Vplyv iniciálneho ventilačného manažmentu na incidenciu bronchopulmonálnej dysplázie a ďalšie ochorenia u novorodencov narodených v 24.–27. týždni tehotenstva na Novorodeneckej klinike FNsP Nové Zámky

Souhrn

Cieľ:
Vyhodnotenie incidencie bronchopulmonálnej dysplázie (BPD) a ďalších komorbidít na základe iniciálneho ventilačného manažmentu v pôrodnej sále.

Metodika:
Retrospektívna analýza údajov o novorodencoch narodených na Novorodeneckej klinike FNsP Nové Zámky, v 24.–27. týždni tehotenstva, od narodenia až do prepustenia, v sledovanom období od 1. 1. 2005 do 31. 12. 2009. Súbor pacientov tvorili novorodenci, ktorí boli v pôrodnej sále po aplikácii surfaktantu iniciálne napojení na N-CPAP (nasálny kontinuálny pozitívny tlak v dýchacích cestách) a novorodenci, u ktorých po aplikácii surfaktantu pokračovala umelá pľúcna ventilácia. Okrem incidencie jednotlivých foriem BPD (klasifikácia podľa NICHD – National Institute of Child Health and Human Development) bola v oboch skupinách sledovaná aj komorbidita, dĺžka hospitalizácie, podávanie postnatálnych steroidov.

Výsledky:
Výsledky našej retrospektívnej analýzy preukázali významne nižšiu incidenciu miernej formy BPD v skupine novorodencov s gestáciou 24 + 0 až 27 + 6 týždňov, iniciálne stabilizovaných včasnou aplikáciou surfaktantu a N-CPAP v porovnaní s novorodencami stabilizovanými včasnou aplikáciou surfaktantu s následnou umelou pľúcnou ventiláciou (25 % vs 70 %, p = 0,001). Incidencia strednej formy BPD bola nižšia v skupine N-CPAP v porovnaní s UPV (umelá pľúcna ventilácia) (5 % vs 12,5 %, p = 0,361).

Záver:
Okamžité napojenie na N-CPAP bezprostredne po aplikácii surfaktantu u novorodencov s gestáciou 24 + 0 až 27 + 6 týždňov preukázalo benefit v nižšej incidencii BPD, nižšej incidencii komorbidít ako i v skrátení dĺžky hospitalizácie.

Kľúčové slová:
pôrodná sála, ELBWI (extrémne nezrelí novorodenci), resuscitácia, CPAP, intubácia, surfaktant

Úvod

Vďaka výraznému technologickému pokroku a novým poznatkom v liečebnej stratégii sa prežívanie výrazne nezrelých novorodencov zvýšilo. Zlepšenie mortality však nie je sprevádzané poklesom morbidity. Incidencia závažných komplikácií, ako sú bronchopulmonálna dysplázia (BPD), retinopatia nezrelých (ROP), závažné intraventrikulárne krvácanie (IVH) alebo cystické periventrikulárne leukomalácie (cPVL), sa aj napriek zvýšenému používaniu prenatálnych kortikosteroidov a surfaktantu, implementácii liečby perzistujúceho arteriálneho duktu indometacínom nemení [7, 17, 20, 32].

Napriek vývoju a skvalitňovaniu umelej pľúcnej ventilácie je táto aj naďalej sprevádzaná ventilátorom indukovaným poškodením pľúc. Najčastejšou diagnózou u predčasne narodených novorodencov je syndróm respiračnej tiesne (RDS). Použitie surfaktantu a umelej pľúcnej ventilácie, s využitím protektívnych postupov konvenčných alebo nekonvenčných metodík sú štandardnou súčasťou starostlivosti pri RDS. Vzhľadom k faktu, že umelá pľúcna ventilácia môže viesť k poškodeniu pľúc, sa predpokladá, že obmedzenie umelej pľúcnej ventilácie môže viesť k zníženiu bronchopulmonálnej dysplázie [13, 19]. Aj napriek skvalitňovaniu ventilačného manažmentu je naďalej bronchopulmonálna dysplázia (BPD) jednou z najčastejších príčin mortality a morbidity u veľmi nezrelých novorodencov. Poškodenie pľúc je multifaktoriálne a významnou mierou sa na jeho vzniku podieľa aj dĺžka invazívnej ventilácie [4, 13, 14, 15].

