20. dny dětské endokrinologie Ostrov u Tisé, Ústecký kraj 25.–26. 1. 2019

Přehled dosavadních Dnů dětské endokrinologie

1999 Kristin Hrádek (pořadatel J. Škvor) 

2001 Brno (pořadatelka D. Novotná)

2002 Praha (pořadatel J. Lebl) 

2003 Olomouc (pořadatelka J. Zapletalová)

2004 Jindřichův Hradec (pořadatelka E. Nováková) 

2005 Hradec Králové (pořadatel D. Neumann)

2006 Chodová Planá (pořadatelka R. Pomahačová)

2007 Ostrava (pořadatelka V. Janštová)

2008 Brno (pořadatelky O. Magnová, D. Novotná)

2009 Hradec Králové (pořadatelé D. Neumann, I. Plášilová)

2010 Louny (pořadatel J. Škvor)

2011 Olomouc (pořadatelka J. Zapletalová)

2012 Brno (pořadatelky O. Magnová, D. Novotná)

2013 Mladá Boleslav (pořadatelé M. Kubelková, J. Lebl)

2014 Plzeň (pořadatelka R. Pomahačová)

2015 Ostrava (pořadatelé J. Černá, J. Strnadel)

2016 Olomouc (pořadatelka J. Zapletalová)

2017 Pardubice (pořadatelka I. Plášilová)

2018 Písek (pořadatelé M. Gregora, K. Chytrý, J. Lebl)

2019 Ostrov u Tisé (pořadatel J. Škvor)

Laureátky ceny doc. Aloise Kopeckého za celoživotní přínos dětské endokrinologii (cena je podporována Českou endokrinologickou společností)

2014 Prof. Olga Hníková

2015 Prof. Lidka Lisá

2016 Dr. Vlasta Janštová

2017 Dr. Božena Kalvachová

2018 Dr. Helena Vávrová

2019 Dr. Jitřenka Venháčová

Kazuistiky I. Poruchy kalciofosfátového metabolismu, dětská osteologie 

FAHROVA NEMOC NEBO FAHRŮV SYNDROM? 

Kutílek Š.^1,2, Plášilová I.³

¹Dětské oddělení Klatovské nemocnice

²Dětské oddělení Pardubické nemocnice

³Dětská klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové

Fahrova nemoc je vzácné, autosomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované intracerebrálními kalcifikacemi, zvláště v bazálních gangliích, a různě závažnými neuropsychickými příznaky. M. Fahr je způsobena mutacemi v genu SLC20A2, který reguluje tvorbu PiT-2 membránového přenašeče fosfátů. Fahrův syndrom je oproti tomu definován jako kalcifikace bazálních ganglií v důsledku jiného známého onemocnění.

Kazuistika: Prezentujeme 12letého chlapce s normálními antropometrickými parametry, opakovanými poruchami vědomí a chování, epizodami křečí, který byl iniciálně diagnostikován s epilepsií, svalovou slabostí, myalgiemi a psychomotorickou retardací a zaléčen valproátem. Na základě vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI), kde byly zjištěny kalcifikace bazálních ganglií, bylo zpočátku usuzováno na Fahrovu nemoc. Genetické vyšetření nepotvrdilo m. Fahr, biochemickým vyšetřením byla zjištěna hypokalcémie (S-Ca 1,92 mmol/L), hyperfosfatémie (S-P 3,38 mmol/L) a pacientovi bylo doporučeno detailní vyšetření kalciofosfátového metabolismu. Vysoká hladina parathormonu (S-PTH – 8,2 pmol/L; norma 1,6–7,2 pmol/L) s výše uvedenou minerální dysbalancí a normální hodnotou sérového kreatininu a aktivity alkalické fosfatázy vedla k diagnóze pseudohypoparathyreozy (PHP). MLPA vyšetření prokázalo PHP typu I b v důsledku poruch metylace exonu I a GNAS promotoru na 20q13.32. Po nasazení adekvátní léčby (kalcium, cholekalciferol + kalcitriol) došlo k úpravě mineralogramu a  výraznému zlepšení psychomotorického tempa, svalové síly a naprostému ústupu křečí a myalgií. Valproát byl vysazen. U našeho pacienta se jednalo o Fahrův syndrom při PHP Ib.

Závěr: Vyšetření kompletního mineralogramu (zejména S-Ca, P, Mg) by mělo být automatickou součástí diagnostického postupu u neuropsychických obtíží, zvláště pak u poruch vědomí, psychomotorické retardace či svalové slabosti, bolestivých stavů a nálezu kalcifikací měkkých tkání.

CHLAPEC S VYSOKÝM VZRŮSTEM

Pomahačová R.¹, Zamboryová J.¹, Paterová P.¹, Šubrt I.², Jaklová R.², Polendová D.²

¹Dětská klinika FN a LF UK Plzeň

²Ústav lékařské genetiky FN a LF UK Plzeň

Sedmnáctiletý Denis byl odeslán k endokrinologickému vyšetření pro vysoký vzrůst s finální výškou 197 cm, s fyziologicky proběhlou izosexuální pubertou. Růstová křivka vykazovala trvalý růst v pásmu vysoké výšky, v geneticky predikovaném pásmu podle výšek rodičů (výška otce 180 cm, výška matky 182 cm). Endokrinní příčina vysokého vzrůstu byla vyloučena. Vzhledem k faciální stigmatizaci a marfanoidnímu habitu bylo doplněno genetické vyšetření se zjištěnou chromosomální aberací, s inzercí části dlouhých ramen chromosomu 1 do dlouhých ramen chromosomu 7. Molekulárně genetickým vyšetřením SNP array byly na chromosomu 1 zjištěny delece zasahující 10–15 genů popsaných v databázi OMIM, včetně delece genu CDC73, která je příčinou hyperparatyreózy a paratyreoidní adenomatózy (# OMIM 145000).

