Plenárne prednášky

Diferenciální diagnostika v pediatrii: od příznaků k diagnóze

Zeman J.

Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha, Česká republika

Základem pro správnou diagnostiku v pediatrii je dobrá znalost široké rodinné a osobní anamnézy a pečlivé fyzikální vyšetření od vlasů až po nehty (nebo i obráceně). Je třeba i vědět, že klinické příznaky běžných i vzácných onemocnění se často překrývají. Přitom stanovení včasné diagnózy je zásadním předpokladem pro úspěšnou léčbu.

Cílem sdělení je snaha pomoci mladým lékařům pochopit potřebu široké diferenciálně diagnostické rozvahy včetně pracovní hypotézy nad každým nemocným dítětem, u kterého nebije do očí etiopatogeneze jeho onemocnění. U dětí s běžnými nemocemi i vzácnými poruchami včetně mitochondriálních onemocnění a dědičných poruch glykosylace budou diskutovány heterogenní příznaky onemocnění vycházející z poruchy funkce centrální nervové soustavy, očí, srdce, jater, ledvin, kůže a podkoží. Síla a hodnota klinických příznaků a jejich význam pro diagnostiku budou porovnávány s výsledky biochemických a metabolických vyšetření i výsledky vyšetření získaných pomocí zobrazovacích metod.

Závěr: Diferenciálně diagnostická rozvaha u řady nemocných dětí, zvláště u dětí se vzácnými poruchami, může být často složitá. Nesprávně stanovená diagnóza u postiženého dítěte může významně zvýšit stres v celé rodině, přitom se v rodině nemocného dítěte zvyšuje i riziko rozvoje dlouhodobých psychosociálních a ekonomických problémů. V neposlední řadě je třeba také vědět, že u řady dětí s včas diagnostikovaným vzácným onemocněním již existuje i kauzální terapie.

Podpořeno projekty RVO VFN 64165 a PRVOUK P49.

Differential diagnostics in paediatrics: from symptoms to diagnosis

Zeman J.

Department of Paediatrics, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague, Czech Republic

In the care of the sick child, a broad family and personal history and precise physical examination are useful methods to guide the need for decision about the next diagnostic and/or therapeutic step. There is often a overlap in clinical symptoms between children with common and rare disorders.

The aim of the lecture is to help the residents and young paediatricians to understand the necessity of the broad differential diagnostics including appropriate clinical hypothesis in symptomatic children without known ethiopathogenesis of the diseases. Very heterogeneous symptoms including symptoms arising from central nervous system, eyes, heart, liver, kidney, subcutaneous tissue and/or skin will be presented in children with common and rare diseases including mitochondrial disorders and congenital disorders of glycosylation. In addition, the results of biochemical and metabolic tests and imaging techniques will be shown and the strength and value of the clinical and laboratory data for the diagnostics of paediatric conditions will be discussed.

Conclusion: In symptomatic children, especially in children with rare disorders, the differential diagnostics is often very difficult. An incorrect diagnosis may place the child and his family into an unnecessary stress and high risks associated with incorrect treatment and un-adequate genetic counselling, regardless the negative consequences in psychological and social area. In addition, many rare entities may have a suitable treatment. 

Supoported by RVO VFN 64165 and PRVOUK P49.

Očkování, antivakcionisti, alternativní rodiče a efekt kampaní proti očkování

Janda J.

Česká pediatrická společnost a Pediatrická klinika 2. LF UKa FN Motol, Praha, Česká republika

V posledních letech stoupá ve světě i v ČR aktivita iniciativ zpochybňujících efekt vakcinace a kritizující v ČR povinnost základního očkování. Informace na internetu (naprostá převaha sdělení proti vakcinaci) a vydávaných knížek shora uvedené aktivity podporují. V masmédiích je tendence dávat více prostoru antivakcionistům než lékařům. V ČR je bohužel tendence k poklesu základní vakcinace, v řadě regionů pod 95 % nebo i méně, naštěstí ještě stále vyšší pokrytí než u našich sousedů. Ústavní soud v ČR svým rozhodnutím z 23. února 2015 potvrdil povinnost základní vakcinace – 9 nemocí (difterie, tetanus, pertusse, hepatitida B, hemophilus B, polio, morbilli, rubeola a parotitida). Potvrdil také, že děti zařazované do mateřských škol musí být očkovány v základním schématu. Argumentem odpůrců vakcinace je fakt, že ve většině evropských zemí není očkování povinné. Výsledkem je pak ovšem nižší proočkovanost a trvale se objevující menší či větší epidemie pertusse, morbilli (t.č. SRN, USA i jinde ), v rozvojových zemích se šíří i polio. Antivakcionisti ohrozili populaci: v bývalém SSSR (1993–1995 epidemie difterie –5000 případů a 200 úmrtí!). V ČR převládá názor, že nepovinné očkování v naší populaci s nízkou compliance primární prevence (extrémní konzum alkoholu a soli, kouření, stoupající incidence obezity, nedostatek pohybu) by vedlo k situaci jako u našich sousedů. Pediatři ale musí připustit, že očkování může mít závažné nežádoucí účinky. Legislativa vyžadující povinnost vakcinace musí zajistit při prokazatelné souvislosti očkování a poškození příslušné odškodnění. V ČR nefunguje optimálně hlášení vedlejších účinků, chybí podobný systém zavedený např. v USA nebo UK (VAERS, VICP. Viz internet: http://vaers.hhs.gov/index, http://www.hrsa.gov//vaccinecompensation/index.html. Alternativní schéma očkování žádané rodiči komplikuje časový sled vakcinace, výsledkem je pokles proočkovanosti (Pediatrics, January 2015: 151–156). Pediatři nesmí při kontaktu s alternativními rodiči vytvořit konfrontační vzorec jednání, musí se snažit přesvědčovat klidným způsobem, bez emocí, dát rodinám materiály ukazující benefity vakcinace a nevýhody odmítání očkování, včetně webu podporujících vakcinaci. Viz také www.pediatrics.cz/Informace pro rodiče/Očkování.

