Zriedkavé choroby

Mukopolysacharidóza I – klinické příznaky u 19 pacientů z České republiky

Ješina P., Honzík T., Hrubá E., Pešková K., Dvořáková L., Poupětová H., Zeman J., Kožich V.

Ústav dědičných metabolických poruch, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Česká republika 

Mukopolysacharidóza I (MPS I) patří mezi lysosomální střádavá onemocnění a je způsobena poruchou funkce enzymu α-L-iduronidázy. Na souboru 19 dětí s MPS I z 18 rodin jsme popsali klinické projevy onemocnění a zhodnotili výsledky léčby.

Výsledky: Mezi pacienty bylo přítomno 13 s nejtěžší formou (Hurlerův syndrom), 4 s intermitentní formou (Hurler-Scheie) a 2 s mírnou formou (Scheie syndrom). Jako první příznaky nemoci byly pozorovány hepatosplenomegalie (18/19), typická kraniofaciální dysmorfie (16/19), zákal rohovky (15/17) a kostní změny charakteru dysostosis multiplex (17/19). Psychomotorické opoždění bylo přítomno u všech pacientů s Hurlerovým syndromem. Mezi příznaky s pozdním nástupem patřily kardiomyopatie s postižením chlopní (13/17), porucha sluchu (8/16), postižení kloubů (16/18), syndrom karpálního tunelu (5/19) a malý vzrůst (8/16). Průměrná délka od nástupu prvních příznaku k diagnóze činí 1,3 roku u pacientů s Hurlerovým syndromem.

U všech pacientů bylo prokázáno zvýšené vylučování glykosaminoglykanů v moči a výrazně snížená aktivita enzymu v leukocytech. Molekulárně genetické vyšetření bylo provedeno u 18 pacientů a 2 nalezené patogenní mutace byly prevalentní – p.W402X (n = 12) a p.Q70X (n = 8).

Transplantaci hematopoetickými kmenovými buňkami podstoupilo celkem 8 pacientů, z toho 3 v kombinaci s enzymoterapií rekombinantním enzymem a u 6 pacientů byl zaznamenán dobrý léčebný efekt. Čtyři pacienti s mírnější formou byli léčeni pouze pomocí enzymoterapie, z toho 3 s dobrým léčebným efektem, jedna pacientka zemřela.

Závěr: Stanovení diagnózy u dětí s MPS I v časných fázích onemocnění významně zlepšuje prognózu postižených dětí, protože umožňuje zahájit vhodnou léčbu. Prognóza dětí s pozdní diagnózou je velmi nepříznivá. Přínosem je dostupné prenatální poradenství v rodinách, kde se MPS vyskytla.

Podpořeno grantem Ministerstva zdravotnictví RVO-VFN64165.

Mucopolysaccharidosis I – clinical manifestation in 19 patients from the Czech Republic

Ješina P., Honzík T., Hrubá E., Pešková K., Dvořáková L., Poupětová H., Zeman J., Kožich V.

Inst. Inher. Metab. Dis., Charles University, Gener. Univ. Hospital, Prague, Czech Republic 

Background: Mucopolysaccharidosis I (MPS I) is lysosomal storage disease caused by alpha-L-iduronidase deficiency. The aim is to describe natural course and treatment in Czech MPS I patients.

Patients:19 patients from 18 families (11/8 males/females; Hurler//Hurler-Scheie/Scheie syndromes – 13/4/2).

Results: First symptoms of disease – hepatosplenomegaly (18/19), craniofacial dysmorphy (16/19), corneal clouding (15/17), dysostosis multiplex (17/19) were observed in the most of patients. Psychomotor delay (13/19) was present in all patients with Hurler type. Cardiomyopathy with valves impairment (13/17), hearing impairment (8/16), joint stiffness (16/18) and carpal tunnel syndrome (5/19) and short stature (8/16) belong to later symptoms. All children had increased glycoaminoglycans excretion in urine and decreased alpha-L-iduronidase activity in leucocytes. Two mutations in gene IDUA were prevalent – p.W402X (n=12); p.Q70X (n=8). Average diagnostic delay is 1.3 year for Hurler patients. Hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) with (3)/without (4) short enzyme replacement therapy (ERT) was performed in 8 children, in 6 of them with good clinical results. Four patients with milder type were treated by a long-lasting ERT (3 with good effect, one patient died).