Cieľom predkladanej práce bolo vyhodnotenie vplyvu iniciálneho ventilačného manažmentu na incidenciu BPD a ďalšie ochorenia u novorodencov narodených v 24.–27. týždni gravidity.

Metodika

Retrospektívna analýza incidencie BPD u novorodencov narodených s gestáciou 24 + 0 až 27 + 6 týždňov od narodenia až do prepustenia alebo do 40 týždňov postmenstruačného veku. Do analýzy boli zahrnutí novorodenci narodení na Novorodeneckej klinike FNsP Nové Zámky v sledovanom období od 1. 1. 2005 do 31. 12. 2009.

Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín. Prvú skupinu tvorili novorodenci, ktorí boli v pôrodnej sále po aplikácii surfaktantu iniciálne napojení na N-CPAP („S“ + N-CPAP), druhú skupinu tvorili novorodenci, ktorí po aplikácii surfaktantu naďalej vyžadovali umelú pľúcnu ventiláciu („S“ + UPV). Indikáciou pre podanie surfaktantu v pôrodnej sále bol do roku 2008 gestačný vek <28 týždňov a od roku 2008 boli akceptované indikačné kritériá uvedené v zborníku Ministerstva zdravotníctva (tab. 1) [35].

Novorodenci boli po aplikácii surfaktantu pri spontánnej dychovej aktivite extubovaní na N-CPAP. Iniciálne bola hodnota koncového tlaku nastavená na 5 cmH₂O a frakcia inspirovaného kyslíka 0,4 (podľa aktuálnej saturácie krvi kyslíkom, meranej pulznou oxymetriou). U novorodencov bez spontánnej dychovej aktivity sme pokračovali v umelej pľúcnej ventilácii. Kritériom pre zlyhanie N-CPAP bolo zvýraznenie respiračnej tiesne (tachypnoe, dyspnoe), apnoické pauzy (nereagujúce na mechanickú stimuláciu, >6 za 6 h s potrebou stimulácie, alebo >1 epizóda vyžadujúca použitie vaku a masky), potreba zvýšenia FiO₂ >0,6; pCO₂ >60 mmHg a pH <7,25.

Vyhodnocovaná bola incidencia jednotlivých foriem BPD (klasifikácia podľa konsenzu NICHD) [31], sledované boli demografické ukazovatele, použitie kortikosteroidov pre CLD a komorbidita (PTX, ROP – hodnotenie podľa medzinárodnej klasifikácie, PDA, NEC, IVH III–IV – klasifikácia podľa Papile, cPVL) v oboch skupinách. Pri vyhodnocovaní získaných údajov bolo použité štatistické vyhodnocovanie s použitím Mann-Whitneyvho U-testu a chí-kvadrát testu. Hodnota p <0,05 bola použitá ako indikátor štatistickej významnosti.

Výsledky

V sledovanom období sme na našom pracovisku hospitalizovali 92 novorodencov narodených na Novorodeneckej klinike FNsP Nové Zámky s gestáciou 24 + 0 až 27 + 6 týždňov.

Zo súboru boli vylúčení novorodenci, u ktorých nebolo možné vyhodnotenie incidencie BPD v dôsledku prekladu pacienta pred ukončením 36. týždňa PMA a exitovaní pacienti. Celkový počet pacientov zaradených do analýzy incidencie BPD bol 60.

Pri vyhodnocovaní incidencie BPD boli pacienti rozdelení na základe iniciálneho ventilačného manažmentu v pôrodnej sále do dvoch skupín. Prvú skupinu („S“ + N-CPAP) tvorili pacienti, ktorí boli po aplikácii surfaktantu iniciálne napojení na N-CPAP, ich počet bol 23 (38,3 %). Ku zlyhaniu CPAP došlo u 3 pacientov (13 %).