Antivaccionists, alternative parents and impact of campaigns against vaccination

Janda J.

Czech Pediatric Society and Department of Pediatrics, University Hospital Motol, Prague, Czech Republic 

In the last years, there is an increasing tendency of antivaccionists activities worldwide. In CZ the criticism is focused on the mandatory basic vaccination schedule (diphteria, tetanus, pertussis, hepatitis B, hemophilus B, polio, measles, mumps and rubella). Among the information on vaccination (internet, popular magazins/books) the antivaccionists propaganda absolutely prevail. Unfortunately, there is even a practice to give more space in TV- prime time and broadcast programming to antivaccionists than to MD. The impact is, in some regions of the CZ the coverage of basic vaccination reveal a decreasing trend below 90–85%. The Constitutional Court of the Czech Republic’s decision in February 2015 confirmed the need for mandatory vaccinations. It has been confirmed, that children entering the kindergarten must be vaccinated (the basic schedule). The most common argument of vaccination opponents is the fact that in many European countries, vaccination is not mandatory. Nevertheless, the result of such approach is the lower vaccination rate and constantly appearing smaller or larger epidemic, e.g. that of pertussis and morbilli (currently Germany, the USA and elsewhere). Reports from developing countries show even spreading clusters or small epidemics of poliomyelitis. Antivaccionists endangered population in the former USSR in 1993–1995 (epidemics of diphtheria – 5000 cases and 200 deaths!). In CZ an dominant opinion prevails, that voluntary vaccination in our population (low compliance in primary prevention of diseases. high consumption of beer, smoking, rising incidence of obesity, extreme salt intake, lack of physical activities) would lead to a significant decrease of vaccination coverage, even lower than as in our neighbors. However, pediatricians must admit that vaccination can cause severe adverse effects. Legislation in CZ requiring mandatory must ensure the public that in a case of provable connection between vaccination and child´s injury the government takes over the responsibility and will recompense the damage to the family. In CZ there are still reserves reporting side effects of vaccination. We have to follow similar system as in USA or UK, e.g. VAERS. Please, see internet: http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation//index.html, http://vaers.hhs.gov/index VAERS is a nationwide mechanism reporting possible side and adverse events following vaccination, available to the public and may be reported, analyzed, An alternative scheme of vaccination desired by parents complicates the chronology of vaccination, resulting in a decline in vaccination coverage (Pediatrics, January 2015: 151–156). Pediatricians must avoid conflicts with alternative parents, trying to establish a confidence with them, to convince the family, calmly, without emotion. Also providing the families with material showing the benefits of regular vaccination schedule and risks of low herd immunity coverage.

Genetické dědictví hypopituitarismu ve střední a východní Evropě: Co nám odkázali dávní prapředci?

Lebl J.¹, Dušátková P.¹, Pribilincová Z.² a spolupracovníci z dalších 19 zemí

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

²2. detská klinika LF Univerzity Komenského a DFN, Bratislava, Slovenská republika 

Cíl studie: Nejčastější geneticky podmíněnou příčinou poruchy funkce hypofýzy je defekt PROP1 genu. Klinicky se projeví závažnou růstovou retardací od prvních let života a sexuálním infantilismem na podkladě kombinovaného deficitu hypofyzárních hormonů. Je nápadné, že mezi pacienty s mutacemi PROP1 převažují dvě nukleotidové delece – c.301_302delGA a c.150delA. Tato porucha se navíc nápadně častěji vyskytuje ve střední a východní Evropě než v jiných částech Evropy a světa. Cílem našeho výzkumu bylo zjistit, zda původci těchto dvou mutací byli dva naši dávní předkové.

Metody: Analyzovali jsme původ dvou prevalentních mutací PROP1 genu. V rámci multicentrické studie jsme shromáždili vzorky DNA od 237 nositelů mutací z 21 zemí z Evropy, Severní a Jižní Ameriky. S využitím genotypování a statistické analýzy jsme zkoumali možnost, že každá z těchto dvou mutací má společného zakladatele.

Výsledky: Mutace c.301_302delGA je u většiny evropských pacientů součástí haplotypu o délce 0,2 Mb, který vznikl přibližně před 101 generacemi (interval spolehlivosti 90,1–116,4), tedy cca 1000 let př. Kr. Pacienti z Pyrenejského poloostrova mají jiný haplotyp, který vznikl později – před 23 generacemi (interval spolehlivosti (20,1–29,1), tedy kolem roku 1300 po Kr. Následně byly v době zámořských cest oba haplotypy exportovány do Jižní Ameriky – přibližně před 14 (12,2–17,0) a 16 (14,4–20,1) generacemi. Mutace c.150delA je součástí haplotypu o velikosti 0,3 Mb, který vznikl před 44 (38,4–52,7) generacemi, tedy kolem roku 700 po Kr. Oba haplotypy mají svůj původ ve východní Evropě – c.301_302delGA na území Litvy, c.150delA zřejmě na území Běloruska.