Conclusion: Diagnostic of MPS I in early phases of disease improves prognosis, because correct therapy (HSCT and/or ERT) can be chosen. Prognosis for children with later diagnosis is very unfavorable. The advance diagnosis is very important also for prenatal diagnostic in affected families. 

This study was supported by RVO-VFN64165.

Skúsenosti s diagnostikou a liečbou pacientov s mukopolysacharidózami na Slovensku

Hlavatá A.¹, Chandoga J.², Behúlová D.³, Poupětová H.⁴, Dvořáková L.⁴, Hlavatá K.¹

¹2. detská klinika LFUK a DFNsP, Centrum dedičných metabolických porúch, Bratislava, Slovenská republika

²Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNB Bratislava, Slovenská republika

³Oddelenie laboratórnej medicíny DFNsP, Centrum dedičných metabolických porúch, Bratislava, Slovenská republika

⁴Ústav dědičných metabolických poruch, Praha, Česká republika 

Mukopolysacharidózy (MPS) patria do skupiny dedičných metabolických porúch na úrovni lyzozómov, ktoré boli v minulosti považované za neliečiteľné, resp. terapeuticky minimálne ovplyvniteľné choroby. Ich podstatou je chýbanie alebo znížená aktivita špecifického enzýmu. V dôsledku tohto deficitu dochádza k hromadeniu glykozaminoglykanov v organizme, čo sa prejavuje fyzickým a často i mentálnym postihnutím chorého jedinca už v detskom alebo včasnom dospelom veku. V posledných desaťročiach sme zaznamenali výrazný pokrok nielen v objasňovaní patogenézy, ale i diagnostike a najmä v možnosti kauzálnej liečby práve týchto chorobných stavov. Prvou možnosťou kauzálnej terapie niektorých typoch MPS bola transplantácia kostnej drene. Dnes je aktuálna aj enzýmová substitučná liečba (ERT) a substrát redukujúca terapia (SRT). Na Slovensku je starostlivosť o pacientov s lyzozómovými chorobami sústredená do Centra dedičných metabolických porúch DFNsP v Bratislave (CDMP). Laboratórna diagnostika je realizovaná v spolupráci s Ústavom lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB v Bratislave a Ústavem dědičných metabolických poruch v Prahe. Pre úspešnú liečbu je podstatné včasné stanovenie diagnózy. Do roku 2001 bolo na Slovensku syndromologicky i enzymologicky zdiagnostikovaných 23 pacientov s MPS. Diagnostika ochorenia pozostáva z testov na úrovni metabolitov a enzymologického vyšetrenia. Po zavedení skríningového i kvantitatívneho stanovenia glykozaminoglykanov v moči a ich identifikácii elektroforézou až po cielené enzymologické vyšetrenie stúpol počet diagnostikovaných pacientov. T.č. je na Slovensku evidovaných 37 pacientov s MPS. Sprístupnenie diagnostiky MPS umožňuje cielenú prenatálnu diagnostiku a u liečiteľných typov (I, II, VI) včasné začatie terapie. Liečených bolo 13 pacientov. Doterajšie skúsenosti s liečbou ukazujú, že všetci pacienti z tejto terapie určitým spôsobom profitujú, ale kvalita ich života závisí od včasnosti nasadenia terapie. Úlohou budúcich desaťročí bude overiť dlhodobý terapeutický efekt špecifickej liečby indikovanej u pacientov s MPS.

Experience in the Diagnosis and Management of Patients With MPS in Slovakia

Hlavatá A.¹, Chandoga J.², Behúlová D.³, Poupětová H.⁴, Dvořáková L.⁴, Hlavatá K.¹

¹2nd Department of Pediatrics Comenius University Medical School and Children’s University Hospital, Center for Inborn Errors of Metabolism, Bratislava, Slovak Republic

²Institute of Medical Biology, Genetics and Clinical Genetics, Faculty of Medicine Comenius University and University Hospital, Bratislava, Slovak Republic

³Department of Laboratory Medicine University Children´s Hospital, Center for Inborn Errors of Metabolism, Bratislava, Slovak Republic

