Vliv menarché na hladinu cholesterolemie u adolescentních dívek s familiární hypercholesterolemií

Súhrn

Menarché (první menstruační krvácení) vlivem zvyšujících se hladin pohlavních hormonů snižuje hladinu celkového cholesterolu (CCh) u některých děvčat s familiární hypercholesterolemií (FH) o 3–5 mmol/l. Tato zkušenost vedla v minulosti k doporučení zahajovat medikamentózní léčbu FH děvčat až po menarché. Naše zkušenosti však tomu neodpovídají.

U 20 děvčat ve věku 10–16 let s diagnostikovanou FH jsme měli možnost sledovat cholesterolemii v průběhu monitorování jejich medikamentózní léčby a za posledních 20 let jsme nalezli tyto závislosti na menarché:

• a) U 70 % pacientek s výraznou vstupní hypercholesterolemií (>8,0 mmol/l CCh) je snížení hladiny jenom tranzitorní a po několika menstruačních cyklech se hodnoty CCh opět navracejí bez medikamentózní léčby na původní vysoké hodnoty.
• b) U 15 % pacientek s nevýraznou hypercholesterolemií (6–8,0 mmol/l) dochází u poloviny dívek k trvalé normalizaci hladiny CCh, která přetrvává a nevyžaduje další medikamentózní léčbu. U zbylých 15 % dívek se hladina CCh po několika menstruačních cyklech pomalu zvyšuje na původní hodnoty a tyto pacientky vyžadují trvalou medikamentózní léčbu – nejlépe kombinovanou (ezetimib + statin).

Závěr:
Podle našich zkušeností se nabízí nové doporučení zahajovat medikamentózní léčbu FH u vybraných pa-cientek s výraznou formou FH doloženou závažnou mutací LDL-receptoru už od 8 let věku, jako je doporučována u chlapců.

Klíčová slova:
familiární hypercholesterolemie, menarché, změny cholesterolemie po menarché, adolescentky

ÚVOD

U dospívajících dívek v naší populace dochází k prvému menstruačnímu krvácení (menarché) mezi 10.–15. rokem a cyklická funkce neuroendokrinního systému hypothalamus-hypofýza-ovarium vyzrává ještě další 3–4 roky po menarché [1]. Počátek produkce estrogenů v ovariích (gonadarché) je vyvolán gonadotropními hormony. V dalším pohlavním vývoji je dospívání dívek ovlivňováno opakovaným vzestupem hladin FSH; zvýšení LH koinciduje až se samotným menarché. Těmto změnám odpovídají i individuální a poměrně nevýrazné změny lipidového spektra vyvolávané především estrogeny [7]. Už v pubertálním období se mírně liší cholesterolové hladiny děvčat a chlapců (graf 1). Zatímco u děvčat dochází postupně k mírnému poklesu, u chlapců průměrná cholesterolemie začíná narůstat a posléze převyšuje průměrné hodnoty děvčat. Menarché je výrazem velkých metabolických změn v celotělové rovnováze cholesterolu u adolescentních dívek pro výrazný nárust pohlavních hormonů, především estrogenů, které hladinu cholesterolu ovlivňují více než progesteron. Studie o těchto vlivech jsou velmi sporé. Odkazujeme proto na přehledné referáty Cibuly a Marka [2, 3]. Samotný estrogen působí metabolickou cestou zvýšení HDL, spolu s progestinem však působí cestou snížení LDL cholesterolu. Tímto faktem se vysvětluje i odlišné aterosklerotické poškození cév podle pohlaví: preference poškození velkých cév u žen a naopak poškození malých (koronárních) cév u mužů [4].

Ve srovnání s výraznými změnami hladin pohlavních hormonů je menstruační cyklus provázen jen poměrně mírnými oscilacemi cholesterolemie (graf 2). Hormonální vyzrávání adolescentek probíhá podle individuálních a zřejmě geneticky podmíněných závislostí a my, protože nejsou dostatečně známé, je musíme než respektovat a podle dostupného spektra diagnostických metabolitů medikamentózní léčbu FH individuálně indikovat a zajišťovat. Např. aktivita PCSK9, která podle posledních poznatků rozhoduje o regulaci LDL-receptorů, během puberty ještě kolísá a dosahuje maxima teprve ve 13 letech – tedy většinou už po menarché [5].

Podle dosavadních doporučení pro medikamentózní léčbu familiární hypercholesterolemie (FH) u adolescentních děvčat je doporučováno její nasazení až po menarché, protože se „věří“ a očekává vlivem estrogenů spontánní pokles cholesterolemie [6, 7, 9, 10, 11, 12, 13]. Soustavně však nebyl vliv menarché na hladiny cholesterolemie sledován ani publikován.

