Nezvyčajná príčina hyperkalciémie u pacientky s primárne kortikorezistentným nefrotickým syndrómom – kazuistika

Súhrn

Porucha homeostázy kalcia je u pacientov s nefrotickým syndrómom pomerne častým javom. Typickým nálezom je hypokalciémia, ktorá je zvyčajne dôsledkom závažnej hypoalbuminémie (pseudohypokalciémie). K hypokalciémii prispievajú aj močové straty vitamín D viažucich proteínov a následná hypovitaminóza D, ktorá znižuje absorpciu kalcia v čreve.

V kazuistike prezentujeme nezvyčajnú príčinu hyperkalciémie u 12-ročného dievčaťa s primárne kortikorezistentným nefrotickým syndrómom na podklade fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy. Pacientka bola liečená kortikosteroidmi a početnými imunosupresívami 2. línie bez dosiahnutia kompletnej remisie. Prekvapivým nálezom bola hyperkalciémia pri rozvinutých laboratórnych známkach nefrotického syndrómu, ktorá pretrvávala aj po vysadení substitučnej liečby vitamínom D a vápnikom pre glukokortikoidmi indukovanú osteoporózu. Na základe ultrasonografického vyšetrenia prištítnych teliesok a pozitrónovej emisnej tomografie bolo vyslovené podozrenie na adenóm prištítneho telieska, diagnózu potvrdilo histologické vyšetrenie po exstirpácii adenómu.

Kľúčové slová :
nefrotický syndróm, hyperkalciémia, adenóm prištítneho telieska

ÚVOD

Nefrotický syndróm (NS) je najčastejšie ochorenie glomerulov v detskom veku [1]. Charakterizuje ho proteinúria viac ako 1 g/m²/deň, alebo pomer proteínov a kreatinínu v moči vyšší ako 300 mg/mmol, opuch, hypoalbuminémia (menej ako 25 g/l) a hyperlipidémia [2]. Poruchy homeostázy kalcia sú pri NS časté, pričom typickým nálezom je hypokalciémia, ktorá je zvyčajne dôsledkom závažnej hypoalbuminémie (pseudohypokalciémia). K hypokalciémii prispievajú aj močové straty proteínov viažucich vitamín D s následnou hypovitaminózou D, ktorá znižuje absorpciu kalcia v čreve, a tiež aj dlhodobá liečba kortikosteroidmi [3–5].

V kazuistike prezentujeme zriedkavý prípad dieťaťa s kortikorezistentným NS na podklade fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS) asociovaný s hyperkalciémiou extrarenálneho pôvodu.

KAZUISTIKA

Dvanásťročná pacientka rómskeho etnika, ktorá je sledovaná od 3 rokov života pre primárne kortikorezistentný NS bola prijatá na hospitalizáciu pre opakovaný nález hyperkalciémie. V rodinnej anamnéze je údaj o hematúrii u matky a jej sestier. Výskyt poruchy sluchu v širokom príbuzenstve negovali. Rodičia sú zdraví, konsanguinita bola vylúčená, súrodencov nemá.

Dieťa je z prvej rizikovej gravidity kvôli poruche prietokov na kardiotokografii. Pôrod bol v 40. gestačnom týždni, spontánny, záhlavím, s Apgarovej skóre 9/9, pôrodná hmotnosť 3550 g a dĺžka 55 cm. U pacientky sa v 3 rokoch života prvýkrát manifestoval nefrotický syndróm, ktorý bol primárne rezistentný na liečbu kortikosteroidmi. Histologické vyšetrenie renálneho tkaniva preukázalo obraz FSGS. Mutácie NPHS2 génu a WT1 génu boli vylúčené. Pre základné ochorenie pacientka dlhodobo užívala kortikosteroidy a viaceré imunosupresíva 2. línie (cyklofosfamid, cyklosporín A, mykofenolát mofetil), ktoré však neviedli ku kompletnej remisii. V močovom náleze pretrvávala mikroskopická hematúria a proteinúria do 2 g/d. Tlak krvi bol udržiavaný pod 90. percentilom dvojkombináciou antihypertenzív.