⁴Institute of Inherited Metabolic Disorders, Prague, Czech Republic 

Objectives: The mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of inherited lysosomal storage disorders, which were previously considered untreatable or just limited therapeutical options were available. These disorders are caused by absent or reduced activity of a specific enzyme, this leads to the accumulation of glycosaminoglycans in different tissues that results in progressive mental and physical deterioration in childhood or early adulthood. In recent decades, we have seen a significant progress in clarifying the pathogenesis as well as in diagnosis and in particular in the possibility of causal therapy. The first successful treatment of certain types of MPS was bone marrow transplantation. Over the last decade,new therapeutic approaches have become available including enzyme replacement therapy (ERT) and substrate reduction therapy (SRT).

Methods: In Slovakia the patients with lysosomal storage disorders are treated in the Center of Inherited Metabolic Disorders in Faculty Hospital in Bratislava (CDMP). Laboratory diagnosis is carried out in cooperation with the domestic and foreign laboratories. For the successful treatment of MPS early diagnosis is essential.

Results: By 2001 in Slovakia 23 patients were diagnosed with MPS by syndromology and enzymology. The MPS diagnosis is based on laboratory results from urinary metabolite analyses and enzyme activity assays. After the introduction of screening and quantitative determination of glycosaminoglycans in urine and their identification by electrophoresis followed by a targeted enzymological examination the number of diagnosed patients increased. Nowadays there are 38 patients with MPS in Slovakia.

Conclusion: The availibility of diagnosis of MPS enables prenatal diagnosis and in treatable types (I, II, VI) early initiation of the therapy. We have treated 13 patients and our experience with treatment of MPS shows that all patients had some benefits from this therapy, but their quality of life strongly depends on the time of initiating therapy. The task for the next decade will be to verify the long-term therapeutic effect of specific treatment indicated in patients with MPS.

Skúsenosti s alternatívnym spôsobom podávania enzýmovej substitučnej terapie u pacientov s MPS I

Hlavatá K.¹, Šalingová A.², Šaligová J.³, Potočňáková Ľ.³, Hlavatá A.¹

¹2. detská klinika LFUK a DFNsP, Centrum dedičných metabolických porúch, Bratislava

²Oddelenie laboratórnej medicíny DFNsP, Centrum dedičných metabolických porúch, Bratislava

³Detská fakultná nemocnica, Košice 

Mukopolysacharidózy (MPS) patria do skupiny dedičných metabolických chorôb na úrovni lyzozómov, pri ktorých chýbanie intralyzozómového enzýmu vedie k poruche degradácie biopolymérov, a tým k ich ukladaniu v rozličných tkanivách organizmu. Podľa deficitu enzýmu a klinických prejavov je celá skupina MPS rozdelená do 8 typov.

MPS I patrí spolu s MPS II, MPS IV a MPS VI do skupiny liečebne ovplyvniteľných MPS podávaním enzýmovej substitučnej terapie (ERT). Enzým laronidáza (Aldurazyme^®) je aplikovaný raz za 7 dní v intravenóznej infúzii. Pre efektivitu terapie je potrebná včasná diagnostika pacientov, ale aj pravidelné podávanie substitučnej liečby. Uvádzame skúsenosti s liečbou pacientov s MPS I – Morbus Scheie, kde pre zlú spoluprácu rodiny bola pacientom modifikovaná aplikácia ERT. Vzhľadom na publikované výsledky z randomizovanej, otvorenej, multicentrickej, medzinárodnej štúdie skúmajúcej optimalizáciu dávkovánia a bezpečnosť podávánia laronidázy vo viacerých dávkovacích režimoch (Giugliani R, et al.: A dose-optimization trial of laronidase (Aldurazyme^®) in patients with mucopolysaccharidosis I. Mol Genet Metab, 2008) sme pacientom zmenili dávkovanie enzýmu na 1,2 mg/kg jedenkrát za 2 týždne.

Aj z nášho doterajšieho sledovania sa ukazuje, že táto alternatívna schéma ERT je z terapeutického hľadiska prijateľná. U pacientov došlo k zlepšeniu klinického stavu a k úprave laboratórnych parametrov. Nie sú však ešte známe dlhodobé skúsenosti a účinnosť ERT pri tomto alternatívnom režime liečby.

Experience with Alternative Regimen of Administration of the Enzyme Replacement Therapy in Patients with MPS I

Hlavatá K.¹, Šalingová A.², Šaligová J.³, Potočňáková Ľ.³, Hlavatá A.¹

¹2nd Department of Pediatrics Comenius University Medical School and Children’s University Hospital, Center for Inborn Errors of Metabolism, Bratislava

²Department of Laboratory Medicine University Children´s Hospital, Centre of Inherited Metabolic Disease, Bratislava

³Children Faculty Hospital, Košice 

Mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of inherited lysosomal metabolic disorders, where the absence of the lysosomal enzyme leads to the accumulation of glycosaminoglycans in lysosomes of the cells in various tissues. According to the deficient enzyme and clinical manifestations 8 types of MPS were identified.

MPS I together with MPS II, MPS IV and MPS VI belong to the MPS that are treatable by the administration of enzyme replacement therapy (ERT). Enzyme laronidase (Aldurazyme^®) is administered once weekly in intravenous infusion. For an effective therapy early diagnosis and regular administration of ERT is essential. Enzyme laronidase (Aldurazyme^®) is administered in dose 0.6 mg/kg once weekly in intravenous infusion. We report our experience in treating patients with MPS I – Morbus Sheie, where due to insufficient cooperation with the family we modified the regimen of the ERT administration. Based on published results from a randomized multicenter international study investigating the optimization of dosage and safety of administration of laronidase in multiple dosing regimens (Giugliano R, et al.: A dose-optimization trial of laronidase (Aldurazyme^®) in patients with mucopolysaccharidosis I. Mol Genet Metab, 2008) we changed the dosing regimen in 1.2 mg/kg every 2 weeks.

According to our prior observation this alternative ERT regimen seems to be therapeutically acceptable. Patients shown improvement of their clinical condition and the laboratory parameters. However, the long-term effects of the ERT in this alternative regimen are still unknown.

Nové perspektivy v léčbě metabolických onemocnění skeletu v dětském věku

Kutílek Š.

Dětské oddělení Klatovské nemocnice, Česká republika 

V léčbě metabolických onemocnění skeletu u dětí (zejména osteoporózy či osteogenesis imperfecta) se kromě podávání kalcia a vitaminu D uplatňují již ve značné míře bisfosfonáty, u hypofosfatemické rachitidy podávání fosforu a kalcitriolu. V současné době ovšem existuje několik velice perspektivních léčivých přípravků, které mohou zásadně ovlivnit léčbu metabolických onemocnění skeletu u dětí. Jedná se o: denosumab, asfotasu alfa a KRN 23.

Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, produkovaná savčí buněčnou linií pomocí technologie rekombinantní DNA. Denosumab je dosud registrován pro léčbu postmenopauzální osteoporózy, mužské osteoporózy, dospělých onkologických pacientů s kostními metastázami a velkobuněčnými kostními nádory. V dětském věku byl zatím použit sporadicky, a to u fibrósní dysplazie, osteogenesis imperfecta VI. typu, aneuryzmatické kostní cysty, velkobuněčného kostního nádoru. Denosumab se jeví jako velmi slibný přípravek u dětí s osteogenesis imperfecta.

Asfotase alfa je rekombinantní lidská tkáňově nespecifická alkalická fosfatáza (TNSALP), která je úspěšně používána v klinické studii v léčbě perinatální a infantilní hypofosfatázie. Opakovaná a dlouhodobá aplikace asfotasy zachránila pacientům život, vedla k výraznému zlepšení kostní mineralizace a plicních funkcí a k zásadnímu zlepšení jejich psychomotorického vývoje. Tato enzymatická náhradní terapie představuje novou kapitolu v léčbě metabolických onemocnění skeletu.

KRN 23 je protilátka proti fibroblastovému růstovému faktoru (FGF 23). FGF 23 (fosfatonin) je látka produkovaná osteocyty, která zvyšuje renální exkreci fosfátů a inhibuje tvorbu kalcitriolu. Zvýšená produkce FGF 23 je podkladem hypofosfatemické křivice (nejčastěji vázané na X-chromozom – XLH). V současné době se v léčbě XLH používá fosfor a kalcitriol. Injekční podávání KRN 23 u dospělých pacientů s XLH vedlo k poklesu fosfaturie a zlepšení kostní mineralizace. V současné době probíhá studie u dětských pacientů.