Po dobu posledních 19 let, kdy byl v ČR zaveden nejprve fakultativní a potom obligatorní selektivní screening na zvýšené hladiny cholesterolu u dětí narozených v rizikových rodinách s výrazným kardiovaskulárním onemocněním [8], se nám daří metabolicky monitorovat hypercholesterolemii před a po menarché u více než 25 adolescentek na medikamentózní léčbě a můžeme proto předložit tuto první zprávu o získaných zkušenostech. Pro neúplná data bylo 5 pacientek ze studie vyřazeno (diabetes, hormonální antikoncepce, obezita).

PACIENTI A METODY

Dvacet dívek ve věku 10–16 let s prokázanou FH bylo podrobně metabolicky monitorováno během medikamentózní léčby v premenarchálním a postmenarchálním období; denní stabilizovaný příjem cholesterolu v přirozené potravě byl 300–350 mg. V kontrolní skupině bylo 53 dívek stejného věku z pražských škol vyšetřených při preventivních prohlídkách. Diagnóza FH byla stanovena na základě podrobného vyšetření rodinné anamnézy, sestavení nejméně třígeneračního rodokmenu a určení rizika rodinného výskytu kardiovaskulárního onemocnění (>30 Score) alespoň u jednoho z rodičů. Dále byla diagnóza ověřena pozitivními metabolickými a molekulárně genetickými markery: celkový cholesterol (CCh) >6,0 mmol/l; apoB >1,2 g/l; sdLDL >0,9 mmol/l; Lp(a) >0,5 g/l; pozitivní molekulárně genetický nález deficitu LDL-receptorů; nález pozitivity polymorfismu apo E3/4 nebo E4/4; u vybraných pacientek měření tloušťky intimální stěny a. carotis com. spolu s a. femoralis na přístroji Vigmed Sound.

Rutinní biochemické, hematologické a imunologické vyšetření bylo prováděno na analyzátorech Synchron LX20 Beckman-Coulter, Advia 120 Bayer; Lp(a), apoB, apoA1 imunochemicky na Immulite nebo Immage Immunochemistry System (Beckman-Coulter); sdLDL testem „sLDL-EX Seiken“; LH, FSH, estradiol, progesteron RIA metodikou a IRMA metodikou. Molekulárně genetická analýza genových mutací pro LDL-receptory (LDL-R) byla vyšetřena laskavostí agentury MedPed Brno (MUDr. Freiberger). Přehled dosud nalézaných mutací LDL-R u našich pacientů je uveden v tabulce 1. S grantovou podporou byly vyšetřovány i prekurzory syntézy cholesterolu a fytosteroly GC/MS metodou na analyzátoru Finnigan 120. Monitorace výšky a hmotnosti na PC programu „Růst“ (Krásničanová-Lesný, 2002); sexuální zrání bylo určováno podle Tannera a spol., 1974; kožní řasa měřena kaliperem Best.

Kombinovaná medikamentózní léčba (ML) FH u adolescentek byla vedena simvastatinem (5–10 mg v kombinaci s ezetimibem 5–10 mg/d); ML byla podrobně popsána v roce 2006 v Čes.-slov. pediatrii [14].

Statistická analýza metabolických markerů byla prováděna chí-kvadrát testem a t-testem při statistické významnosti p <0,05; dvoufaktorová analýza programem ANOVA a histogramy programem MEDCALC 8.1.1.

VÝSLEDKY

Grafický záznam monitorovaných hladin cholesterolemie u všech sledovaných adolescentek v perimenarchálním období je uveden na grafu 3 (M – označuje aktuální cholesterolemii bez medikamentózní léčby v okamžiku nástupu menarché). Z dlouhodobých monitorovacích grafů hladin cholesterolemie je patrno, že u 70 % pacientek se vstupní hladinou CCh >10 mmol/l (tj. heterozygotek pro deficit LDL-R a u homozygotky pro deficit apoB (FDB)) je pokles CCh vlivem menarché sice dosti zřetelný – max. o 3–5 mmol/l, ale přechodný; po několika menstruačních cyklech se hladiny CCh bez ML navrací k jejich původním vysokým vstupním hodnotám. Takto se manifestovaly zejména mutace pro LDL-R: p.Asp266Glu; p.Cys209Tyr; c.2064del; c.1272ins96 a také FDB (graf 4).

U 30 % hypercholesterolemických adolescentek s nižší vstupní hladinou CCh (6–8 mmol/l), u kterých byla často diagnóza FH doložena jen pozitivním anamnestickým a metabolickým vyšetřením s negativním nálezem genové mutace pro LDL-R, poklesla hladina CCh po menarché až k normálním terapeu-tickým hladinám, tj. 4,8 mmol/l (graf 5). Její změny po dalších menstruačních cyklech je možno rozdělit do dvou skupin. Jedna polovina adolescentek (15 %) setrvávala v dalším vývoji na normálních hladinách CCh i bez ML, zatímco druhá polovina adolescentek (15 %) i bez závislosti na výsledku molekulárně genetického vyšetření se vracela k původním vysokým hodnotám a musela být opět navedena na původní ML. Praktické příklady monitorování cholesterolemie u homozygotky pro FDB a další heterozygotky s významnou mutací LDL-receptoru jsou uvedeny v grafech 6 a 7.

