k naší pracovní diagnóze CHI uvádíme, že ještě v době života dítěte byla nebo nebyla provedena tato vyšetření:

• a) v českém Centru pro dědičné metabolické poruchy bylo vyloučeno poměrně široké spektrum těchto chorob, byla zjištěna pouze povšechná nespecifická hyperaminoacidurie
• b) v laboratorních analýzách nebyla zachycena hyperamonémie nebo ketonurie
• c) opakovaná ultrasonografie a CT vyšetření neprokázaly přesvědčivou patologii pankreatu, prokázána byla pouze abnormální struktura parenchymu jater
• d) v podmínkách našeho pracoviště nebylo možno realizovat specializované vyšetření k zobrazení pankreatu ¹⁸F-L-DOPA-PET-CT scan
• e) na zahraničním pracovišti (Peninsula Medical School, Institute of Biomedical and Clinical Science, University of Exeter, United Kingdom) bylo analýzou vzorků DNA dítěte a jeho rodičů prokázáno, že: 1. novorozenec byl heterozygotem missense mutace Q444H genu ABCC8, 2. nositelem mutace byl otec dítěte. Výsledek této analýzy hypoteticky předpokládal fokální postižení pankreatu novorozence, to jsme však verifikovat metodou ¹⁸F-L-DOPA-PET-CT nebyli schopni. Výsledek vyšetření DNA jsme obdrželi 48 hodin před úmrtím dítěte.

Literární zdroje uvádějí, že u pacientů s CHI je zobrazení pankreatu pomocí ¹⁸F-L-DOPA-PET-CT nesmírně významné a umožňuje rozlišení mezi postižením fokálním a difuzním. Podle toho lze pak zvážit příp. chirurgickou resekci pankreatu [2]. Rezervovaně prozatím vyznívají sdělení, kde se k zobrazení pankreatu použilo scintigrafie s využitím analoga somatostatinu, metoda je označována ⁶⁸Ga DOTATOC-PET scan [3]. U novorozenců s CHI podmíněným autozomálně recesivní mutací v genu ABCC8 nebo KCNJ11 je typické, že nedochází k ovlivnění hypoglykémie podáváním diazoxidu. To jsme zaznamenali i v našem případě. Možnou léčbu CHI s mutacemi genů ABCC8 nebo KCNJ11 a s prokázaným difuzním postižením slinivky břišní představuje subtotální pankreatektomie. Anekdotální je sdělení, kde u novorozence s CHI (heterozygot missense mutace ABCC8) došlo ke spontánní úpravě hyperinzulinismu [4].

Kolegové z Bratislavy se ve své publikaci soustředili specificky na novorozenecký věk a CHI. Diferenciální diagnostiku hypoglykémie podmíněné hyperinzulinismem je však vhodné zvážit také v některých případech i u starších dětí (tab. 1). Sdělení bratislavských autorů je velmi imponující především svým závěrem, neboť naznačuje jejich již praktické zkušenosti s DNA diagnostikou CHI. Vyšetření by se tak mohlo stát dostupnější i pro novorozence/kojence z ČR.

Prof. MUDr. Zdeněk Doležel, CSc.
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno