Extraezofágový reflux – otorinolaryngologické komplikácie gastroezofágového refluxu

Súhrn

Cieľ štúdie:
Prospektívna štúdia s cieľom charakterizovať vlastnosti extraezofágového refluxu (EER) a porovnať jednotlivé parametre 24-hodinovej pH metrie u detí s refluxnou chorobou žalúdka a pažeráka (GERD) a EER.

Materiál a metodika:
Študovaná populácia pozostávala zo 119 detí (30 detí s GERD, 30 detí s pozitívnym laryngoskopickým nálezom pre EER, 59 detí s otorinolaryngologickými ochoreniami, ale s negatívnym laryngoskopickým nálezom). Medián veku detských pacientov bol 9,0 roka (kvartil 6–12 roka). Všetky deti podstúpili otorinolaryngologické vyšetrenie flexibilným fibrolaryngoskopom, 24-hodinové pH metrické vyšetrenie a zaznamenali sme anamnestické údaje. Jednotlivé hodnoty sme porovnali pomocou Mannovho-Whitneyho U testu a chi kvadrat testu (χ2). Hodnoty p ≤0,05 vyjadrili štatisticky významný rozdiel medzi porovnávanými hodnotami.

Výsledky:
Deti s gastroezofágovým refluxom mali vyššiu prevalanciu otorinolaryngologických ochorení. Typickým nálezom flexibilnej fibrolaryngoskopie bola laryngitis posterior (43,3 %). Prevalencia mužského pohlavia bola vyššia u detí s GERD a EER. Typickým prejavom u detí s GERD (skupina I) v porovnaní so skupinami II a III boli vracanie (18/2, p <0,001) a bolesť brucha (24/9, p <0,001) skupina II, vracanie (18/6, p <0,001) a bolesť brucha (24/23, p = 0,001) skupina III. Podľa 24-hodinovej pH metrie nočný reflux a reflux v polohe v ľahu bol typický v skupine I. Denný reflux a reflux vo vzpriamenej polohe bol typický pre skupiny II a III. Trvanie najdlhšej refluxnej epizódy bolo dlhšie u pacientov s GERD v porovnaní s pacientami s EER v distálnom senzore (skupina I vs. skupina II 17/8, p <0,05, skupina I vs. skupina II, III 17/8, p <0,05).

Diskusia:
V problematike EER je ešte veľa nejasností. Je preto nutné zlepšiť naše znalosti tohto zaujímavého praktického ale aj teoretického problému pomocou ďalších klinických a experimentálnych štúdií.

Kľúčové slová:
extraezofágový reflux, detský vek, 24-hodinová pH metria, gastroezofágový reflux

Úvod

Gastroezofágový reflux (GER) je fyziologický jav do tej doby, pokiaľ nespôsobuje klinické ťažkosti. Ak spôsobuje klinické ťažkosti, hovoríme o refluxnej chorobe žalúdka a pažeráka (GERD), ktorá vyžaduje cielenú liečbu. GERD patrí v súčasnosti medzi najčastejšie gastrointestinálne ochorenia detského veku.

Vzájomný vzťah niektorých respiračných ochorení (astma, opakované bronchitídy, ...) a gastroezofágového refluxu bol už v literatúre dostatočne popísaný a študovaný [1, 2, 3, 4, 5]. Od roku 2002 sa v literatúre čoraz intenzívnejšie popisuje aj jeho vzťah k niektorým otorinolaryngologickým ochoreniam [6, 7, 8]. Extraezofágový reflux označuje reflux žalúdočného obsahu do laryngofaryngu a do otorinolaryngologickej oblasti. Najčastejšou príčinou EER je anatomická zmena horného ezofágového zvierača, pričom ezofágová motilita a samoočisťovacia schopnosť pažeráka je fyziologická. Refluxovaný obsah zostáva v pažeráku len krátku dobu, dostáva sa vyššie do oblasti nad horný ezofágový zvierač, ktorý poškodzuje. Sliznica laryngu je náchylnejšia na poškodenie refluxovaným obsahom ako sliznica pažeráka. Pepsín a ostatné látky znižujú tvorbu ochrannej vrstvy sliznice, sliznica stráca reparačnú schopnosť a výsledkom procesu je vznik zápalových zmien, ulcerácií a hromadenie spojivového tkaniva. Typické pre EER sú denné refluxy a refluxy vo vzpriamenej polohe. Typické gastrointestinálne prejavy GERD (vracanie, bolesť brucha, pálenie záhy) sú pre EER atypické [9, 10, 11].

Medzi klinické prejavy EER patria rekurentné otitídy (otitis media with effusion), pocit tlaku v ušiach, otalgia, rekurentné rinitídy, sinusitídy, laryngitídy (laryngitis posterior), stridor, zatekanie belavých hlienov v epifaryngu (postnasal drip syndrom), subglotická stenóza, granulómy hlasivkových väzov, orofaryngálna dysfágia a erózie zubnej skloviny [5, 6, 7, 8].

V diagnostike EER sa využíva laryngoskopia, skórovacie systémy a 24-hodinová pH metria. V poslednom období sa do popredia dostáva multikanálová intraluminálna impedancia v spojení s pH metriou a vyšetrenie pepsínu v punktáte alebo v slinách [12, 13, 14]. Čo sa týka noriem 24-hodinovej pH metrie, tie neboli zatiaľ  pres­ne validované [15, 16, 17].

Cieľom liečby EER je vyliečiť poškodenie sliznice spôsobené refluxom, minimalizovať symptómy alebo ich úplne odstrániť a zabrániť rekurencii refluxu. Liečba EER by mala byť dlhodobejšia a agresívnejšia ako liečba GERD [18]. Pre detských pacientov v súčasnosti neexistujú presné liečebné postupy. Používajú sa režimové opatrenia a liečba s užívaním inhibítorov protónovej pumpy [19]. 

Materiál a metódy

Štúdia bola koncipovaná ako prospektívna, klinická štúdia realizovaná od mája 2009 do septembra 2009 na Klinike detí a dorastu Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice v Martine a na Klinike respiračných chorôb a detskej tuberkulózy Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského, Šrobárov ústav detskej tuberkulózy a respiračných chorôb v Dolnom Smokovci. Pre zaradenie do štúdie bolo nevyhnutné splnenie vstupných a vyraďovacích kritérií (tab. 1).

Všetky deti podstúpili otorinolaryngologické  vyšetrenie, zaznamenali sme anamnestické údaje. Podľa výsledkov sme rozdelili deti do troch skupín a zrealizovali 24-hodinové pH metrické vyšetrenie. Klinická štúdia bola schválená Etickou komisiou Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského.

1. Otorinolaryngologické vyšetrenie

Otorinolaryngologické vyšetrenie a vyšetrenie flexibilným fibrolaryngoskopom bolo realizované lekárom so špecializáciou z otorinolaryngológie. Subjektivite a nízkej špecificite vyšetrenia sme sa snažili vyhnúť predovšetkým tým, že vyšetrenie bolo realizované lekárom, už spomenutou špecializáciou, ktorý má dlhodobé skúsenosti s detskými pacientami s prítomným gastroezofágovým a extraezofágovým refluxom. V hodnotení otorinolaryngologického nálezu sme vychádzali z dostupných publikovaných štúdií [20, 21]. Za možný patologický nález súvisiaci s prítomnosťou extraezofágového refluxu sme považovali zatekanie sklovitého hlienu v epifaryngu (post nasal drip syndrom), zhrubnutú, granulovanú sliznicu na zadnej stene nosovej dutiny (obraz rhinitis posterior), prítomnosť granulovanej a zhrubnutej sliznice laryngu, prekrvené a edematózne arytenoidy, prekrvenie sliznice ventrikulárnych rias (obraz laryngitis posterior), zhrubnutie hlasivkových väzov s prítomnosťou uzlíkov, viditeľný samotný reflux do orofaryngu a laryngomaláciu.

2. 24-hodinová pH metria

Na vyšetrenie prítomnosti gastroezofágového a extra­ezofágového refluxu sme použili 24-hodinovú ezofágovú dvojsenzorovú pH metriu. Prítomnosť refluxu sme vyšetrovali pomocou pH metra Digitraper pH 400 s použitím dvoch typov pH metrických sond. Obidve sondy mali dva senzory zaznamenávajúce zmeny pH, a to proximálny a distálny, ktoré boli navzájom vzdialené 10 cm. Distálny senzor bol umiestnený 3–4 cm nad dolným ezofágovým zvieračom a proximálny senzor bol vo výške 10 cm nad distálnym senzorom, vždy pod horným ezofágovým zvieračom. Pred použitím sme sondy kalibrovali v kalibračných roztokoch. Dieťa bolo pred vyšetrením nalačno minimálne 6 hodín. Prítomnosť kyslého gastroezofágového a extraezofágového refluxu bola definovaná ako pokles pH pod 4 zaznamenaná v ktoromkoľvek senzore. Kyslý reflux v proximálnom senzore bol definovaný ako pokles pH pod 4 spojený s poklesom pH v distálnom senzore. Ďalej bol gastroezofágový a extraezofágový reflux hodnotený na základe týchto vybraných parametrov:

Gastroezofágový reflux

–   počet všetkých prítomných refluxov počas trvania pH metrie (number of refluxes, norma <46 refluxov);

–   počet refluxov, ktoré trvali viac ako 5 minút (number of long refluxes >5 (min), norma <1);

–   trvanie najdlhšej refluxnej epizódy (duration of the longest reflux (min), norma <19,8);

–   čas trvania kyslého pH <4 (time pH <4 (min));

–   percentuálny čas trvania pH <4 (fraction time pH<4 (%)) v distálnom senzore vo vybraných polohách:

• celkové trvanie (total, norma <4,5 %),
• vzpriamená poloha (upight, norma <8,4 %),
• v ľahu (supine, norma <3,5 %);

–   DeMeesterove skóre je počítačom spracovaná hodnota, ktorá zohľadňuje počet epizód kyslého refluxu, počet epizód dlhších ako 5 minút a dĺžku najdlhšie trvajúcej refluxnej epizódy, používa sa u detí od 1 roka (norma je do 14,27);

–   refluxný index (reflux index) je percentuálne vyjadrenie doby, kedy je hodnota pH v distálnej časti pažeráka nižšia ako 4, vypočíta sa ako pomer trvania všetkých refluxných epizód, kedy je pH <4 a času trvania samotnej pH metrie, je vyjadrený v percentách (norma je <5 %);

–   počet refluxov počas noci a cez deň;

–   samoočisťovacia schopnosť pažeráka (acide clearens time, ACT) vyjadruje pomer času trvania kyslého pH <4 a celkový počet refluxných epizód, parameter hodnotí čas, za ktorý sa pažerák očistí vlastnou peristaltikou od refluxovaného obsahu (bezrozmerné číslo) [20, 22, 23].

Extraezofágový reflux

–   detekovaný v proximálnom senzore;

–   zaznamenaný väčší počet refluxov vo vzpriamenej polohe ako v polohe v ľahu;

–   počet refluxov (norma <10);

–   počet refluxov počas noci a cez deň;

–   refluxný index;

–   percentuálny čas trvanie pH <4 (fraction time pH <4 %) vo vybraných polohách:

• celkové trvanie (norma <0,9 %),
• vzpriamená poloha (norma <1,2 %),
• v ľahu (norma <0,0 %),

–   ACT [15].

3. Anamnestické údaje

Zaznamenávali sme: demografické údaje, osobnú, alergickú, sociálnu a rodinnú anamnézu (výskyt refluxu v rodine), dispenzarizáciu v odborných ambulanciách (predovšetkým návšteva gastroenterologickej a otorinolaryngologickej ambulancie), hospitalizácie, operácie – predovšetkým otorinolaryngologická oblasť, informácie o ťažkostiach s príjmom potravy (stravovacie návyky, vracanie, pálenia záhy, bolesti brucha, ...), ťažkostiach so spánkom (nekľudný spánok, nočný kašeľ, ...), informácie o súčasnej medikácii pacienta.

4. Štatistické vyhodnotenie výsledkov

Všetky hodnoty sme prezentovali ako medián a medzikvartilové rozpätie (IQR) (prvý kvartil 25 % a tretí kvartil 75 %). Výsledky sme analyzovali pomocou štatistického programu SPSS 10.0. Jednotlivé hodnoty sme porovnali pomocou Mannovho-Whitneyho U testu a chí kvadrát testu (χ²). Hodnoty p ≤0,05 vyjadrili štatisticky významný rozdiel medzi porovnávanými hodnotami. 

Výsledky

Počas trvania našej štúdie sme vyšetrili 221 detských pacientov, z toho vstupné kritériá splnilo 119 detí (37 die­včat – 31,1 %, 82 chlapcov – 68,9 %). Medián veku pacientov bol 9,0 roka (IQR 6–12 roka).

Deti sme rozdelili do troch skupín:

• I. skupina: deti s klasickou refluxnou chorobou žalúdka a pažeráka bez prítomnosti otorinolaryngologických ochorení, negatívny laryngoskopický nález (n = 30, medián veku 10 (IQR 7–12,8 roka), 70 % chlapcov).
• II. skupina: deti s pozitívnym laryngoskopickým nálezom typickým pre prítomnosť EER (n = 30, medián veku 9 (IQR 6–13 roka), 63,3 % chlapcov).
• III. skupina: deti s pozitívnou anamnézou otorinolaryngologických ochorení, laryngoskopický nález negatívny (n = 59, medián veku 9 (IQR 5–11,5 roka), 72,9 % chlapcov).

Vplyv pohlavia

V našom súbore detských pacientov sme zaznamenali vyššiu prevalenciu mužského pohlavia (68,9 %) z celkového počtu detí, tak isto aj v jednotlivých skupinách.

U chlapcov sme zaznamenali v distálnom senzore signifikantne vyšší výskyt refluxov v polohe v ľahu, dlhšie celkové percentuálne trvanie refluxov, celkový počet kyslých refluxov bol vyšší, hodnota RI indexu bola signifikantne vyššia. V proximálnom senzore sme zaznamenali signifikantne vyšší počet refluxov v polohe v ľahu. Zaznamenali sme dlhšiu samoočisťovaciu schopnosť v distálnej časti pažeráka. Jednotlivé parametre 24-hodinovej pH metrie porovnané medzi chlapcami a dievčatami uvádzame v tabuľke 2.

Laryngoskopický nález

Najčastejšími laryngoskopickými nálezmi v II. skupine boli laryngitis posterior (43,3 %), post nasal drip syndrom malo 30 % detí, dysfóniu a uzlíky hlasivkových väzov 13,3 % detí, rekurentnú rinitídu 13,3 % detí, rekurentné otitídy malo 6,7 % detí, laryngomaláciu sme zaznamenali u 3,3 % detí. Počas laryngoskopického vyšetrenia sme v 13,3 % prípadov zachytili reflux žalúdočného obsahu počas vyšetrenia.

Gastrointestinálne prejavy

Typickým prejavom u detí s GERD (skupina I) v porovnaní so skupinami II a III boli vracanie (18/2, p <0,001) a bolesť brucha (24/9, p <0,001) skupina II, vracanie (18/6, p <0,001) a bolesť brucha (24/23, p = 0,001).

24-hodinová pH metria

V skupine I malo prítomný signifikantný gastroezofágový reflux 30 (100 %) detí, EER malo 21 (70 %) detí.

V skupine II malo 25 (83,3 %) detí prítomný signifikantný patologický gastroezofágový reflux, 29 (96,7 %) detí malo prítomný EER, z toho 2 (6,7 %) nemali prí­tom­ný patologický GER.

V skupine III malo 51 (86,4 %) detí prítomný signifikantný patologický gastroezofágový reflux, 52 (88,1 %) detí malo prítomný EER, 6 (11,5 %) detí s EER nemalo patologický GER.

U detí v skupine I sme zaznamenali signifikatne štatisticky vyšší výskyt refluxov počas noci detekovaných v obidvoch senzoroch v porovnaní so skupinami detí II a III (II (26/15, p <0,05), III (26/40, p <0,001)).

Vzájomné porovnanie parametrov 24-hodinovej pH metrie medzi jednotlivými skupinami detských pacientov uvádzame v tabuľke 3.

Na základe našich výsledkov si dovolíme konštatovať niekoľko názorov:

Prevalencia výskytu laryngofaryngového a gastroezofágového refluxu u detí s otorinolaryngologickými ochoreniami je vysoká.

Jednotlivé charakteristiky extraezofágového refluxu sú:

• samoočisťovacia schopnosť proximálnej časti pažeráka je rýchlejšia v porovnaní s distálnou časťou, čo potvrdzuje tvrdenie o fyziologickej samoočisťovacej schopnosti a peristaltike pažeráka;
• prevalencia gastrointestinálnych ťažkostí (vracanie, bolesť brucha) je veľmi nízka;
• vyšší podiel refluxov vo vzpriamenej polohe ako v polohe v ľahu;
• vyšší podiel refluxov počas dňa;
• mužské pohlavie je zdá sa jedným z ďalších rizikových faktorov.