New drugs in the treatment of metabolic bone diseases in childhood – New kids on the block

Kutílek Š.

Department of Paediatrics, Klatovy Hospital, Czech Republic 

The current treatment of metabolic bone diseases in childhood rests in the supplementation of vitamin D and calcium, and application of bisphosphonates (osteoporosis, osteogenesis imperfecta – OI), phosphate and calcitriol (X-linked hypophosphatemia – XLH, hypophosphatemic rickets), cinacalcet (chronic kidney disease – mineral bone disorder CKD – MBD). New promising drugs, such as denosumab, asfotase alfa and KRN 23 are nowadays undergoing clinical rials on thein way to the patients.

Denosumab is a fully human monoclonal antibody to RANKL. Denosumab has so far received marketing authorisation for the treatment of postmenopausal osteoporosis, male osteoporosis, bone metastases and giant cell tumours of bone in adults. In adults with CKD-MBD denosumab improved bone mineral density (BMD), but there is also high risk of hypocalcaemia. There are only anecdotical reports on denosumab in children and adolescents. This drug has been so far successfully used in patiens with fibrous dysplasia, osteogenesis imperfecta type VI, aneurysmatic bone cysts and giant cell tumours of bone. Denosumab seems to be a very promising drug in children with OI.

Asfotase alfa is a recombinant humant issue non-specific alkalit phosphatase (TNSALP) which has been successfully used in the treatment of perinatal and infantce hypophosphatasia. The enzyme replacement therapy (ERT) was life-saving, resulted in dramatic improvement of bone mineralisation and developmental milestones as well as pulmonary functions. Such treatment represents a brand new chapter in the history of metabolic bone diseases.

KRN 23 is a fully human monoclonal antibody to FGF 23. FGF 23 is produced by osteocytes and increases renal excretion of phosphates and inhibic production of calcitriol. Overproduction of FGF23 leads to XLH and hypophosphatemic rickets. KRN23 is administered via subcutaneous injection and binds and reduces the biological aktivity of FGF23. This increases abnormally low phosphate levels in patiens with XLH and improves bone mineralisation. There have been promising results in adults with XLH. Paediatric study with KRN 23 is currently under way.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia a jej liečba

Šimurka P.¹, Matejka M.²

¹Fakulta zdravotníctva, Univerzita Alexandra Dubčeka, Trenčín

²MEDMA s.r.o., Detská a dorastová ambulancia, Dunajská Lužná 

Úvod: Od roku 2004 sa na Slovensku realizuje v rámci preventívnych prehliadok u všeobecných lekárov pre deti a dorast univerzálny skríning celkového cholesterolu, vyšetruje sa u všetkých detí a je plne hradený zdravotnými poisťovňami (metodický pokyn pre primárnu prevenciu srdcovo-cievnych ochorení u detí, MZ SR). Identifikácia homozygota je otázkou času, v manažmente tohto ochorenia došlo k radikálnemu pokroku.