Závěr: Potvrdili jsme společný původ dvou nejčastějších mutací v PROP1 genu. Detailní statistická analýza pomohla porozumět postupnému šíření mutací Evropou a následně do Ameriky a tak přispěla i k poznání genetické historie lidstva.

Genetic heritage of hypopituitarism in Central and Eastern Europe: What we inherited from our ancient ancestors?

Lebl J.¹, Dušátková P.¹, Pribilincová Z.² and collaborators from additional 19 countries

¹Department of Pediatrics, 2nd Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic

²2nd Department of Pediatrics, Medical Faculty, Comenius University and Children’s University Hospital, Bratislava, Slovak Republic

Aim of the study: PROP1 gene mutations are the most frequent cause of pituitary hypofunction. They lead to early severe growth retardation and sexual infantilism due to combined pituitary hormone deficiency. Among patients with PROP1 defects, two nucleotide deletions are apparently more prevalent – c.301_302delGA and c.150delA. In addition, these mutations are more prevalent in Central and Eastern Europe, if compared to other parts of Europe and of the world. We aimed to analyze common ancestors of these two mutations.

Methods: We analyzed the origin of the two prevalent mutations in the PROP1 gene. In the multicentric study were included 237 mutation carriers from 21 different countries from Europe, North and South America. Using genotype data and statistical approaches we analyzed the hypothesis that both mutations are ancestral.

Results: The c.301_302delGA mutation was carried on 0.2 Mb-long haplotype in a majority of European patients arising approximately 101 generations ago (confidence interval 90.1–116.4), e.g. 1000 years BC. Patients from the Iberian Peninsula displayed a different haplotype which was estimated to have emerged 23 (20.1–29.1) generations ago, e.g. about 1300 AD. Subsequently, the data indicated that both haplotypes were transmitted to Latin American patients approximately 14 (12.2–17.0) and 16 (14.4–20.1) generations ago, respectively. The c.150delA mutation that was carried on a haplotype spanning about 0.3 Mb was estimated to appear 44 (38.4–52.7) generations ago, e.g. about 700 AD. Both haplotypes origin from Eastern Europe – c.301_302delGA from the territory of Lithuania, c.150delA probably from Belorussia.

Conclusion: We confirmed the ancestral origin of two most prevalent PROP1 mutations. A detailed statistical analysis elucidated the stepwise distribution of mutations through Europe and subsequently to America and thereby contributed to understanding of genetic history of the mankind.

Poruchy vnútorného prostredia v pediatrickej intenzívnej medicíne

Šagát T., Riedel R., Pevalová Ľ., Budáčová J., Nedomová B.

Detská klinika anestéziológie a intenzívnej medicíny LF SZU DFNsP, Bratislava 

Udržiavanie vnútorného prostredia je základnou podmienkou pre správnu funkciu buniek všetkých systémov organizmu. Časť autorov sa stotožňuje s názorom, že význam vnútorného prostredia pre život je na úrovni vitálnych funkcií, rovnako ako je to v prípade dýchania, krvného obehu a mozgu. Mechanizmy udržiavania vnútorného prostredia sú dostatočne preštudované, čo umožňuje v mnohých klinických situáciách uplatniť vhodné a efektívne diagnostické a terapeutické intervencie. Význam úprav a udržiavania vnútorného prostredia v referenčných hodnotách zvlášť vystupuje u kriticky chorých detí, u ktorých na jednej strane dysfunkcia orgánov generuje poruchy vnútorného prostredia, aby vzápätí tieto sekundárne prispievali k dysfunkcii ďalších orgánov a vývoju multiorgánovej dysfunkcie. Klinická prax túto skutočnosť dlhodobo v plnej miere reflektuje veľmi starostlivým monitorovaním a úpravou zmien vnútorného prostredia v skorých štádiách ich vzniku, čo dovoľuje „preventívne“ terapeutické opatrenia pred úplným rozvojom poruchy so závažnými dôsledkami na funkciu všetkých orgánových systémov. Každý priebeh porúch vnútorného prostredia má svoje všeobecné charakteristiky, rovnako ako aj jedinečné a špecifické znaky, preto frekvencia a druh vyšetrení je prísne individuálny a kolíše od prípadu k prípadu. Dynamika zmien jednotlivých parametrov potom určuje nielen terapeutické opatrenia, ale aj ich efektivitu a následne modifikuje indikácie ďalších vyšetrení a liečby. Pri posudzovaní patofyziológie týchto zmien pediatrickí intenzivisti si musia byť vedomí limitov kompenzačných mechanizmov, ktoré determinujú faktory rastu a vývinu detského organizmu a ich rešpektovať. Okrem toho, pri každej korekcii porúch vnútorného prostredia treba zohľadniť časový faktor a korekcie rozvrhnúť tak, aby sa úprava dosiahla postupne, podobne ako sa v priebehu ochorenia vyvíjala.

Zásadne iný prístup sa volí, ak už iniciálne porucha vnútorného prostredia priamo ohrozuje vitálne funkcie s možným fatálnym priebehom. Klasickými príkladmi takýchto porúch sú závažné poruchy hydratácie, glykémie, kaliémie a acidobázickej rovnováhy, úpravy ktorých sú viac etapové: relatívna rýchla, čiastočná, prvotná úprava odchýlky, nasledovaná postupnou úplnou korekciou poruchy, pri ktorej sa vyhýbame možným iatrogenným poškodenia organizmu, predovšetkým mozgu. Autori v práci uvedené postupy dokumentujú na typických klinických príkladoch.