Druhú skupinu pacientov („S“ + UPV) tvorili novorodenci, ktorí vyžadovali po aplikácii surfaktantu pokračovanie v UPV, ich počet bol 37 (61,7 %).

V rámci demografických údajov sme sledovali gestáciu, pôrodnú hmotnosť, pohlavie, spôsob pôrodu, antenatálne steroidy, predčasný odtok plodových vôd a gestózu v oboch skupinách (tab. 2).

Priemerný gestačný vek novorodencov v skupine „S“ + N-CPAP bol 26,3 týždňa, v skupine „S“ + UPV 26,1 týždňov. Priemerná pôrodná hmotnosť novorodencov v skupine „S“ + N-CPAP bola 868 g, v skupine „S“ + UPV 805 g. V skupine „S“ + N-CPAP bolo 65 % novorodencov mužského pohlavia, v skupine „S“ + UPV 35 %. Cisárskym rezom bolo v skupine „S“ + N-CPAP porodených 70 % novorodencov, v skupine „S“ + UPV 72,5 % novorodencov. Úplnú prenatálnu kortikosteroidnú prípravu dostalo v skupine „S“ + N-CPAP 25 % matiek, v skupine „S“ + UPV 17,5 % matiek. Predčasný odtok plodových vôd sa vyskytoval  u 10 % matiek v oboch skupinách. Gestóza bola evidovaná u 45 % matiek v skupine „S“ + N-CPAP a v skupine „S“ + UPV u 47,5 % matiek.

Vyhodnotená bola i priemerná dĺžka hospitalizácie. Doba hospitalizácie v skupine „S“ + N-CPAP bola priemerne 71,3 dní a v skupine „S“ + UPV 84,9 dní.

Známky BPD nemalo 70 % novorodencov iniciálne stabilizovaných na N-CPAP. V skupine novorodencov iniciálne stabilizovaných na UPV sme BPD neevidovali u 17,5 % pacientov. Incidencia  miernej formy BPD v skupine pacientov iniciálne stabilizovaných na N-CPAP bola 25 %, v skupine UPV 70 %. Incidencia strednej formy BPD v skupine pacientov iniciálne stabilizovaných na N-CPAP bola 5 %, v skupine UPV   12,5 %. Závažnú formu BPD sme neevidovali u žiadneho pacienta v oboch skupinách (graf 1).

Terapiu kortikosteroidmi pre bronchopulmonálnu dyspláziu vyžadovalo 35 % pacientov v skupine iniciálne stabilizovaných na UPV.

Sledovali sme a porovnali incidenciu komorbidít (PTX, ROP, PDA, NEC, IVH III–IV, cPVL) u pacientov v oboch skupinách (tab. 3).

Diskusia

Prvým krokom v rámci stabilizácie respirácie (prípadne resuscitácie) predčasne narodených detí v pôrodnej sále je vytvorenie funkčnej reziduálnej kapacity a následná neinvazívna ventilácia, ktorej cieľom je minimalizácia poškodenia pľúc a následného vývoja BPD, ako aj iných komplikácií s tým súvisiacich. V súčasnosti je včasný manažment ventilácie novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou veľkou dilemou. Otázkou je prednostné včasné použitie N-CPAP bezprostredne po pôrode alebo použitie profylaktického surfaktantu s následnou extubáciou a zahájením N-CPAP.

Posledné práce ukázali, že v skutočnosti 60–70 % novorodencov narodených v 26. až 28. týždni gravidity a každé dieťa narodené v 25. týždni gestácie a menej bolo v pôrodnej sále intubovaných [8, 23]. Existuje dostatok dôkazov podporujúcich benefit profylaktického podávania surfaktantu na redukciu mortality a respiračnej morbidity [10]. Avšak už samotné podanie surfaktantu je spojené s potrebou endotracheálnej intubácie. Použitie mechanickej ventilácie predovšetkým počas prvých dní života zvyšuje riziko vzniku BPD. Mechanická ventilácia prvý deň života zvyšuje pravdepodobnosť vývinu CLD 13-násobne, táto pravdepodobnosť sa pri neskoršej iniciácii mechanickej ventilácie v priebehu prvého týždňa života znižuje [33].