Laboratorní vyšetření potvrdilo hyperkalcemii přes 3 mmol/l, hyperkalciurii a zvýšenou hladinu parathormonu 132 ng/l (norma 10–85). Výsledky svědčily pro primární hyperparatyreózu. Ultrasonografické vyšetření zobrazilo suspektně zvětšené levé horní příštitné tělísko. Scintigrafie příštitných tělísek ^99mTc MIBI tento nález nepotvrdila. Doplněné PET/MR s fluorocholinem nalezlo hyperfunkční adenom levého horního příštítného tělíska. Pacient podstoupil operaci histologicky potvrzeného adenomu levého horního příštitného tělíska na chirurgické klinice ve FN Motol.

Uvádíme překvapivou diagnózu primární hyperparatyreózy způsobenou mutací CDC73 genu, lokalizovaném na chromosomu 1, při vyšetření pacienta pro vysoký vzrůst. Onemocnění je autosomálně dominantně dědičné s častějším výskytem u mužů. Příčinou primární hyperparatyreózy je především adenom, vzácně karcinom. Onemocnění mohou provázet čelistní tumory, renální cysty nebo hamartomy, vzácně Wilmsův tumor. U matky probanda byla také potvrzena inzerce chromosomu 1 a 7, molekulárně genetické vyšetření SNP array u ní potvrdilo delece, které nezasahují žádné klinicky významné geny.

HYPERKALCEMIE U DOSPÍVAJÍCÍHO CHLAPCE 

Veselý O.^1,2,3

¹Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

²Dětská endokrinologická ambulance Svitavské nemocnice a.s.

³Dětská endokrinologická ambulance, SPEA Olomouc s.r.o.

Téměř 18letý mladík vyšetřován u PLDD pro bolesti hlavy, laboratorně zachycena mírná hyperkalcemie. Subjektivně mimo bolesti hlavy bez jiných příznaků, které by mohly mít spojitost s hyperkalcemií (nebyla přítomna svalová slabost, zácpa, zvracení, bolesti břicha, poruchy spánku, neměl projevy nefrokalcinózy, urolitiázy atd.). V odstupu dvou měsíců kontrolní odběry ve spádové endo ambulanci: Ca 2,94 mmol/l (n 2,2–2,6), P 0,76 mmol/l (n 0,8–1,5), Mg 0,98 mmol/l (n 0,7–1,0), ALP 2,79 μkat/l (n 0,7–2,2), PTH 161,3 ng/ml (n do 79), TSH 1,403 mIU/l (n 0,34–5,5), fT4 13,25 pmol/l (n 10,5–22), odeslán k převzetí na vyšší pracoviště. U nás vstupně ve věku 17 r 7 m výška 182,5 cm, hmotnost 76 kg, TK 125/75, TF 85/min, Tanner: G5, PH5, testes ++, volum 15–17 ml. Laboratorně: Ca 3,08 mmol/l, Ca korig/alb 2,83 mmol/l, P 0,75 mmol/l, Mg 0,87 mmol/l, ALP 2,65 μkat/l, 25-OHD 20,3 nmol/l (n 75–250), PTH 11,8 pmol/l (n 1,6–6,0), U 3,9 mmol/l, S-Kr 70 μmol/l. Doplněn sběr moči za 24/hod: objem 2470 ml, U-Kr 5,84 mmol/l, U-osm 656 mmol/kg, U-Ca 4,03 mmol/l, dU-Ca 10,0 mmol/d (n 2,5–7,5), U-Ca/U-Kr 0,69 (n do 0,6). USG ledvin bpn, na EKG bez změn typických pro hyperkalcemii, denzitometricky osteopenie na L páteři (Z-skóre -1,8 SD). Z výsledků je patrné, že chlapec má hyperkalcemii s hypofosfatemií, aktivaci alkalické fosfatázy, zvýšené odpady vápníku do moči a zvýšenou hladinu parathormonu, výsledky svědčí pro diagnózu primární hyperparatyreózy. Sonograficky nalezen za dolní částí pravého laloku štítné žlázy solidní hypoechogenní útvar 13x9x4 mm, následnou kombinací dvoufázové Tc-MIBI scintigrafie a SPECT/CT byla potvrzena přítomnost adenomu dolního pravého příštítného tělíska. Do definitivního operačního řešení zajištěn farmakologicky kalcimimetikem cinacalcetem, které zvyšuje citlivost příštítných tělísek na hladinu ionizovaného vápníku. Vzhledem k neobvyklému věku manifestace zvažována možnost geneticky podmíněné hyperparatyreózy, protože s tím by souvisel i rozsah operačního výkonu: prostá exstirpace adenomu u sporadické formy versus odstranění všech 4 příštítných tělísek s transplantací jednoho z nich do podkoží u formy vrozené z důvodu vysokého rizika recidivy v neoperovaných tělíscích. Provedena analýza genů pro menin, RET a HRPT2, patogenní mutace nenalezena. Odoperován adenom příštítného tělíska, výkon bez komplikací, po výkonu normalizace mineralogramu a hladiny parathormonu.

ELF

Strnadel J.¹, Gřegořová A.², Šuláková T.³

¹Klinika dětského lékařství FN a LF OU Ostrava

²Oddělení lékařské genetiky FN a LF OU Ostrava

³Klinika dětského lékařství FN a LF OU Ostrava

Elf je bytost germanské mytologie a folklóru. Do češtiny bývají překládání jako skřítci a víly. Nejstarším důkazem germánské víry v elfy je zmínka Tacita o starogermánské věštbě z přelomu 1. a 2. století. Etymologicky je toto slovo odvozeno od pragermánského „albiz“, bílý. A toto slovo má stejný kořen jako nám známé ALPY, či LABE.

Elfové jsou považováni v mytologii za dobrotivé bytosti. Jsou spojováni s nižšími bohy plodnosti, úrody, spojováni jsou často s dávnými předky a Bohy. V literatuře jej v renesanční době zmiňuje ve Snu noci svatojánské William Shakespeare. Nám všem se elfové vryli do paměti v známé knize J. R. R. Tolkiena, kde jsou považováni za ušlechtilé, nesmrtelné magické bytosti. Ve 21. století žijeme v kybernetické válce. Na straně dobra bojuje řada Českých eflů, proti Ruským trollům.

Náš elf se jmenuje Vojtěch. Matka chlapce se léčí pro hypotyreózu, jiné endokrinopatie, či jiná závažná onemocnění se v širší rodině nevyskytují.

Chlapec je z rizikového těhotenství pro hypertenzi u matky. Perinatální anamnéza není ale ničím pozoruhodná. Hoch je od 4. měsíce věku v péči dětského neurologa pro hypotonii, rehabilituje.

Pro stagnaci psychomotorického vývoje a  mikrocefalii se v 12 měsících věku ocitá na oddělení dětské neurologie naší fakultní nemocnice.

Při vstupních laboratorních odběrech je náhodně zjištěna hyperkalcémie – 4,21 mmol/l. Pacient je záhy přeložen na oddělení pediatrické resuscitační a intenzivní péče v odpoledních hodinách.

Do služby v tu chvíli přichází naše bystrá genetička, která v něm poznává syndrom spojený s tváří ELFA.

Více o syndromu a o průběhu vám prozradím v rámci své prezentace.

VZÁCNÁ PŘÍČINA HYPERKALCÉMIE U NOVOROZENCE 

Toni L.¹, Mlčochová G.², Fencl F.¹, Bláhová K.¹, Lebl J.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Novorozenecké oddělení s JIRP, Gynekologicko-porodnická klinika, 2. LF UK a FN Motol, Praha

Podkožní tuková nekróza je vzácná forma panikulitidy u novorozenců, která se projevuje vícečetnými tuhými podkožními noduly většinou v oblasti tváří, hýždí a proximálních částí končetin. V literatuře bylo popsáno přibližně 30 případů. Hlavním faktorem vzniku nekrózy je zřejmě kombinace hypoxie a mechanického tlaku, ale přesná etiopatogeneze není jasná.

29denní donošený eutrofický chlapec byl přijat pro několik podkožních nodulů nejasné etiologie provázených hyperkalcémií. Narodil se z první gravidity, prenatální screeningy včetně HbsAg, lues, HIV i GBS byly negativní. Ve 40. gestačním týdnu proběhla akutní sekce pro zástavu pohybů plodu a patologické CTG. Byl vybaven atonický novorozenec s bezdeším a srdeční akcí pod 100/min, vyžadující resuscitaci. Skóre dle Apgarové 1–6–8, por. hm. 3890 g, délka 53 cm. V 8. hodině života došlo k rozvoji křečí, bylo zahájeno i.v. podávání Luminalu s dobrým efektem. Ve vnitřním prostředí dominovala hypernatrémie a hypokalémie.

Ve 3. týdnu života se objevily tuhé hmatné rezistence v oblasti tváří a obou kubit. Ložiska nebyla zarudlá, byla pohyblivá vůči spodině. Pro stoupající hladinu kalcia (celkové Ca 3,56 mmol/l, ionizované Ca 2,2 mmol/l, parathormon 0,29 pmol/l) byl podán bolus fyziologického roztoku, Solu-Medrol, Furosemid a jednorázově Pamidronát. Od následujícího dne pokračovala p.o. terapie kortikoidy a Furosemidem. Prednison dostával chlapec celkem 36 dnů, Furosemid  42 dnů. Hladina kalcia se postupně normalizovala.

Podkožní tuková nekróza doprovázená vzestupem hladiny kalcia je vzácnou příčinou novorozenecké hyperkalcémie. Onemocnění má zpravidla velmi dobrou prognózu se spontánní involucí ložisek, byly však popsány fatální případy z důvodu hyperkalcémie. Časné stanovení diagnózy a korekce vnitřního prostředí mají klíčový význam pro prognózu.

NENÍ KŘIVICE JAKO KŘIVICE 

Šumník Z.¹, Bayer M.², Honzík T.³, Souček O.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV, Praha

³Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha

Kazuistiky popisují rozdílný průběh hypofosfatemické křivice u dvou dívek.

První z nich byla diagnostikována ve 3 letech věku, kdy přichází k vyšetření pro zpomalení růstového tempa, progredující bederní lordózu a „kachní“ charakter chůze. Při vyšetření její výška odpovídala 3. percentilu (pokles ze 25. percentilu v průběhu 18 měsíců) a kromě výše zmíněných fenotypických charakteristik nevykazovala známky jiného onemocnění. Laboratorně dominovala hypofosfatémie (0,7 mmol/l při normě od 1,1 mmol/l), hyperfosfaturie, elevace ALP i parathormonu (PTH). Koncentrace FGF23 v krvi byla zvýšená (162,3 ng/l při normě 23,3–95,4 ng/l). Kombinace těchto biochemických markerů společně s fenotypem pacientky a radiologicky potvrzenými známkami rachitídy vedla k diagnóze hypofosfatemické křivice. Po zahájení standardní terapie aktivním vitaminem D a fosfátovým roztokem došlo ke snížení ALP i PTH, normalizaci růstové rychlosti (pacientka nyní roste na 10. percentilu, což odpovídá výškám rodičů), zlepšení postury a vymizení známek rachitidy na RTG. Pro progredující genua valga bylo nutné ve věku sedmi let provést mediální epifyzeodézu distálních femurů s dobrým korekčním efektem. Mutace v genu PHEX nebyla prokázána.

Druhá pacientka byla diagnostikována již ve věku 11 měsíců, kdy byla vyšetřena pro poruchu růstu a genua valga s podezřením na kostní dysplazii. I u ní byla prokázána kombinace hypofosfatémie s hyperfosfaturií, elevací ALP a PTH. Známky křivice na RTG byly výraznější. Genetické vyšetření nepotvrdilo mutaci v PHEX ani jiných genech způsobujících X-vázanou hypofosfatemickou křivici (XLH), koncentrace FGF23 byla zvýšená (127 ng/l). I u této dívky se křivice začala léčit kombinací aktivního vitaminu D a fosfátů, nicméně na tuto terapii reagovala závažnými nežádoucími účinky ve smyslu zvracení, průjmů, neprospívání a kožní reakce charakteru bulózního postižení anální oblasti. Proto byla léčba fosfáty ukončena a nyní je pouze na terapii vitaminem D, v důsledku čehož dochází k postupnému zhoršování jejího klinického stavu ve smyslu progrese deformit dolních končetin, bolestivosti a poruchy chůze.

Přes odlišnou tíži onemocnění jsou obě dívky indikovány k zahájení terapie monoklonální protilátkou proti FGF23 – burosumabem. V případě starší dívky je indikací prevence nefrokalcinózy s rozvojem renální insuficience, druhá dívka by byla při netoleranci standardní terapie a těžkém průběhu bez schválení léčby burosumabem trvale invalidizovaná. V současné době probíhá proces schvalování této terapie zdravotními pojišťovnami.

Problematika metabolických onemocnění skeletu je řešena v rámci podpory RVO FNM64203 a VFN64165/2012.

Kazuistiky II. Poruchy růstu

CO MŮŽE ODHALIT GENETICKÉ VYŠETŘENÍ FAMILIÁRNĚ MALÉHO VZRŮSTU?

Průhová Š., Plachý L., Kučerová P., Souček O., Šumník Z.,Lebl J.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Martin je sledován v endokrinologické ambulanci pro malý vzrůst. Narodil ve 40. týdnu z fyziologického těhotenství s porodní hmotností 2520 g a délkou 49 cm. Mimo postupně se zhoršující růst neměl podle rodičů žádné další problémy. Při prvním vyšetření ve věku 4 roky a 4 měsíce měřil 94,7 cm (-2,8 SD) a měl růstovou rychlost kolem 4 cm/rok. Protože splnil kritéria pro léčbu růstovým hormonem z indikace růstové selhání navazující na intrauterinní růstovou retardaci, byla ve věku 5 let zahájena léčba v dávce 0,033 mg/kg/den. V prvním roce léčby byla růstová rychlost 9 cm/rok, ve druhém roce 6 cm/rok. I přes počáteční růstový výšvih se Martin nikdy nedostal přes 3. percentil. V 6. roce léčby ve věku 11 let prepubertální a růstová rychlost na léčbě poklesla na 4 cm/rok.

Martinova matka měří 167 cm (42. perc.), otec 166 cm (-2 SD, 2. perc.). Martinova rodina byla zařazena do projektu hledání příčin familiárně malého vzrůstu a u Martina proběhlo vyšetření sekvenováním nové generace na panelu genů pro malý vzrůst. Byla nalezena mutace c.577G>A (p.Gly193Ser) v genu pro kolagen 1 (COL1A1). Tato mutace je popsaná u dětí s osteogenesis imperfecta.

Na základě genetického nálezu byla doplněna anamnéza a další vyšetření: Martin dosud prodělal 4 zlomeniny dlouhých kostí, z nichž 2 byly po neadekvátním úrazu. Vyšetřením laterogramu páteře byly zachyceny vícečetné mírné komprese obratlových těl Th páteře, v souladu s tím byla kostní denzita vyšetřená metodou DXA v oblasti L páteře v pásmu osteoporózy (Z-skóre -2.4). Proto byla zahájena terapie zoledronátem s cílem zvýšení kostní denzity a snížení rizika dalších fraktur.