Homeostatic imbalance in paediatric intensive care medicine

Šagát T., Riedel R., Pevalová Ľ., Budáčová J., Nedomová B.

Department of Pediatric Intensive Medicine and Anesthesia, School of Medicine, Slovak Medical University, Bratislava 

Homeostasis of fluid, electrolytes and acid-base balance is fundamental for proper cell function of the systems of the human body. Some of the authors are identified with a suggestion that this homeostasis is as important for life as other vital signs, for example breathing, circulation and consciousness. The mechanism of homeostasis are extensively studied. This enables us to choose appropriate and efective diagnostic and theraputic interventions. The importance of homeostasis is enhanced in critically ill children. Organ dysfunction generates fluid, electrolyte and aci-base imbalance and on the other side this imbalance secondary contributes to other organ dysfunction and multiorgan dysfunction development. Long-term clinical practice confirms this connextion by detailed laboratory monitoring. Early regulation of homeostatic imbalances permits „preventive“ thereaputic intervention to be done before developing of severe homeostatic imbalance with serious impact on every organ systems function. Each homeostatic imbalance has general characteristics, as well as unique and specific signs. Frequency and type of laboratory tests are rigidly individual and different from case to case. The dynamic of individual changes in parameters determines therapeutic arrangement and also its effectivity. Finally, the results modify the next indications for further test and therapy. When considering this changes in homestatic imbalance in children, pediatric intensivists had to respect pathophysiology of compensatory mechanism in children determined by growth and development. Besides, considering homeostatic imbalance correction should take into account time factor and the therapeutic intervention length should be as long as the imbalance developing length.

Radically different method is used, if initial homeostatic imbalance directly endangers vital functions with possibility of fatal end-organ pathology development. Standard examples of these imbalances are severe disturbances of hydration, glycaemia, kalemia and acid-base disorders. The treatment of these disturbances is multi staging: relatively quick and partial. Imporatnt is to avoid iatrogenic brain damage and other iatrogenic organ damages. The authors subscribe listed guidelines according typicall clinical cases.

Complement mediated kidney diseases: overview of the indication and interpretation of available laboratory tests

Prohászka Z.

Semmelweis University, IIIrd Department of Medicine, Research Laboratory, Hungary 

The complement system plays a key role in a number of glomerular pathologies. The nature and the extent of complement-mediated glomerular damage will depend on the trigger and the pathway of complement activation, as well as on its localization to the subendothelial, mesangial, or subepithelial space. Although there are many causes and mechanisms that lead to glomerular disease, most children present with either of two possible patterns. These are the nephrotic or the nephritic syndromes, differentiated by the urine sediment and the degree of proteinuria. Diagnostic testing of the complement system at presentation is mandatory and helpful for patients with various forms of glomerulonephritis including the recently described entity C3-glomerulopathy. In addition, in case of microangiopathies, most importantly suspicion for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), signs of complement alternative pathway dysregulation may help classify the patients and guide therapy. HUS is a rare and heterogeneous disorder characterized by hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute renal failure. ‘Typical’ HUS develops in the context of infections with Shiga toxin-producing bacteria, and has a relatively good prognosis without relapses. If HUS has a relapsing course it with high risk of permanent renal damage or even death it is called ‘atypical’ HUS (aHUS). In patients with aHUS severe dysregulation of the alternative complement pathway can be verified, although, there are exceptions to this rule. Mutations, risk haplotypes, and copy-number variations in the genes encoding complement regulators and factors (such as complement factor H, membrane cofactor protein, complement factor I, complement C3, complement factor B or thrombomodulin) have been described as predisposing factors for aHUS. In addition, the presence of factor H autoantibodies, associated with the homozygous deletion of the complement factor H-related gene, may also be present. Much less is known about the pathogenesis of the non-complement-mediated forms of aHUS; however, a recent study has identified the variations of diacyl-glycerol kinase epsilon as a novel risk factor in such patients.

The purpose of the presentation is to summarize the available complement diagnostic tests, to present characteristic reports of illustrative cases and to highlight practical points how identification of molecular etiology may help guide therapeutic decisions in complement mediated glomerular diseases.

Hemolytic uremic syndrome. An update

Reusz G. S., Prohászka Z.

Semmelweis University, Budapest, Hungary 

Hemolytic Uraemic Syndrome (HUS) is a disease characterized by the triad of microangiopathic hemolytic anaemia, thrombocytopenia and acute renal failure.

Our understanding of the mechanisms leading to HUS has rapidly increased in the past years. Classification is now based on etiology distinguishing shiga-toxin producing E Coli associated (STEC) HUS; pneumococcus associated HUS (P-HUS) and atypical HUS (aHUS). Indeed secondary causes of HUS (as drug-, tumor-, organ transplantation-, HIV induced HUS) have to be ruled out before the diagnosis of primary aHUS can be confirmed.

Recently a clear link has been shown between aHUS and defective complement regulation with mutations in complement alternative pathway genes. Endothelial damage is related to complement dysregulation, thus the disease’s diagnostic should be based on screening for and characterization of mutations in the components of the C3 convertase (C3 and FB) or its regulators (FH, FI, MCP, and Thrombomodulin) or anti-FH antibodies.