24-hodinová pH metria s umiestnením senzorov v distálnej a proximálnej časti pažeráka má v diagnostikovaní patologického gastroezofágového refluxu vysokú senzitivitu a špecificitu. V diagnostikovaní extraezofágového refluxu je senzitivita nižšia. Vhodnejšie je použitie faryngovej 24-hodinovej pH metrie. Ak použijeme v dia­gnosti­kovaní extraezofágového refluxu 24-hodinovú pH metriu s distálnym a proximálnym senzorom, je dôležité vyhodnocovať ju komplexne. Hodnotíme nielen proximálny, ale aj distálny senzor. U niektorých detí sme zaznamenali prítomnosť extraezofágového refluxu, aj keď reflux v distálnom senzore nespĺňal platné kritériá patologického  gastroezofágového refluxu.

Dôležité parametre v proximálnom senzore sú:

• počet refluxov;
• počet refluxov počas dňa;
• percentuálny čas trvanie pH <4 vo vzpriamenej polohe.

Dôležitý parameter v distálnom senzore je:

• trvanie najdlhších refluxných epizód.

Pri vzájomnom porovnaní parametrov 24-hodinovej pH metrie u detí s GERD a EER sme u detí s GERD zaznamenali v distálnom senzore vyšší percentuálny čas trvania refluxov v polohe v ľahu a trvanie najdlhších refluxných epizód bolo dlhšie ako u pacientov s EER.

Diskusia

K častým klinickým prejavom extraezofágového refluxu patria rekurentné otitídy, pocit tlaku v ušiach, otalgia, rekurentné rinitídy, sinusitídy, laryngitídy, stridor, zatekanie belavých hlienov v epifaryngu, subglotická stenóza, granulómy hlasivkových väzov, orofaryngálna dysfágia a erózie zubnej skloviny [5, 6, 7, 20]. Podľa niektorých autorov aj adenoidné vegetácie a hypertrofia podnebných mandlí môži byť jedným z prejavov EER [24, 25].

Na vyšetrenie lokálneho laryngoskopického nálezu sa využíva flexibilná laryngoskopia. Je to metóda, ktorá je detskými pacientami dobre tolerovaná, nezaťažuje ich, vyšetrenie je nebolestivé. Vo viacerých publikovaných štúdiách ju s dobrou toleranciou použili predovšetkým k vyšetreniu laryngu, ale aj ako pomocnú metódu pri zavádzaní pH metrickej sondy [26, 27, 28]. Podľa niektorých autorov veľkým nedostatkom tohto vyšetrenia je práve jeho subjektivita. Senzitivita je veľmi vysoká, špecificita nízka [17]. Nie je pravidlom, že keď je EER prí­­tom­ný, musí mať prítomný pozitívny laryngoskopický nález. Trvanie EER môže byť kratšie a nie je teda dostatočný čas na vznik pozitívneho fyzikálneho nálezu.

Z našich výskedkov vyplýva, že pohlavie by mohlo byť jedným z ďalších rizikových faktorov pre vznik obidvoch typov refluxu. Podobné zistenia zaznamenali aj Semeniuk a Kaczmarski vo svojej štúdii [29]. Doposiaľ sme v publikovaných článkoch nezaznamenali vzájomné rozdiely v parametroch 24-hodinovej pH metrie a teda nemáme ich s čím porovnať.