Niektoré štúdie naznačujú, že N-CPAP môže byť zahájený pri narodení u väčšiny detí s gestáciou viac ako 25 týždňov [16], avšak pozorovacie štúdie samy o sebe nemajú dostatok dôkazov pre zmenu klinickej praxe. Štúdie s využitím iniciálneho N-CPAP [6, 11, 21, 22, 28] uvádzajú potrebu randomizovaných, kontrolovaných štúdií porovnávajúcich   N-CPAP s intubáciou a ventiláciou. Štúdia Te Pasa podporila využitie včasného N-CPAP na pôrodnej sále s aplikáciou surfaktantu až pri potrebe intubácie alebo iniciálnej umelej pľúcnej ventilácie [30]. Finner a Carlo v randomizovanej štúdii poukázali na možnosť včasného použitia N-CPAP u novorodencov narodených v 25.–28. týždni gestácie [8]. Kontrolovaná randomizovaná štúdia COIN (Kontinuálny CPAP alebo intubácia po pôrode) autorov Morley a kol. bola zameraná na dôkaz hypotézy, že využitie N-CPAP u novorodencov narodených v 25. až 28. týždni gestácie včasne po pôrode redukuje úmrtnosť a bronchopulmonálnu dyspláziu. Výsledky štúdie však túto hypotézu nepotvrdili. V skupine pacientov s N-CPAP autori evidovali viac pacientov s komplikáciou v zmysle pneumotoraxu, avšak menej pacientov vyžadovalo kyslík 28. deň života a kratšia bola aj dĺžka ventilácie [23]. Nasálny kontinuálny pozitívny tlak v dýchacích cestách (N-CPAP) v kombinácii s včasným profylaktickým podaním surfaktantu môže byť efektívnou a menej škodlivou metódou, ktorá umožňuje zníženie potreby umelej pľúcnej ventilácie [2], avšak jeho prospech nebol preukázaný u novorodencov narodených pred 28. týždňom tehotenstva [24]. Booth vo svojej práci prezentoval možnosť účinnej liečby nasálnym CPAP aj u novorodencov s gestáciou menej ako 26 týždňov [3].

Liečba surfaktantom je dostupná už 25 rokov. Surfaktant spoločne s antenatálnymi steroidmi zlepšuje prežívanie nezrelých novorodencov. Profylaktická liečba, hoci sa zdá byť ideálnou, vystavuje niektorých novorodencov, ktorí by mohli byť iniciálne stabilizovaní pomocou N-CPAP, intubácii a ventilácii, čo môže zvýšiť riziko bronchopulmonálnej dysplázie [29]. Mnohí autori obhajujú elektívnu intubáciu a včasné podanie surfaktantu [9, 25, 26, 31], iní volia ako alternatívny prístup včasný N-CPAP a selektívnu liečbu surfaktantom [31].

Verder v multicentrickej kontrolovanej štúdii randomizoval novorodencov s gestáciou menej ako 30. týždeň a diagnózou RDS na dve skupiny, novorodencom v prvej skupine bol včasne aplikovaný surfaktant a nasálny CPAP. Pacientom v druhej skupine bol včasne aplikovaný N-CPAP a surfaktant bol podávaný terapeuticky. Výsledky práce preukázali zlepšenie oxygenácie a redukciu potreby mechanickej ventilácie v skupine, ktorej bol včasne aplikovaný surfaktant a nasálny CPAP, avšak nebol zistený rozdiel v incidencii BPD a IVH v oboch skupinách [34]. Výsledky metaanalýzy šiestich prác publikované v Cochrane Review preukázali, že použitie surfaktantu s následnou rýchlou extubáciou u novorodencov znížilo potrebu mechanickej ventilácie a znížilo taktiež riziko pneumotoraxu v porovnaní s novorodencami, ktorým bol surfaktant aplikovaný neskoro [27].