The new data on the pathomechanism allowed us to understand why the initially empiric approach of treatment of aHUS with fresh frozen plasma and plasma exchange was successful in some cases and why this approach failed in other cases. Finally, the introduction of a new treatment modality based on the blockade of the complement terminal pathway with the monoclonal antibody eculizumab opened a new horizon for complement-mediated diseases and in particular in aHUS turning this serious condition with poor renal outcome and survival into a treatable disease with fair prognosis.

Dlouhodobé sledování dětských onkologických pacientů po antracyklinové léčbě

Hrstková H.^1,2, Nováková Z.^2,3, Balcárková P.⁴, Elbl L.⁵, Pekař M.², Petrová A.², Hrušková J.², Budinskaya K.²

¹Pediatrická klinika a Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno, Česká republika

²Mezinárodní centrum klinického výzkumu, Fakultní nemocnice U Sv. Anny, Brno, Česká republika

³Fyziologický ústav Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno, Česká republika

⁴Interní kardio-angiologická klinika Fakultní nemocnice U Sv. Anny a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno, Česká republika

⁵Kardiologická ambulance, Poliklinika Brno-Lesná, Česká republika 

Onkologická onemocnění jsou stále aktuální problematikou ve zdravotnictví. Komplexní, včasná a dle nejnovějších poznatků aplikovaná léčba o pacienty s touto diagnózou zajišťuje zvyšující se počty dlouhodobě přežívajících jedinců. Týká se to i v dětství nejčastější onkologické problematiky – akutní lymfoblastické leukémie. V její léčbě jsou používána kardiotoxicky působící chemoterapeutika antracyklinové řady.

Bývalí dětští onkologičtí pacienti s touto diagnózou zůstávají v péči ambulantních specialistů. Vedle komplexního klinického a biochemického vyšetření se k monitorování kardiotoxicity využívají v první řadě neinvazivní metody vyšetřování kardiovaskulárního systému – klidové EKG, 24hodinové ambulantní monitorování EKG, klidová a zátěžová echokardiografie. Ve spolupráci s Fyziologickým ústavem Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně jsme do tohoto sledování zařadili i stanovení citlivosti baroreflexu z pětiminutového kontinuálního měření krevního tlaku a vyšetření tuhosti tepen. Získali jsme tak informace o stavu kardio i vaskulární soustavy a její regulace přes sympatickou a parasympatickou část autonomního nervového systému (ANS).

Cílem naší studie bylo hodnocení pozdních následků protinádorové léčby a určení dalších vhodných metodik pro její sledování.

Navázali jsme na výsledky předchozích studií, ve kterých jsme poukázali na změny v hodnotách krevních tlaků jak při jednorázovém měření, tak při 24hodinovém monitorování (Nováková et al., Neoplasma, 2006; Nováková et.al., Physiol Res, 2010).

V další studii jsme se zaměřili na stanovení citlivosti baroreflexu (BRS), který patří mezi důležité krátkodobé regulátory krevního tlaku. Vyšetřili jsme 48 dětských pacientů s diagnózou akutní lymfoblastická leukémie (skupina ALL, stáří 16,0 ± 2,7 let; body mass index – BMI 23,0 ± 4,7 kg/m²; doba od ukončení terapie 9,1 ± 4,8 let; kumulativní dávka antracyklinů 278,2 ± 42,7 mg/m²). Jejich antropometrické parametry byly srovnány se skupinou 87 zdravých kontrol (ZDR, stáří: 15,9 ± 3,2 let; BMI 20,0 ± 2,8 kg/m²), výsledky byly bez statistické významnosti (NS). U všech osob byl měřen krevní tlak neinvazivní kontinuální metodou tep po tepu po dobu 5 minut (přístroj FINAPRES, Ohmeda, USA) vsedě, v klidu, při řízeném dýchání dle metronomu 20 dechů//min. Metodou vzájemné spektrální analýzy (Honzíková et al., Physiol Res, 1992) byla vypočítána hodnosta BRS a vyjádřena v ms/mmHg. Hodnoty systolického (skupina ALL versus ZDR: 103,1 ± 14,7 vs. 112,0 ± 12,9 mmHg, diastolického tlaku (58,5 ± 9,0 vs. 68,2 ± 9,3 mmHg) a BRS (7,6 ± 4,8 vs. 10,1 ± 5,2 ms/mmHg) byly statisticky signifikantně nižší (p <0,01) ve srovnání se zdravou skupinou dobrovolníků. Závěrem lze poznamenat, že i v této studii se potvrdil pokles obou krevních tlaků, který může být způsoben poklesem sympatické nervové aktivity. Snížená citlivost baroreflexu naznačuje snížené zapojení parasympatiku do krátkodobé regulace krevního tlaku.

V patogenezi kardiovaskulárních nemocí hrají úlohu i vlastnosti cévní stěny. Standardní metodou pro jejich hodnocení je vyšetření rychlosti pulzové vlny, augmentačního tlaku a indexu. Vyšetřili jsme celkem 160 osob, 62 bývalých onkologických pacientů po antracyklinové terapii (skupina ALL, stáří 18,7 ± 6,79 let; BMI 21,95 ± 4,29 kg/m²; doba od ukončení terapie 10,8 ± 5,91 let; kumulativní dávka antracyklinů 220,5 ± 60,82 mg/m²) a 98 zdravých jedinců (ZDR, stáří 17,8 ± 1,08 let; BMI 20,9 ± 2,22 kg/m²). Metodou aplanační tonometrie (SFYGMOCOR, AtCor Medical, Austrálie) pro detekci parametrů cévní stěny: augmentačního indexu standardizovaného na tepovou frekvenci 75/min (Alx75) a rychlosti pulzové vlny (RPV) jsme vyšetřili všechny osoby ve studii. Výsledky: skupina ALL versus ZDR: AIx75 1,79 ± 8,1 vs. - 4,53 ± 8,75; p <0,01; RPV 6,79 ± 1,09 vs. 6,64 ± 1,02 m.s^-1; nesignifikantní. Lze konstatovat, že dospívající a mladí dospělí, kteří byli v dětství léčeni antracykliny, mají v rozmezí 11 let od ukončení terapie zvýšené hodnoty augmentačního indexu v porovnání se zdravými jedinci. Tento výsledek lze pokládat za první změnu vlastností oběhové soustavy.