Osteogenesis imperfecta může být velmi vzácnou příčinou familiárně malého vzrůstu a lehčí formy mohou dlouho unikat pozornosti. Genetické vyšetření může pomoci nejen odhalit příčinu familiárně malého vzrůstu, ale také vést další léčebné kroky. Význam a efekt léčby růstovým hormonem zůstává u tohoto pacienta otázkou.

Molekulárně genetická analýza proběhla díky grantu AZV MZ České republiky č. 16-312111A.

DVĚ HOLKY PRO RADOST

Lebl J.¹, Plachý L.¹, Dimova K.², Kučerová P.¹, Maratová K.¹, Zemková D.¹, Průhová Š.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Dětská endokrinologická ordinace, Kladno

Veroniku jsme vyšetřili ve věku 3,3 r pro menší vzrůst (84,1 cm; -3,7 SD). Narodila se ve 40. t.t. jako SGA (2630 g/47 cm). Růstový hormon po stimulaci měla 13 μg/l, nezjistili jsme jinou příčinu růstové retardace. Veronika se léčí 8½ roku růstovým hormonem a roste kolem 3. percentilu. Začala dospívat v 9,9 r. Nyní je v 6. třídě, je šikovná, má samé jedničky.

Starší sestra Klára se začala léčit pro menší vzrůst (120,3 cm; -3,0 SD) až v 9,7 r. Byla sledována již dříve, ale stav byl hodnocen jako konstituční opoždění růstu a puberty. Klára nebyla SGA (40. t.t., 2900 g/49 cm). Růstový hormon po stimulaci měla při prvním vyšetření 17 μg/l, před zahájením léčby 5,8 μg/l. Začala dospívat v 10,1 r, menarché ve 13,2 r. Po 4¼ letech léčení růstovým hormonem (1½ roku po menarché) měří 153 cm. V 8. třídě měla dvě čtyřky (matematika, chemie).

Veronika a Klára mají malé rodiče – otec 165,5 cm (jeho matka jen 149 cm), matka 159 cm. V rodině nejsou onemocnění kloubů ani páteře. Při běžném klinickém vyšetření jsou rodiče i obě dívky nenápadné.

Vzhledem k těžší formě familiárně menšího vzrůstu ve třech generacích jsme hledali kauzální gen metodou celoexomového sekvenování.

U Veroniky, Kláry, jejich tatínka a paternální babičky jsme prokázali velmi pravděpodobně patogenní variantu genu NPR2 c.1673[T>C];[=], p.[Ile558Thr];[Ile558=].

NPR2 gen kóduje NPR-B, receptor natriuretického peptidu typu C. Bialelické mutace NPR2 genu vedou k akromezomelické dysplazii typu Maroteaux s extrémně malým disproporcionálním vzrůstem se zkrácením končetin, zakřivením předloktí a zkrácením metakarpů a článků prstů. NPR2 mutace v heterozygotním stavu se vyskytují u idiopatického malého vzrůstu, ale také u 3 % osob s klinickou diagnózou Léri-Weillova syndromu a normálním nálezem při vyšetření SHOX genu. Ti zpravidla nemají Madelungovu deformitu.

Natriuretický peptid typu C nemá natriuretické ani hemodynamické účinky, ale reguluje enchondrální růst kostí (enchondrální osifikaci). Je exprimován především v hypertrofické zóně růstové chrupavky, kde stimuluje syntézu chrupavčité matrix a proliferaci chondrocytů.

Pokud je nám známo, rodina Veroniky a Kláry je první českou rodinou s monoalelickou patogenní variantou NPR2, která způsobuje familiárně malý vzrůst.

Podpořeno granty AZV ČR č. 16-31211A a 18-07-00283.

CHRONICKÁ ONEMOCNĚNÍ U DĚTÍ A PORUCHA RŮSTU

Magnová O.

Pediatrická klinika FN Brno

Správný růst je známkou zdravého dítěte. Přítomnost chronického onemocnění vede k projevům zhoršeného tělesného růstu a k poklesu růstové křivky v růstovém grafu (zpomalení růstové rychlosti) a může být i téměř jedinou známkou dosud nediagnostikovaného chronického onemocnění nebo projevem onemocnění nedostatečně léčebně zvládnutého. Kazuistiky z běžné praxe dětského endokrinologa ukazují vliv chronických onemocnění na tělesný růst. Zdůrazňují význam používání růstových grafů v praxi praktických dětských lékařů i dětských specialistů, nejen dětských endokrinologů.

Kazuistika č. 1. Téměř 12letá dívka byla od 1 roku života sledována v gastroenterologické ambulanci pro alergii na kravské mléko a histaminovou intoleranci (dietní opatření), v rámci pravidelných vyšetření zjištěna vyšší hladina TSH 4,9 mU/l (0,2–4,2) s nezvýšenými protilátkami proti štítné žláze a pro tento nález odeslána k dětskému endokrinologovi. Při vyšetření konstatována těžká porucha růstu: 133 cm (-2,6 SDS, pokles výšky za
3 roky o 1,5 SDS), bez známek puberty. Bylo provedeno kompletní vyšetření, které nepotvrdilo hormonální poruchu jako příčinu malého vzrůstu. Ve zprávě gastroenterologa dívka popírá významné trávicí potíže (bez bolestí břicha, stolice 1x denně, přítomna jen nechuť k jídlu), přesto doplněna další vyšetření, která potvrdila aktivní Crohnovu chorobu.