Manažment ventilácie ELBWI na našom pracovisku v sledovanom období zahŕňal profylaktické podanie surfaktantu na základe vyššie uvedených kritérií s následným odpojením na N-CPAP, alebo profylaktickú aplikáciu surfaktantu s ďalšou umelou pľúcnou ventiláciou. V sledovanom období sme v súvislosti s podávaním surfaktantu dodržiavali indikačné kritéria platné pre dané obdobie, kde bola akceptovaná profylaktická aplikácia surfaktantu do 27. týždňa tehotenstva. Hoci súčasné indikačné kritériá pre profylaktické podávanie surfaktantu platné pre Slovenskú republiku nie sú v súlade s novým európskym odporučením z roku 2010 [36], vzhľadom na nízku úroveň centralizácie rizikových gravidít v Slovenskej republike ako i neúplnú či absentujúcu antenatálnu prípravu matiek, ktoré prichádzajú na pôrodnú sálu neskoro, považujeme v súčasnosti dodržiavanie indikačných kritérií uvedených vo Vestníku MZ Slovenskej republiky za optimálne riešenie pri znižovaní úmrtnosti a chorobnosti extrémne nezrelých novorodencov.

Skupina „S“ + N-CPAP bola porovnaná so skupinou pacientov „S“ + UPV. Pri vyhodnotení oboch skupín v rámci demografických ukazovateľov z aspektu gestácie nebol zistený signifikantný rozdiel (26,3 vs 26,1 týždňov, p = 0,403), neevidovali sme signifikantný rozdiel ani v pôrodnej hmotnosti (868 g vs 805 g, p = 0,110). Štatisticky významný rozdiel sme neevidovali ani v zastúpení novorodencov mužského pohlavia (65 % vs 35 %, p = 0,765). Obe skupiny boli porovnateľné z aspektu Apgarovej skóre v 5. minúte života (8,0 vs 7,58, p = 0,117). Pri vyhodnotení podávania antenatálnych kortikosteroidov matke nebolo zistené signifikantne častejšie podanie úplnej steroidnej profylaxie ani v jednej z oboch skupín (25 % vs 17,5 %, p = 0,493). Nízke percento antenatálne aplikovaných steroidov pravdepodobne súvisí s nízkym percentom centralizácie rizikových gravidít ako aj s vyšším počtom matiek, ktoré boli hospitalizované na našej klinike a porodili do 24 hodín od prijatia a teda len pri neúplnej alebo chýbajúcej antenatálnej príprave.

Pri porovnaní oboch skupín sme neevidovali častejší výskyt gestózy u matiek (45 % vs 47,5 %, p = 1,0), ani výskyt predčasného odtoku plodových vôd (10 % vs 10 %, p = 1,0). Pri vyhodnotení spôsobu pôrodu sme neregistrovali významný rozdiel z aspektu pôrodu cisárskym rezom (70 % vs 72,5 %, p = 0,839).