Poslední studie se zaměřila na hodnocení mechanické funkce srdce pomocí echokardiografických parametrů. Byli vyšetřeni 54 pacienti s hematoonkologickými malignitami: akutní lymfoblastická leukémie (79,6 %), Non-Hodgkinův lymfom (11,1 %), akutní myeloidní leukémie (9,3 %), kteří podstoupili v dětském věku kombinační cytostatickou farmakoterapii (skupina ALL, věk: 19,7 ± 5,3 let; doba od ukončení léčby 11,4 ± 5,3 let; kumulativní dávka antracyklinů - 232,0 ± 55,0 mg/m², vinkristin 14,3 ± 5,9 mg/m², cyklofosfamid 4,2 ± 5,6 g/m²). Do kontrolní skupiny bylo zařazeno 133 zdravých jedinců odpovídajícího věku (skupina ZDR, věk: 19,7 ± 2,7 let). Byla provedena standardní echokardiografie pomocí ultrazvukového přístroje Nemio XG (Toshiba, Japonsko) k posouzení systolické (ejekční frakce EF, frakční zkrácení FS) a diastolické funkce srdce (poměr vrcholové rychlosti plnění komor ku vrcholové rychlosti pohybu chlopenního anulu v časné diastole – mitrálního septálního:E/E´sep, mitrálního laterálního:E/E´lat a trikuspidálního laterálního:E/E´tri). V parametrech hodnotících systolickou funkci srdce nebylo statisticky významné zhoršení (EF: ALL vs. ZDR: 66,8 ± 13,7 vs. 64,8 ± 10,2 %; FS: 38,1 ± 11,5 vs. 36,0 ± 7,8 %). Na statistické hladině významnosti p <0,01 se nacházely rozdíly poměru E/E´, které zahrnují změny v diastolické funkci srdce (E/E´sep - A vs. Z: 6,9 ± 1,3 vs. 6,1 ± 1,5; E/E´lat - A vs. Z: 5,2 ± 1,6 vs. 4,5 ± 1,1; E/E´tri - A vs. Z: 4,9 ± 2,3 vs. 4,0 ± 1,0). Vzhledem k faktu, že absolutní hodnoty poměru E/E´ u obou skupin spadají do hodnot pro fyziologická rozmezí, lze uzavřít, že námi pozorované změny diastolické funkce srdce jsou zatím pouze na subklinické úrovni.

Závěr: Výsledky našich studií jednoznačně ukazují na důležitost navazujícího ambulantního sledování bývalých dětských onkologických pacientů, zejména těch, kteří prošli antracyklinovou terapií. Pozdní následky pozorujeme v oblasti regulace krevního tlaku, ve změnách vlastností cévní stěny i mechanické funkce srdce. Použité metodiky jsou vhodné pro záchyt změn již na subklinické úrovni. 

Podpořeno: European Regional Developmental Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ. 1.05/1.1.00/02.0123); specifický výzkum MUNI/A/1326/2014.

Long-term monitoring of oncological patients after anthracycline therapy

Hrstková H.^1,2, Nováková Z.^2,3, Balcárková P.⁴, Elbl L.⁵, Pekař M.², Petrová A.², Hrušková J.², Budinskaya K.²

¹Department of Pediatrics and Department of Pediatric Oncology, Faculty Hospital in Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic

²International Clinical Research Centre, St. Anne´s Faculty Hospital, Brno, Czech Republic

³Departmernt of Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic

⁴First Department of Internal Medicine – Cardioangiology, St. Anne´s Faculty Hospital, Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic

⁵Cardiology Ambulance, Health Centre Brno-Lesná, Czech Republic

Oncological diseases are still current issues in health care. Comprehensive, timely and according to the latest findings applied to treatment of patients with this diagnosis provides the increasing number of long-term survivors of individuals. This also applies to the most common childhood oncology diagnosis – acute lymphoblastic leukemia. Cardiotoxic anthracycline chemotherapeutic agents are used in its treatment.

Former child cancer patients with this diagnosis remain under the care in ambulance of specialists. Primarly, the non-invasive methods for investigating of the cardiovascular system, e.g. recording of electric activity of the heart (ECG) in the rest, Holter monitoring of ECG, ergometry and echocardiography are used to monitoring of cardiotoxicity effect, in addition to comprehensive clinical examination and biochemical tests. Determination of baroreflex sensitivity and measurement of arterial stiffnes we included to this monitoring in collaboration with the Department of Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University in Brno. We obtained the information about the function of cardio - vascular system and its control over the sympathetic and parasympathetic parts of the autonomic nervous system.

The aim of our study was to evaluate the late effects of anticancer treatments and determine other appropriate methods for its monitoring. We have established the results of previous studies in which we have described a changes in the values of blood pressures at a single measurement and 24h ambulatory monitoring (Nováková et al., Neoplasma, 2006; Nováková et.al., Physiol Res, 2010).