Sledovali jsme změny hypercholesterolemie v průběhu menarché také v závislosti na polymorfismu apoE (2/4, 3/4, 4/4), ale žádnou významnou změnu jsme nepozorovali. Je zajímavé, že i další sledované lipidové markery (TAG a Lp(a)) žádné podobné změny u našich pacientek vlivem menarché nevykazovaly. Statistické významné změny IMT během ML popisované Wiegmanem a spol. jsme u většiny našich pacientek dostupnou technikou nemohli potvrdit.

DISKUSE

Z našeho stále jen relativně malého souboru adolescentních pacientek vyplývá, že hormonální nástup skutečně ovlivňuje hladinu cholesterolemie, ale přímý a dlouhodobý kauzální vztah hladiny estrogenů vůči cholesterolu je velmi individuální a zkušenostmi od jiných autorů k diskusi jej nemůžeme doložit. Jejich účinek se zřetelně odvíjí od vážnosti metabolické poruchy = výšky vstupní hladiny CCh. Je zřejmě jenom přechodný u pacientek s výrazně zvýšeným CCh v závislosti na zbylé funkční aktivitě prokázaného deficitu LDL-R. U skupiny pacientek s mírnější hypercholesterolemií bez pozitivního molekulárně genetického nálezu předpokládáme kromě hormonálního účinku především další významné kompenzační mechanismy hladiny cholesterolu uplatňující se nejméně na 3 geneticky nezávislých regulačních úrovních (receptory, syntéza a absorpce cholesterolu). A nebo spektrum molekulárně genetických a metabolických metod používaných dosud pro vyšetřování našich adolescentek není ještě dostatečně dokonalé, aby nám odhalilo všechny možné další metabolické a molekulárně genetické vlivy, které se na regulaci hypercholesterolemie podílejí. V odborné literatuře jsme dosud podobné údaje pro porovnání k diskusi zatím nenalezli.

Přísná nízkocholesterolová dieta (<300 mg cholesterolu v přirozené potravě/den) vyvolává u pacientek s prokázanou FH zvýšenou cholesterologenezi, jak poznáváme z vysoké lathosterolemie a desmosterolemie, a paradoxně zvyšuje hladinu CCh v krvi.

U 3 sledovaných předškolních dětí, kterým zemřel otec nebo bratr na infarkt, vyvolaly úzkostlivé matky přísnou nízkocholesterolovou dietou až zástavu růstu, jak jsme mohli pozorovat z oploštění růstových křivek našich monitorovacích grafů! Běžné dietní omezování cholesterolu v potravě zůstává vyhrazeno jen pro alimentární hypercholesterolemii (z přejídání), která je v našich ambulancích stále častá, je provázená mírnou hypertriglyceridemií, ale vyžaduje jako každá jiná metabolická porucha dokonalou diferenciální diagnózu [14].

ZÁVĚR

Naše nálezy dokládají menší význam hormonálního účinku menarché na dědičnou hypercholesterolemii, než se předpokládalo. Většina našich pacientek s FH doloženou metabolickým profilem a nálezem významné genové mutace pro LDL-R proto vyžaduje jak dokonalou diferenciální diagnostiku, tak včasnou medikamentózní léčbu stejně jako je tomu u chlapců, tj. už od 8 let věku [6, 7, 14, 15, 16, 17].

Seznam použitých zkratek:

apoE – apolipoprotein E

CCh – celkový cholesterol

FDB – familial decifiency of binding ligand for apo B

FH – familial hypercholesterolemia, familiární hypercholesterolemie

FSH – folikuly stimulující hormon

IMT – intima media thickness, tloušťka vnitřní medie a. carotis com. (CIMT)

KVO – kardiovaskulární onemocnění

LDL-R – receptor pro LDL-cholesterol

LH – luteotropní hormon

Lp(a) – lipoprotein(a), referenční hodnota <0,3 g/l

PCSK9 – Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9

sdLDL – small density LDL-cholesterol, malé denzní částice LDL-cholesterolu, referenční hodnota 0,13–1,7 mmol/l

TC – total cholesterol, celkový cholesterol

Poděkování: Autoři děkují doc. MUDr. Janě Hamanové, CSc., za cenné připomínky při přípravě rukopisu.

Práce byla podpořena granty IGA NA 7452-3, Evrop. soc. fondy (esf), Státní rozpočet ČR.

Došlo: 20. 2. 2012

Přijato: 29. 9. 2012

Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 30 Praha 5

e-mail: josef.hyanek@homolka.cz