Kazuistika č. 2. Chlapec malého vzrůstu byl zcela náhodně zachycen stážující lékařkou v diabetologické ambulanci, kde je v péči pro T1DM od věku 2 let. Ve věku 16,5 let měří 145,6 cm (-4,8 SDS), hmotnost 38 kg, pubertální Tanner Ph1. GD2, varlata objemu 10 ml. Kostní věk dle G-P 13 let. Dle dostupné dokumentace je přítomna trvalá růstová decelerace, již ve věku 5 let klesla jeho výška pod 3. percentil. Jiná příčina poruchy růstu mimo dlouhodobě dekompenzovaného diabetu nebyla potvrzena, poslední hladina glykovaného hemoglobinu byla 18 mmol/mol.

MALÁ MAMINKA – MALÉ DÍTĚ? ANEB PROČ VIKTORKA NEROSTE?

Malý J.

Endokrinologická ordinace, nemocnice v Sokolově

V kazuistice referován případ 4leté holčičky s růstovou retardací.

Maminka L.R., nar. 1986, má CAH se solnou poruchou. Je složený heterozygot – chimerní gen CYP21A1P/CYP21A2 a bodová mutace R 356Q v genu CYP21A2. V 6 letech plastika genitálu, v dětství hyperandrogenní stav, menarché ve 14 letech po indukci Proverou, růstová porucha – finální výška 139 cm, pod rodinnou predikcí. Léčba klasická – Hydrocortison, Fludrocortison, v dospělosti Prednison, Fludrocortison. 3 neúspěšné pokusy o IVF.

Po úpravě medikace – spontánní koncepce.

Otec R.V., 1982, hyperprolaktinemie, marfanoidní habitus,185 cm, molek. genetika stran CAH – negativní.

V.R., nar. 7. 1. 2015, 1. těh., porod s.c., KP, 39. týden, 2340 g/43 cm – SGA/IUGR.

Růst pod 3. perc., růstová retardace se prohlubuje, není catch up. Je přenašečkou bodové mutace v R356Q v CYP21A2 genu.

Provedená vyš. – biochemismus, KO, TSH, transglutamináza, 17-OHP, LH,FSH – normální nálezy.

Růstový hormon po stimulaci 30,8 mIU/l, IGF-I 44,4 μg/l (-1,22 SD).

Postupné prohlubování růst retardace - 1,5 roku 72 cm -2,66 SD. 3,3 r 85 cm -3,15 SD 3,85 r 86,5 cm -3,72 SD.

Otázky do diskuse: Výpočet predikce u sekundárně či iatrogenně vzniklé růstové poruchy rodiče? Indikace k léčbě růstovým hormonem u geneticky tangovaného dítěte?

„UŽ JSEM VELKÁ DOST“ – TŘI PŘEKVAPENÍ

Škvor J.

Masarykova nemocnice, Krajská zdravotní a.s., Ústí nad Labem

Třináctiletá dívka nás překvapila třikrát. První překvapení bylo, že na vyšetření selhání růstu přišla až ve věku 10 let s výškou 125 cm, která byla pod 3. percentilem a hluboce pod očekávanou výškou dle výšky rodičů. Základní vyšetření dopadlo „naštěstí“ normálně (fyzikální nález, Tanner 1, krevní obraz, moč a sediment, CRP, ALT, kreatinin, fT4, TSH, IGF-I, IgA, EMA, Anti-TG v IgA). Kostní věk dle karpogramu byl o 2 roky opožděn. Karyotyp prokázal mozaiku normálního ženského karyotypu s 3% monozomie X (46,XX, (34x), 45,X, (1x). Zahájili jsme léčbu růstovým hormonem v dávce 0,03 μg/kg/den a dívku dále během léčby pravidelně sledovali. Při kontrole ve věku
12 a půl roku, kdy měřila 150 cm, což je přibližně 10. percentil v růstovém grafu, přišlo druhé překvapení. Prohlásila rozhodně: „Už jsem velká dost.“ Spolu s matkou požádaly „v nejlepším“ o definitivní ukončení léčby, navzdory jejímu dosavadnímu výraznému úspěchu. Na kontrole v 15 a půl letech měřila 154 cm. Za tři roky od ukončení podávání růstového hormonu (tj. po dobu spontánního růstu dokonce ještě v období pubertálního spurtu) vyrostla pouze 4 cm, růst se během této doby prakticky zastavil. Pro nás šlo o třetí překvapení.

Kazustika ukazuje: 1. Děti se selháním růstu je třeba vyšetřovat včas. 2. Léčba růstovým hormonem u dívek s gonozomální mozaikou může mít výrazný úspěch. 3. „Předčasný“ konec léčby i v období pubertálního spurtu může vést k prakticky „okamžitému“ ukončení růstu. 4. Spokojenost s dosaženou výškou je velmi subjektivní.