Familiárna homozygotná hypercholesterolémia je život ohrozujúca choroba najčastejšie spôsobená mutáciou spojenou so stratou funkcie na oboch alelách génu pre LDL receptor. Ako dôsledok poškodenej funkcie LDL receptora, celková hladina cholesterolu u neliečených pacientov je zvyčajne vyššia ako 13 mmol/l. Toto vedie k včasnému a progresívnemu rozvoju aterosklerózy, výsledkom čoho môže byť rozvoj ochorení kardiovaskulárneho systému pred dovŕšením 20. roku, prípadne úmrtia pred 30. rokom života. Preto je vhodné začať u týchto pacientov so včasnou a agresívnou liečbou. V súčasnej dobe sa v liečbe familiárnej homozygotnej hypercholesterolémie používa kombinácia dostupných liekov znižujúcich hladinu tukov v krvi, prípadne aferéza. U niektorých pacientov je možné pristúpiť aj k transplantácii pečene. Pacienti s familiárnou homozygotnou hypercholesterolémiou však na liečbu liekmi, ktoré znižujú hladinu LDL v krvi reguláciou LDL receptorov hepatocytov, reagujú nedostatočne. Preto sa v súčasnosti vyvíjajú iné prístupy zamerané na syntézu ApoB, prípadne produkciu VLDL ako prekurzoru LDL. Vzhľadom na súčasné poznatky o rozmanitosti genetických defektov, klinických fenotypov HoFH a nových liečebných modalít, panel expertov zaoberajúcich sa problematikou familiárnych hypercholesterolémií pod hlavičkou Európskej spoločnosti pre aterosklerózu vypracoval klinické postupy na diagnostiku a manažment HoFH. Lomitapid (Lojuxta) je perorálne podávaný inhibítor mikrozomálneho triglyceridového transfer proteínu, ktorý inhibuje syntézu chylomikrónov a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou a týmto mechanizmom redukuje plazmatické hladiny LDL cholesterolu.

Záver: Od roku 2004 doteraz malo vyšetrenú hladinu celkového cholesterolu v rámci preventívnych prehliadok u všeobecných lekárov pre deti a dorast v 11. a 17. roku života viac ako 900 000 detí. Je reálne očakávať identifikáciu jedinca s homozygotnou formou familiárnej hypercholeterolémie. Významný pokrok v liečbe tejto závažnej formy hypercholesterolémie umožňuje zmenu v kvalite života pacienta.

Homozygous familial hypercholesterolaemia and treatment of disease

Šimurka P.¹, Matejka M.²

¹Faculty of Healthcare, Alexander Dubček University of Trenčín

²MEDMA s.r.o., Dunajská Lužná 

Introduc tion: Since 2004 the universal screening of total cholesterol has been carried out within the preventive medical check-ups by the general practitioners for children and adolescents in Slovakia. All children are tested and this test is fully covered by all health insurance companies (the guideline for the primary prevention of cardiovascular disease in children, the Ministry of Health Care of the SR). The identification of a homozygous individual is just a question of time as there has been substantial progress in the management of this disease.

Homozygous familial hypercholesterolaemia is a life-threatening disease most commonly caused by loss-of-function mutations in both alleles of the LDL receptor gene. As a consequence of impaired LDL-receptor function, untreated total plasma cholesterol levels are typically greater than 13 mmol/l, resulting in premature and progressive atherosclerosis often leading to cardiovascular disease before age 20 years and death before age 30 years. Early initiation of aggressive treatment for these patients is, therefore, essential. The current standard of care for familial hypercholesterolaemia includes combined use of available lipid lowering drug therapies and apheresis. Liver transplantation has also been done in patients with this disease. Patients with HoFH respond inadequately to conventional drug therapies, which generally reduce LDL cholesterol through upregulation of hepatic LDL receptors. Therefore alternative therapeutic approaches have been developed that target either ApoB synthesis, or the production of VLDL, the precursor of LDL. Given recent insights into the heterogeneity of genetic defects and clinical phenotype of HoFH, and the availability of new therapeutic options, Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society (EAS) critically reviewed available data with the aim of providing clinical guidance for the recognition and management of HoFH. Lomitapide (Lojuxta), an orally administered inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein, inhibits the synthesis of chylomicrons and very low-density lipoprotein, thereby reducing plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C).

Conclusion: Since 2004 until now over 900 000 children in their 11th and 17th year of life have been examined for the total cholesterol within the preventive medical check-ups at the general practitioners for children and adolescents. It is realistic to expect the identification of an individual with homozygous familial hypercholesterolaemia. The significant progress in the treatment of such serious form of hypercholesterolaemia enables the change in the quality of life of the patient.

Raritné metabolické ochorenia na východnom Slovensku – odkiaľ, kde a kam za 20 rokov

Potočňáková Ľ., Šaligová J., Schusterová I.

Klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN, Košice

Metabolická ambulancia predstavovala od svojho vzniku základňu pre dovtedy absentujúcu starostlivosť o pacientov s raritnými metabolickými ochoreniami na východnom Slovensku. V jej práci bolo niekoľko míľnikov, ktoré určovali povinný rozsah, náplň, organizáciu aj priestorové vybavenie.