Gastrointestinálne prejavy sú pre GERD typickým klinickým prejavom. Najčastejším klinickým prejavom u detí starších ako 6 rokov a adolescentov je bolesť brucha. U dojčiat a detí mladších ako 6 rokov je to vracanie a neprospievanie [30, 31]. Pre EER sú gastrointestinálne prejavy atypické [5, 9, 10, 11, 20]. Dôvod, prečo sú gastrointestinálne prejavy atypické pre EER, nie je presne známy. Podľa niektorých autorov dôležitú úlohu zohráva odlišný patomechanizmus vzniku EER a GERD, a to predovšetkým porucha samoočisťovacej schopnosti pažeráka u detí s GERD [5]. Podľa našich výsledkov určitú úlohu zohráva aj kratšie trvanie najdlhších refluxných epizód zaznamenané v distálnom senzore počas 24-hodinovej pH metrie. To by mohlo znamenať, že refluxovaný obsah zostáva v pažeráku len krátku dobu a dostáva sa vyššie nad horný ezofágový zvierač. V pažeráku je teda jeho pôsobenie kratšie a nevzniknú typické klinické prejavy GERD. Pre GERD je typická dysfunkcia dolného ezofágového zvierača, dysmotilita pažeráka a znížená samoočisťovacia schopnosť pažeráka. V porovnaní s EER, kde je motilita a samoočisťovacia schopnosť pažeráka fyziologická, nie je prítomná dysfunkcia dolného ezofágového zvierača, ale pravdepodobne dysfunkcia horného ezofágového zvierača [9, 20]. Aj to môže súvisieť s nižším výskytom gastrointestinálnych ťažkostí (vracanie, bolesť brucha) u detí s EER.

Typickým parametrom 24-hodinovej pH metrie patologického GER je prítomnosť nočného refluxu. Pre EER je naopak typický častejší výskyt denných refluxov [9, 20]. Výskyt nočného typu refluxu u GERD pravdepodobne súvisí s polohou pacienta. U pacientov s GERD je vyšší počet refluxov zaznamenaných v polohe v ľahu a teda je vyšší výskyt nočných refluxov. U pacientov s EER je častejší výskyt refluxov vo vzpriamenej polohe a teda vyšší počet refluxov je zaznamenaný počas dňa [9, 20].

24-hodinová pH metria je ešte stále považovaná za zlatý štandard v diagnostike GERD. Akceptovaná je aj pri diagnostike EER [20, 32, 33, 34, 35], hoci niektorí autori jej spoľahlivosť značne spochybňujú [8, 36]. Jedným z dôležitých technických aspektov úspešnosti tohto vyšetrenia v diagnostike EER je jednotlivé umiestnenie sen­zorov. V súčasnosti sa používa hypofaryngová a proximálna 24-hodinová ezofágová pH metria, ktorá ale ešte nie je široko používaná a nie je ani konsenzus vo vyhodnocovaní výsledkov [16]. Pri hypofaryngovej 24-hodinovej pH metrii je distálny senzor umiestnený 4–5 cm nad dolným ezofágovým zvieračom, proximálny senzor 15–20 cm nad dolným ezofágovým zviečarom a tretí sen­zor je umiestnený vo faryngu nad horným ezofágovým zvieračom. Z hľadiska diagnostiky EER sú podľa literatúry dôležité predovšetkým parametre „celkové trvanie času pH <4“ a „trvanie pH <4 vo vzpriamenej polohe a v polohe v ľahu“ vyjadrené v percentách a zaznamenané v proximálnom alebo faryngovom senzore. Čo sa týka fyziologických noriem týchto parametrov, tie neboli presne validované [15, 20]. Ak však nemáme k dispozícii faryngový senzor, mohol by byť parameter „trvanie najdlhších refluxných epizód“ zaznamenaný v distálnom senzore nápomocný pri celkovom hodnotení 24-hodinovej pH metrie z hľadiska prítomnosti extraezofágového refluxu, keďže pacienti s EER mali trvanie najdlhších refluxných epizód signifikantne kratšie ako pacienti s GERD. 

Záver

Gastroezofágový reflux a jeho možné komplikácie sú v súčasnosti často diskutovanou témou v gastroenterologickej, imunoalergologickej a pneumologickej pediatrickej starostlivosti. V problematike jeho spojenia s nie­ktorými otorinolaryngologickými ochoreniami je ale ešte stále mnoho nejasností. Je preto nutné zlepšiť naše znalosti o problematike pomocou výsledkov ďalších prospektívnych, ale aj retrospektívnych klinických štúdií. Netreba však zabúdať na nutnosť experimentálnych štúdií, ktoré hodnotia patofyziológiu extraezofágového refluxu a jeho vplyv na otorinolaryngologickú oblasť. Práve poznanie presných príčin vzniku a reakcie tkanív na  prítom­nosť refluxovaného obsahu umožní účinnejší manažment tohto zaujímavého praktického, ale aj teoretického problému. 

Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ.   

Došlo: 26. 9. 2010

Přijato 2. 3. 2011 

MUDr. Miroslava Brndiarová

Klinika detí a dorastu UK JLF a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: mirkabdc@gmail.com