PROČ AMÁLKA NEROSTLA

Dortová E.¹, Kepková M.¹, Pomahačová R.², Polendová D.³

¹Neonatologické odd. FN Plzeň

²Dětská klinika FN Plzeň

³Ústav lékařské genetiky FN Plzeň

Úvod: Silverův-Russelův syndrom je geneticky podmíněné onemocnění charakterizované intrauterinní růstovou retardací s následným postnatálním růstovým deficitem. U pacientů je typický fenotyp ‒ trojúhelníkový tvar obličeje s prominujícím čelem, normální obvod hlavy při deficitu růstu, provázený někdy hemihypotrofii a asymetrii končetin. Dalšími typickými znaky jsou svalová hypotonie, významné obtíže s krmením a neprospívání. Může být přítomna retardace motorického vývoje. Intelekt nebývá postižen, ale u některých pacientů se může vyskytnout opožděný vývoj řeči či poruchy učení. Incidence onemocnění je 1/30 000–100 000 narozených dětí.

Kazuistika: V kazuistice je prezentován novorozenec z gravidity sledované pro růstovou retardaci plodu od 24. týdne gestace, porozený sekcí v týdnu 37+2, porodní hmotnost 1920 g/42 cm (pod 5. percentilem). Byl komplexně vyšetřován pro závažné neprospívání a postnatální růstový deficit. U pacienta byla molekulárně geneticky potvrzena diagnóza syndrom Silver-Russel (ztráta metalyce genu H19, hypometylace imprintingového centra (IC1) na chromosomu 11p15.5). Ve stáří 9 měsíců byla zahájena léčba růstovým hormonem, k zajištění výživy je dlouhodobě využívána vysokoenergetická nutričně kompletní výživa. Efekt terapie je příznivý, dostavil se anabolický efekt, zlepšení příjmu potravy a hmotnostní i růstový catch up. Péče o pacienta vyžaduje multidisciplinární spolupráci.

Závěr: Kazuistika zdůrazňuje význam časné diagnostiky a demonstruje možnost zahájení léčby růstovým hormonem v kojeneckém věku a její pozitivní vliv na růst a vývoje dítěte s touto diagnózou.

Plenární přednášky

X-linked hypophosphatemia and its treatment

Linglart A.

Service d’Endocrinologie et Diabète de l’Enfant, CHU Paris-Sud, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicetre, France

Disorders of Sex Development: A Multifactorial Dilemma

Hamza R.T.

Faculty of Medicine, Ain Shams University, Cairo, Egypt

Genital ambiguity is defined as difficulty in determining the sex. 46XX disorder of sex development (DSD) occurs due to congenital adrenal hyperplasia, maternal exposure to androgens during pregnancy or P450 aromatase deficiency. 46XY DSD occurs due to defect in testicular differentiation, defect in testicular hormone synthesis, androgen insensitivity or 5 α reductase deficiency. Knowledge of the embryology of urogenital development and differential diagnosis is important when dealing with such cases. In addition, a systematic approach through a multidisciplinary team is needed for proper diagnosis and management. The approach starts at the delivery room with the parents being involved. A proper history, thorough clinical examination and investigations are needed. The approach differs according to whether the gonads are palpable or not. The cornerstone investigations are the karyotype and pelviabdominal ultrasound. Other investigations include, electrolytes, serum cortisol, serum adrenocorticotropic hormone (ACTH), serum aldosterone, 17-hydroxyprogesterone, testosterone, dihydrotestosterone, delta 4 androstenedione. Genitography, FISH for SRY and genetic studies are requested in selected cases. It is crucial to consider the situation as “urgent” regarding the patient and the family. The management differs according to the diagnosis and is better individualized. The physician should consider the psychosocial outcome and not only fertility when dealing with these cases.

Kazuistiky III. Poruchy regulace glykémie; diabetes insipidus

O CHLAPCI, KTERÝ NEPAPAL

Roženková K., Elblová L., Dušátková P., Petruželková L., Lebl J., Šumník Z., Průhová Š.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Matěj se narodil v termínu jako první dítě zdravých rodičů. Gravidita byla riziková, maminka měla gestační diabetes na dietě. Matějova porodní hmotnost byla 3660 g a měřil 51 cm, jeho bezprostřední poporodní adaptace byla v normě. Avšak v 50. hodině života se objevila apnoická pauza provázená záškuby končetin. Laboratorně byla zjištěna hypoglykémie 0,2 mmol/l. Ihned byla zahájena parenterální terapie 10% glukózou vysokou metabolizační rychlostí až 10 mg/kg/min. V okamžiku hypoglykémie byl nabrán kritický vzorek svědčící pro diagnózu vrozeného hyperinzulinismu (nesuprimovaný inzulin 14,99 mIU/l a C-peptid 930 pmol/l, nízké ketolátky). Ostatní hormonální regulace byla v normě (růstový hormon 39 ng/ml, kortizol 640 nmol/l).

Nejprve byla zahájena terapie Dazoxidem, která byla bez efektu i přes maximální možnou dávku (tj. 20 mg/kg/den), navíc došlo k rozvoji plicní hypertenze jako nežádoucího účinku terapie. Proto byl Diazoxid vysazen a byla zahájena terapie Sandostatinem. K udržení normálních hodnot glykémií bylo však nutné dávku Sandostatinu navýšit až na 37 μg/kg/den, navíc v kombinaci s depotním Sandostatinem LAR v dávce 15 mg i.m. každé čtyři týdny. Terapii navíc komplikovalo nechutenství až úplné odmítání stravy, Matěje bylo tedy nutné pravidelně krmit fortifikovanou stravou pomocí nazogastrické sondy. Přesto docházelo k opakovanému výskytu hypoglykémií, z nichž některé byly velmi těžké s nutností hospitalizace.