V klinike dominovalo mierne presiaknutie v okolí členkov, cushingoidný habitus a nižší telesný rast (pod 3.percentil). V laboratórnom obraze sa potvrdila hyperkalciémia s hodnotou celkového kalcia 3,08 mmol/l a ionizovaného kalcia 1,63 mmol/l pri hypoproteinémii 57,2 g/l a hypoalbuminémii 31,0 g/l. Aktuálny klírens endogénneho kreatinínu bol 96 ml/min/1,73 m². V terapii užívala 10 mg prednizón obdeň a takrolimus 3 mg/deň. Substitúciu vitamínom D podávanú v rámci prevencie glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy sme ukončili. Napriek tomu pretrvávala hyperkalciémia 3,22 mmol/l a elevácia parathormónu 156,5 pg/ml (norma: 15–65 pg/l). Ultrasonografickým vyšetrením prištítnych teliesok sa pod ľavým lalokom štítnej žľazy znázornil hypoechogénny oválny útvar charakteru lymfatickej uzliny s hilárnym typom vaskularizácie (obr. 1).

Pre podozrenie na adenóm ľavého dolného prištítneho telieska sme realizovali pozitrónovú emisnú tomografiu, ktorá preukázala charakteristický obraz svedčiaci pre adenóm (obr. 2) a v ďalšom kroku sme indikovali extirpáciu. Po predoperačnej príprave a dôslednej 24-hodinovej rehydratácii bol pacientke chirurgicky odstránený tumor mäkkej konzistencie, sivohnedej farby a veľkosti 1,5x1x1 cm (obr. 4). Histologicky sa potvrdil adenóm prištítneho telieska. Hodnota parathormónu z peroperačného odberu vzorky krvi po bezprostrednom odstránení tumoru bola 97,75 pg/ml. Na druhý pooperačný deň prišlo k promptnému poklesu vápnika v sére s nutnosťou substitúcie kalcia a  aj vitamínu D. Tri mesiace po odstránení adenómu je klinický stav pacientky stabilizovaný a kalciémia sa udržuje v referenčnom rozpätí.

DISKUSIA

Za normokalciémiu sa považuje koncentrácia kalcia v krvi 2,25–2,75 mmol/l. Z toho je 40 % kalcia viazaného na albumín, resp. globulíny, 15 % tvorí komplex s citrátom, sulfátom, fosfátom a bikarbonátom a zvyšných 45 % sérového kalcia pripadá na ionizované kalcium, ktoré je fyziologicky dôležité. Patologické odchýlky koncentrácií celkového vápnika súbežne sprevádzajú aj zmeny ionizovaného kalcia. Výnimku tvoria stavy ako sú poruchy acidobázickej rovnováhy, hypoalbuminémia a chronické obličkové ochorenie.

Organizmus má snahu o udržanie konštantného súčinu kalcia a fosforu v sére. Dôležitú úlohu v regulácii metabolizmu kalcia zohráva parathormón (PTH), ktorý pôsobí 3 hlavnými mechanizmami:

1. Ovplyvňuje vstrebávanie vápnika z čreva. Zvýšené vstrebávanie vápnika a fosfátov z čreva zabezpečuje PTH nepriamo stimuláciou tvorby metabolicky aktívneho vitamínu D 3 (1,25-dihydroxycholekalciferolu) v obličkách.
2. Ovplyvňuje metabolizmus kostí. Zvyšuje činnosť osteoklastov a vyvoláva demineralizáciu kostného tkaniva, čo má za následok zvýšené vyplavovanie ionizovaného kalcia a fosfátov z kostí do krvi.
3. Ovplyvňuje činnosť obličiek, kde zvyšuje spätnú tubulárnu resorpciu vápnika z primárneho moču do krvi, čím klesá vylučovanie vápnika močom. PTH súčasne zvyšuje renálnu exkréciu fosfátov potlačením ich spätnej tubulárnej resorpcie (obr. 3) [6].

U pacientov s NS je častým javom hypokalciémia, ktorá je zvyčajne dôsledkom závažnej hypoalbuminémie (pseudohypokalciémia) [5]. Hyperkalciémia sa pri NS so zachovanými renálnymi funkciami vyskytuje raritne. K vzostupu sérového kalcia môže dôjsť, ak NS progreduje do renálneho zlyhania a vyvinie sa sekundárna hyperparatyreóza ako odpoveď na hyperfosfatémiu a iniciálnu hypokalciémiu. V pokročilej urémii vzniká hyperkalciémia často pri adynamickej kostnej chorobe z nadmernej substitúcie vitamínom D a z podávania fosfátových viazačov s vysokým obsahom vápnika.