Výsledky práce autorov Aly a kol. preukázali skrátenie dĺžky hospitalizácie u pacientov iniciálne stabilizovaných na N-CPAP [1]. Dani a kol. preukázali významne dlhšiu dobu hospitalizácie na NICU u pacientov, ktorí boli iniciálne stabilizovaní po podaní profylaktického surfaktantu na UPV [5]. Výsledky našej analýzy rovnako preukázali významne dlhšiu dobu hospitalizácie v skupine pacientov iniciálne stabilizovaných na UPV (71,3 vs 84,9 dní, p = 0,010). Práca autorov Geary a kol. prezentovala 24% incidenciu miernej a strednej formy a 11% incidenciu závažnej formy BPD u pacientov iniciálne stabilizovaných po podaní surfaktantu na N-CPAP [9]. V skupine našich pacientov iniciálne stabilizovaných na N-CPAP sme evidovali signifikantne vyšší počet pacientov bez bronchopulmonálnej dysplázie v porovnaní so skupinou stabilizovaných na UPV (70 % vs 17,5 %, p = 0,001). Výsledky našej retrospektívnej analýzy preukázali významne nižšiu incidenciu miernej formy BPD v skupine novorodencov s gestáciou 24+0 až 27+6 iniciálne stabilizovaných včasnou aplikáciou surfaktantu a N-CPAP v porovnaní s novorodencami stabilizovanými včasnou aplikáciou surfaktantu s následnou umelou pľúcnou ventiláciou (25 % vs 70 %, p = 0,001). Incidencia strednej formy BPD bola nižšia v skupine N-CPAP v porovnaní s UPV (5 % vs 12,5 %, p = 0,361).

Sledovali sme a porovnali incidenciu komorbidít v oboch skupinách. Hoci práca Morleya preukázala, že použitie N-CPAP zvyšuje riziko vzniku air leaku [23], v skupine našich pacientov primárne stabilizovaných na N-CPAP sme neevidovali žiadneho pacienta s PTX, kým v skupine UPV sme PTX zaznamenali u 2,5 % pacientov (p = 0,476). Pri porovnaní ďalších komorbidít v skupine N-CPAP a UPV sme zaznamenali signifikantne nižšiu incidenciu ROP (20 % vs 47,5 %, p = 0,039), menší počet operácií pre ROP (v skupine „S“ +N-CPAP boli operovaní len 2 pacienti, 10 % vs 32,5 %, p = 0,058), nižšia bola aj incidencia IVH III–IV (3,3 % vs 13,3 %, p = 0,073) a cPVL (5 % vs 6,2 %, p = 0,776). Včasná liečba s použitím N-CPAP môže alterovať kaskádu mediátorov zodpovedných za uzatvorenie PDA [40], alternatívne môže CPAP liečba znížiť pľúcnu vaskulárnu rezistenciu a tým zvýšiť ľavo-pravý tok cez PDA a bráni tým jeho uzatvoreniu. Paradoxne, výsledky našej analýzy preukázali nižšiu incidenciu PDA v skupine „S“ + N-CPAP (35 % vs 45 %, p = 0,459). Incidencia nekrotizujúcej enterokolitídy bola mierne vyššia v skupine N-CPAP v porovnaní s UPV (10 % vs 7,5 %, p = 0,741) (tab. 2).

Záver

Okamžité napojenie na N-CPAP bezprostredne po aplikácii surfaktantu u novorodencov s gestáciou 24+0 až 27+6 preukázalo benefit v nižšej incidencii BPD, nižšej incidencii komorbidít ako i v skrátení dĺžky hospitalizácie. Iniciálna stabilizácia extrémne nezrelých novorodencov na N-CPAP pravdepodobne bude i naďalej trendom v rámci prístupu k ventilácii v pôrodnej sále.

Skratky:

BPD – bronchopulmonálna dysplázia, CLD – chronické pľúcne ochorenia, cPVL – cystické periventrikulárne leukomalácie, ELBWI – extrémne nezrelí novorodenci, IVH – intraventrikulárne      krvácanie, MV – mechanical ventilation, N-CPAP – nasálny kontinuálny pozitívny tlak v dýchacích cestách, NICHD – National Institute of Child Health and Human Development, NEC – nekrotizujúca enterokolitída, PDA – perzistujúci arteriálny duktus, PMA – postmenstruačný vek, P-PROM – predčasný odtok plodových vôd pri predčasnom pôrode, PTX – pneumotorax, ROP – retinopatia nezrelých, t.g. – týždeň gestácie, UPV – umelá pľúcna ventilácia

MUDr. Klaudia Demová, PhD.
Novorodenecká klinika FNsP
Slovenská 11
940 34 Nové Zámky
Slovenská republika
e-mail: neonatal@nspnz.sk