Prvým bol metodický pokyn Ministerstva zdravotníctva (MZ SR) č. 8 z r. 1995, ktorým sa starostlivosť o pacientov s fenylketonúriou (PKU) rozdelila do 3 regionálnych centier. Druhým bol metodický pokyn MZ SR č. 87 z r. 2004 pre primárnu prevenciu srdcovo-cievnych ochorení. Prepojením s ambulanciou preventívnej kardiológie sa podieľame na jedinečnom projekte vyhľadávania detí a adolescentov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Tretím bol metodický pokyn č. 42, ktorým sa v r. 2013 rozšíril povinný celoplošný novorodenecký skríning o ďalšie ochorenia.

Ambulancia sa od svojho vzniku venuje pacientom východoslovenského regiónu so získanými alebo vrodenými metabolickými poruchami. Postupne sa vyprofilovala troma hlavnými smermi – PKU, iné raritné metabolické ochorenia, poruchy metabolizmu lipidov.

Počet pacientov s PKU sa takmer strojnásobil na 116 pacientov. V starostlivosti bolo 169 pacientov s raritnými ochoreniami – organické acidúrie, poruchy cyklu urey a iné poruchy metabolizmu aminokyselín, glykogenózy, galaktozémia a iné poruchy metabolizmu sacharidov, poruchy beta oxidácie mastných kyselín, mitochondriálne poruchy, lyzozomálne ochorenia, cystinúria , adrenoleukodystrofia, deficit alfa1 antitrypsínu, deficit lipázy, Wilsonova choroba, renálna hypourikémia.

Všetci pacienti dostávajú starostlivosť porovnateľnú s európskym štandardom. Súčasťou je farmakologická terapia PKU a hypercholesterolémie, ako aj enzymatická liečba lyzozomálnych ochorení.

Počas celého obdobia je súčasťou našej práce multidisciplinárny princíp a vzájomná spolupráca s pracoviskami na Slovensku a v zahraničí. Vzhľadom na charakter týchto ochorení dávame dôraz na edukáciu a networking pacientov a ich rodín.

Rare metabolic diseases in Eastern Slovakia - how far and where we got in 20 years

Potočňáková Ľ., Šaligová J., Schusterová I.

Department of Children and Adolescents Medical Faculty University P. J. Šafárik and Faculty Children Hospital (DFN), Košice 

Metabolic ambulance represented from its beginning a base for absenting care for patients with rare metabolic diseases in Eastern Slovakia. There were several milestones determining its required scope, content, organization and sizing.

The first was the guideline of the Ministry of Health No. 8, year 1995, establishing the care of patients with phenylketonuria (PKU) divided into 3 regional centres. The second was the guideline of the Ministry of Health No. 87; year 2004, for the primary prevention of cardiovascular diseases in children and adults. By linking with the ambulance of preventive cardiology, we are involved in a unique project of detecting children and adolescents with high cardiovascular risk. The third was the guideline No. 42, which in the year 2013 extended the compulsory neonatal screening with other diseases.

The ambulance from its beginning focuses on patients of the East Slovak Region with acquired or inborn metabolic disorders. It gradually got specified into three main directions – PKU, other rare metabolic diseases, lipid disorders.

The number of patients with PKU has nearly tripled to 116 patients. 169 patients with rare diseases have been taken care of – organic acidurias, urea cycle disorders and other disorders of amino acid metabolism, glycogen storage diseases, galactosemia and other disorders of carbohydrate metabolism, defects of fatty acid β-oxidation, mitochondrial disorders, lysosomal diseases, cystinuria, adrenoleukodystrophy, alpha 1 antitrypsin deficiency, lipase deficiency, Wilson´s disease, renal hypouricemia.

All patients receive care comparable to European standards including pharmacological therapy of PKU and hypercholesterolemia, as well as the enzymatic treatment of lysosomal diseases.

Principles of multidisciplinary work and cooperation with institutes in Slovakia and abroad have been an integral part of our work. Due to the nature of these diseases, we emphasize education and networking of patients and their families.