In another study, we focused on the determination of baroreflex sensitivity (BRS), which is the important short-term regulators of blood pressure. We examined 48 pediatric patients diagnosed with acute lymphoblastic leukaemia (group ALL, age: 16.0±2.7 year; body mass index – BMI: 23.0±4.7 kg/m²; the period between the end of the treatment and our measurements was 9.1±4.8 years; a total cumulative dose of anthracyclines:278.2±42.7 mg/m²). Their anthropometric parameters were compared with a group of 87 healthy controls (group ZDR, age: 15.9±3.2 years; BMI:20.0±2.8 kg//m²), P value is insignificant. All persons was measured by non-invasive continuously blood pressure Peňáz method during 5 minutes (FINAPRES, Ohmeda, USA) at the rest, sitting position, breathing according the metronome with the frequency 20 breath per minute. Baroreflex sensitivity was calculated by method of mutual spectral analysis (Honzíková et al., Physiol Res, 1992) and expressed in ms//mmHg. We found a statistically significantly (p<0.01) lower values of systolic pressure (group ALL versus ZDR: 103.1± 14.7 vs 112.0±12.9 mmHg, diastolic pressure (58.5±9.0 vs 68.2±9.3 mmHg) and BRS (7.6±4.8 vs 10.1±5.2 ms/mmHg). In conclusion, it can be noted that even in this study confirmed the decrease in both blood pressures, which may be caused by a decrease in sympathetic nerve activity. Decreased baroreflex sensitivity suggests reduced parasympathetic involvement in the short-term regulation of blood pressure.

In the pathogenesis of cardiovascular disease plays a role in the properties of the vascular wall. The estimation of pulse wave velocity (PWV) and augmentation index (AIx) are the standard method for their evaluation. We examined a total of 160 people; 62 former pediatric patients after antitumor anthracycline therapy (group ALL, age: 18.7±6.79 years; BMI: 21.95±4.29 kg/m²; the time since the end of therapy 10.8±5.91 years; total cumulative dose of anthracycline: 220.5±60.82 mg/m²) and 98 healthy controls (group ZDR, age: 17.8±1.08 years; BMI: 20.9±2.22 kg/m²). The method of applanation tonometry (SFYGMOCOR, AtCor Medical, Australia) for the detection of PWV and augmentation index corected on 75 beat per minute (AIx75) was used. Our results: group ALL versus ZDR: AIx75 1.79±8.1 vs - 4.53±8.75; p<0.01; PWV 6.79±1.09 vs 6.64±1.02 m.s^-1; p=insignificant. We can conclude that adolescents and young adults who were childhood anthracyclines therapy have in the range of 11 years after therapy elevated augmentation index compared with healthy individuals. This result can be considered as the first arterial stiffness changes in circulatory system.

Recent studies have focused on evaluating the mechanical function of the heart by means of echocardiographic parameters. Fifty four patients with following oncological diagnosis were examined: group OP, age: 19.7±5.3 years; the time since the end of therapy: 11.4±5.3 years; total cumulative dose of anthracycline: 232.0±55.0; diagnosis: acute lymphoblastic leukaemia (79.6%), non-Hodgkin´s lymphoma (11.1%), acute myeloid leukaemia (9.3%). In the control group were included 133 subjects (group ZDR, age: 19.7±2.7 years). Echocardiography was performed using standard ultrasound device Nemio XG (Toshiba, Japan) to assess systolic (ejection fraction – EF, fractional shortening – FS) and diastolic function of the heart (the ratio of maximal speed of ventricular filling to the maximal speed of the valvular annulus movement in early diastole – the septal mitral E/E‘sep, lateral mitral E/E‘lat and lateral tricuspidal E/E‘tri valvular annulus).

The parameters of the evaluation systolic heart function did not have statistically significance (EF: OP vs ZDR: 66.8±13.7 vs 64.8±10.2%; FS: 38.1±11.5 vs 36.0±7.8%). On the statistical significance level (p<0.01) were found differences in the ratio E/E‘, which include changes in diastolic heart function (E/E´sep - OP vs ZDR: 6.9±1.3 vs 6.1±1.5; E/E´lat: 5.2±1.6 vs 4.5±1.1; E/E´tri: 4.9±2.3 vs 4.0±1.0). Due to the fact that the absolute values of the ratio E/E‘ in both groups fall within the physiological range of values, we can conclude that observing changes in diastolic function of the heart are still only at the subclinical level.

Conclusion: The results of our studies clearly show the importance of outpatient follow-up monitoring of former child cancer patients, especially those who have undergone anthracycline therapy. The late negativity effect of anthracycline therapy was observed in all parameters as were baroreflex sensitivity, arterial stiffnes measurement, diastolic function of the heart. The methodologies used are suitable for the detection of changes already at subclinical level.

Supported: European Regional Developmental Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ. 1.05/1.1.00/02.0123); specific project: MUNI/A/1326/2014.