Hyperkalciémia je definovaná koncentráciou vápnika v krvi viac ako 2,75 mmol/l. Príčiny hyperkalciémie sú rôzne. Patrí k nim primárna alebo sekundárna hyperparatyreóza, malignity, intoxikácia vitamínom D, chronické granulomatózne ochorenia, niektoré lieky, endokrinné ochorenia, imobilizácia, parenterálna výživa či Milk-alkali syndróm (tab. 1) [7, 8]. U našej pacientky bola hyperkalciémia asociovaná s hypoalbuminémiou a hypoproteinémiou  pri normálnych renálnych funkciách. Vzhľadom k tomu, že dievčatko užívalo vitamín D, hyperkalciémia sa najprv považovala za dôsledok tejto substitučnej liečby. Keďže sérové kalcium sa neupravilo ani po vysadení substitúcie, pátrali sme po extrarenálnej príčine hyperkalciémie. Ultrasonografické vyšetrenie a pozitrónová emisná tomografia spolu so zvýšeným parathormónom poukazovali na adenóm prištítnych teliesok, ktorý sa potvrdil histologicky.

Solitárny benígny adenóm je najčastejšou (90 %) príčinou primárnej hyperparatyreózy. Mnohopočetné adenómy sa vyskytujú zriedkavo (2–4 %), pričom postihnutie všetkých štyroch prištítnych teliesok je približne u 10 % pacientov, karcinóm je extrémne zriedkavý (<1 %) [9–11]. Pacienti s postihnutím viacerých teliesok majú zvyčajne germinatívne mutácie asociované s genetickými syndrómami, ako sú MEN typ 1, MEN typ 2 a familiárna hyperparatyreóza. V dostupnej literatúre sme nenašli opísaný prípad hyperparatyreózy u detí s nefrotickým syndrómom, ako to bolo u našej pacientky.

Biochemické nálezy primárnej hyperparatyreózy u detí sú podobné ako u dospelých. Pacienti majú hyperkalciúriu, hyperkalciémiu, hypofosfatémiu a buď neprimerane normálne, alebo zvýšené koncentrácie PTH, ktoré nezodpovedajú hodnote hyperkalciémie. U detí a adolescentov je rozsah patologických hodnôt výraznejši než u dospelých, čo odpovedá tomu, že hyperparatyreoizmus je u nich závažnejší.

Na rozdiel od dospelých má väčšina detských pacientov (85 %) klinické príznaky, ku ktorým patria obličkové kamene, polyúria, bolesť brucha, porucha metabolizmu kostí (fraktúry, znížená denzita kostného minerálu), kognitívne a psychiatrické poruchy [10–13]. U našej pacientky chýbali charakteristické klinické prejavy a hyperkalciémia bola „náhodným“ nálezom pri pravidelnej nefrologickej kontrole. Na primárnu hyperparatyreózu poukazovala elevácia parathormónu a perzistujúca hyperkalciémia. Pre dôkaz adenómu sú kľúčové zobrazovacie vyšetrenia, a to ultrasonografia a pozitrónová emisná počítačová tomografia [14, 15]. Liečba je chirurgická, extirpácia adenómu [11, 14, 16].

V predoperačnom manažmente sa odporúča dôkladná rehydratácia za účelom zníženia sérovej koncentrácie vápnika. Peroperačne sa odoberá krv na vyšetrenie parathormónu. Pokles koncentrácie parathormónu ne-priamo svedčí pre adenóm prištítneho telieska. Definitívna diagnóza sa stanoví histologickým vyšetrením extirpovaného tumoru.

Vo včasnom pooperačnom období sa môže vyskytnúť syndróm hladných kostí „hungry bone syndrome” (u 50 % pacientov) a akútna hypokalciémia (u 50 % pacientov). V longitudinálnych klinických sledovaniach sa zistili variabilné sérové hodnoty kalcia, u 2 % chorých sa vyskytovala hypokalciémia a u 3 % pacientov hyperkalciémia [11, 17]. U našej pacientky bol skorý pooperačný priebeh bez komplikácií, koncentrácia parathormónu 97,75 pg/ml, sérové kalcium z hodnoty 2,81 mmol/l (ionizované kalcium 1,46 mmol/l) postupne pokleslo na 2,15 mmol/l. Pre predpokladaný útlm ostávajúcich prištítnych teliesok sme pacientku substituovali vápnikom a po saturovaní koncentrácií aj vitamínom D.

ZÁVER

Poruchy homeostázy kalcia u detí s NS sú časté, pričom typickým nálezom je „pseudo“hypokalciémia. Ak sa hyperkalciémia zistí u pacienta s normálnymi obličkovými funkciami, treba pátrať po extrarenálnych príčinách.

Došlo: 6. 9. 2016

Přijato: 31. 10. 2016

Adresa pre korešpondenciu:

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

Detská klinika LFUK a DFNsP

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ludmila.podracka@dfnsp.sk