Klasický typ homocystinúrie

Bzdúch V.¹, Brennerová K.¹, Škodová J.², Behúlová D.²

¹I. Detská klinika LFUK, DFN Bratislava

²Oddelenie laboratórnej medicíny, DFN Bratislava 

Klasická homocystinuria, spôsobená deficitom cystationin-beta-syntázy je liečiteľnou autozómovo recesívne dedičnou poruchou metabolizmu metionínu s fenotypickými znakmi pripomínajúcimi Marfanov syndróm. Postihuje oči (luxácia šošovky), kostru (arachnodaktália, osteoporóza, skolióza), cievny (tromboembólie) a centrálny nervový systém (mentálna retardácia). Za príčinu týchto klinických príznakov sa považujú vysoké hladiny celkového homocysteínu v plazme. Prvé prípady homocystinúrie odhalili Carson a Neill z Írska v roku 1962. Prvého pacienta s homocystinúriou v slovanskej populácii opísal v roku 1972 profesor Hyánek. Na Slovensku sa začala diagnostika homocystinúrie v roku 1996 zavedením metódy stanovenia koncentrácie celkového homocysteínu v plazme na Oddelení klinickej biochémie Detskej fakultnej nemocnice v Bratislave. V súčasnosti sledujeme 11 pacientov, z ktorých 9 má pyridoxín rezistentnú formu a 2 pyridoxín senzitívnu formu. U pacientov s pyridoxin rezistentnou homocystinúriou začali príznaky skôr a boli závažnejšie ako u pacientov s dobrou odpoveďou na pyridoxín. U dvoch súrodencov s pyridoxín senzitívnou formou je prítomná len luxácia šošoviek bez mentálneho deficitu a kostných deformít. Cieľom liečby klasickej homocystinúrie je redukcia vysokého homocysteínu nízkoproteinovou dietou s obmedzením metionínu a suplementáciou cystínu v kombinácii s pyridoxínom, kyselinou listovou a vitamínom B12. Veľmi dôležité je zlepšenie remetylácie homocysteínu pomocou betaínu, hlavne u pacientov s neuspokojivým efektom diétnych opatrení. Ak má býť liečba homocystinúrie úspešná, mala by byť nasadená čo najskôr. Preto by sme mali na homocystinúriu častejšie myslieť, hlavne v diferenciálnej diagnostike tromboembolických príhod, zaostávania v psychomotorike a pri Marfanovom syndróme.

Classical homocystinuria 

Bzdúch V.¹, Brennerová K.¹, Škodová J.², Behúlová D.²

¹Department of Pediatrics, Comenius University Children´s Hospital, Bratislava

²Department of Laboratory Medicine, Comenius University Children´s Hospital, Bratislava 

Classical homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency is a treatable autosomal recessive disorder of methionine metabolism mostly presented with Marfan -like phenotype. It is characterized by complications involving the eye (dislocation of the optic lens), skeletal (arachnodactyly, osteoporosis, scoliosis), vascular (thromboembolism) and central nervous systems. Elevated plasma total homocysteine levels are considered to be the cause of the major clinical manifestations. The first cases of of homocystinuria were discovered in 1962 by Carson and Neill from Ireland. In Slavic population first case was discribed by professor Hyánek in 1972. Diagnosis of homocystinuria in Slovakia was started by introducing the method of measuring total homocysteine in Department of Clinical Biochemistry, Comenius University Children´s Hospital in Bratislava in 1996. We follow 11 patients with pyridoxine non-responsive homocystinuria and 2 patients with pyridoxine responsive homocystinuria. Pyridoxine non-responsive patients presented earlier and had more severe phenotypes with more complications than did patients with clear response to pyridoxine. Our 2 patients with pyridoxine responsive homocystinuria have only dislocation of the ocular lens without mental retardation and bony abnormalities. The objective in treating classical homocystinuria is to reduce the accumulation of homocysteine by low protein, methionine restricted and cystine supplemented diet in combination with pyridoxine, folic acid and vitamin B12. Very important is increasing rate of homocysteine remetylation by betain, especially for patients in whom dietary management is unsatisfactory. Treatment must be started very early in life to be truly effective, so homocystinuria should be included in the differential diagnosis of thromboembolism, psychomotor retardation and Marfan syndrome.