Trombotické mikroangiopatie dětského věku  

Skálová S.¹, Lejhancová K.¹, Rosík T.², Honzík T.³, Seeman T.²

¹Dětská klinika FN a LF UK, Hradec Králové, Česká republika

²Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, Česká republika

³Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha, Česká republika 

Úvod:Trombotické mikroangiopatie (TMA) jsou vzácnou skupinou chorob charakterizovanou kombinací trombocytopenie a mikroangiopatické hemolýzy. Skupinu TMA lze rozdělit do základních 3 kategorií: 1. typický hemolyticko uremický syndrom (HUS) spojený s infekcí E. coli produkující Shiga-toxin (STEC-HUS); 2. atypický HUS (aHUS) primární či sekundární; 3. trombotická trombocytopenická purpura (TTP), v dětském věku většinou spojená s vrozeným deficitem aktivity von Willebrand faktor štěpící proteinázy ADAMTS13.

Kazuistiky:

Pacient 1. Sedmiletý chlapec s anamnézou teplot, bez průjmu, přijímaný s trombocytopenií (27 x 10⁹/l), neimunní hemolytickou anémií (Hb 112 g/l) a známkami renálního postižení (proteinurie, hematurie, mírný pokles GFR). Podezření na aHUS bylo potvrzeno průkazem vysoké hodnoty protilátek proti faktoru H (>280) a homozygotní delecí v genu CFHR1. Pro neúčinnost převodů plazmy a plazmafererézy byla zahájena léčba eculizumabem a následně imunosupresí.

Pacient 2. Čtyřměsíční kojenec s opožďováním psychomotorického vývoje a neprospíváním byl přijat pro významnou mikroangio-patickou anémii se schistocytózou. V moči byla přítomná mírná mikroskopická anémie, renální funkce byly bez alterace. Prokázána hyperhomocysteinémie při deficitu cobalaminu (cblG). Stav uzavírán jako aHUS na podkladě hyperhomocysteinémie.

Pacient 3. Čtyřletý chlapec se 4. atakou TMA, bez alterace renálních funkcí. První ataka anémie s trombocytopénií proběhla již v novorozeneckém věku, následovaly další 2 ataky se spontánní úpravou. Při přijetí měl anémii s Hb 91 g/l a trombocytopénii 43 x 10⁹/l. Bylo vysloveno podezření na kongenitální TTP a následně byl potvrzen deficit aktivity ADAMTS13 (1,4 %) a mutace v genu pro ADAMTS13. Chlapec je léčen opakovanými převody plazmy.

Závěr: Spojení trombocytopenie a neimunní hemolýzy si žádá rychlou diferenciální diagnostiku. Pokud se jedná o TMA a pa-cient nesplňuje kritéria STEC-HUS, je na místě stanovení aktivity ADAMTS13. V případě normální hodnoty ADAMTS13 se může jednat o aHUS, ať již primární při dysregulaci komplementu, či sekundární. Včasná diagnostika je zcela zásadní pro zahájení správné léčby a další osud pacienta.

Thrombotic microangiopathies in childhood

Skálová S.¹, Lejhancová K.¹ , Rosík T.² , Honzík T.³ , Seeman T.²

¹Department of Pediatrics, Faculty Hospital Hradec Kralove and Faculty of Medicine in Hradec Kralove, Charles University in Prague, Czech Republic

²Department of Pediatrics, University Hospital Motol and 2nd Medical Faculty, Charles University in Prague, Czech Republic

³ Department of Pediatric and Adolescent Medicine, General University Hospital in Prague and 1st Medical Faculty,Charles University in Prague, Czech Republic 

Background: Thrombotic microangiopathies (TMAs) are defined by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anaemia, with renal involevement primarily in hemolytic-uremic syndrome (HUS) and neurological and cardiological sequelae in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Etiology of HUS includes diarrheal infection due to Shiga toxin-producing bacteria, complement deficiency, pneumococcal infection, and cobalamin deficiency. In disease ascribed to TTP, the main etiologic factor is deficiency of an enzyme known as a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type-1 motifs (ADAMTS13).

Case reports:

Patient No. 1. 7-year old boy with 2-week history of fever, cough, malaise and abdominal pain without diarrhoea was admitted due to thrombocytopenia (27x10⁹/l), hemolytic anaemia (Hb 112 g/l) and renal involvement (proteinuria, hematuria, decline of GFR). Suspicion of aHUS was confirmed by high levels of autoantibodies to CFH (>280) and homozygous deletion in CFHR1 gene. Plasma infusion and plasma exchange therapy were ineffective. Treatment with eculizumab was started with normalisation of thrombocytopenia, anemia and renal abnormalities.

Patient No. 2. 4-month old girl with psychomotor retardation and failure of thrive was admitted due to severe hemolytic microangio-pathic anaemia and schistocytosis. Laboratory tests revealed elevated plasma homocystein (>50 µmol/l) and cobalamin deficiency (cblG). Secondary aHUS due to hyperhomocysteinemia was established.

Patient No. 3. 4-year old boy with a history of hemolytic anaemia and thrombocytopenia in neonatal period has suffered from recurrent attacks of hemolysis and thrombocytopenia without renal involvement. At the time of diagnosis he had hemoglobin level 91 g/l, platelets count 43x10⁹/l, renal function was normal. The diagnosis of TTP was confirmed by low activity of ADAMTS13 (1.4%) and bi-alelic mutation in ADAMTS13 gene. He was treated with regular plasma infusions every 3 weeks.

Conclusion: The combination of thrombocytopenia and non-immune hemolysis requires rapid differential diagnosis. If the patient does not meet the criteria for STEC-HUS, the next step is determination of ADAMTS13 activity. In the case of normal ADAMTS13 activity primary or secondary aHUS should be suspected. Prompt recognition and categorization by both clinical presentation and pathophysiologic mechanisms are crucial to diagnosis and optimal treatment.