Diagnóza vrozeného hyperinzulinismu byla potvrzena genetickým vyšetřením, byla nalezena paternálně zděděná heterozygotní mutace v genu ABCC8 c.4545+2 T/C. Provedené 18-F-DOPA PET CT potvrdilo fokální formu onemocnění, avšak fokální ložisko bylo lokalizováno ve špatně chirurgicky přístupné části hlavy pankreatu.

Vzhledem k velmi špatně kompenzovanému onemocnění a dlouhodobě velice špatné kvalitě života celé rodiny s nutností neustálého krmení po 2‒3 hodinách a aplikací Sandostatinu à 4 hodiny s.c., jsme se jako první v České republice rozhodli u Matěje vyzkoušet terapii Sirolimem, inhibitorem mTOR signalizační dráhy. Na tuto terapii Matěj zareagoval okamžitě. Během několika dní jsme mohli vysadit Sandostatin. Zároveň se velmi zlepšil p.o. příjem stravy. V současné chvíli je Matěj stabilní na dávce Sirolimu 1,5 mg/m²/den v kombinaci se Sandostatinem LAR 18 mg i.m. jedenkrát měsíčně, bez výskytu nežádoucích účinků.

Moderní terapie Sirolinem znamená naději na dobrou kvalitu života pro pacienty s těžkou formou farmakorezistentního vrozeného hyperinzulinismu, pro které byla dříve jedinou možnosti mutilující subtotální až totální pankreatektomie s jistotou rozvoje poruchy exogenní i endogenní funkce pankreatu.

Podpořeno grantem AZV 18-01-00078.

GENETIC TESTING CAN SAVE FUTURE LIVES. A LESSON FROM AN IRAQI CONSANGUINEOUS FAMILY 

Amaratunga S.¹, Hussein Tayeb T.², Kučerová P.¹, Průhová Š.¹, Lebl J.¹

¹Department of Pediatrics, 2^nd Faculty of Medicine, Charles University in Prague

²Department of Pediatrics, Sulaymani University, College of Medicine, Iraq

Congenital hyperinsulinism (CHI) is a primary defect of the pancreatic β-cell causing dysregulation of insulin secretion. This causes insulin oversecretion in intrauterine and postnatal life, thereby leading to fetal macrosomia and subsequently severe neonatal and infantile hypoglycemia and interfering with brain development, leading to mental retardation, and other neurological sequelae. It is frequently caused by mutations in genes ABCC8 and KNCJ11, each encoding subunits of the beta cell ATP-sensitive K⁺ channel.

A one year old female patient coming from healthy Iraqi parents who are first cousins, has a history of two siblings, female and male who died during the 3rd day and 13th day of life respectively, with generalized seizures. Cause was not elucidated. During the neonatal period, she presented having repeated convulsions due to hypoglycemia and was subsequently put on short acting octreotide as required. Was referred at 4 months to a pediatric endocrinologist where blood sugar during critical sample was 2.05 mmol/l, with high insulin and low cortisol. Insulin 401.84 pmol/l (18.1–69.5), C-peptide 6.77 ng/ml (1.1–4.4), Cortisol 8.15 nmol/l (171–536)). An ATCH stimulation test helped exclude adrenal insufficiency (cortisol after stimulation 934 nmol/l).

DNA extracted from blood was tested using the candidate gene approach for genes ABCC8 and KCNJ11 by Sanger Sequencing. A novel heterozygous mutation, C. 1A>G, p. Met1Val, predicted pathogenic by MutationTaster, SIFT and Polyphen-2 was found in the proband in gene KCNJ11.

She was started on long acting octreotide, 3 doses were given (1 mg per month) after which hypoglycemia persisted, and therefore a dose of 40 mcg/d short acting octreotide was added. Since the low cortisol persisted, hydrocortisone 15 mg per surface area was added to the treatment regimen for a period of one month. Following which, she improved. She is now managed with monthly injections of long acting octreotide. Current HbA1c is 5.4 mmol/l. Psychomotor development is normal.

In countries like Iraq, where the medical field is quite different, it is not uncommon for there to be neonatal deaths in families like this one, due to undiagnosed disease and lack of facilities, and genetic counselling. The importance is spreading knowledge, awareness and correct genetic diagnosis in a timely manner, is pivotal in order to save future lives.

The study relating to this case is funded by AZV grant Nr. NV18-01-00078.

TAK TROCHU JINÁ HYPOGLYKÉMIE

Kulinová M.

Dětská endokrinologická ambulance Oblastní Nemocnice Mladá Boleslav

Anetka se narodila z nesledované gravidity drogově závislé matky ve 35. g.t. Od propuštění z porodnice byla umístěna v dětském domově. Její psychomotorický vývoj byl zcela normální, nikdy neprodělala žádnou poruchu vědomí ani křeče.

V 17 měsících byla přijata na naše dětské oddělení pro pravostrannou bronchopneumonii. Somatický nález při prvním vyšetření odpovídal základní diagnóze, jinak byl bez pozoruhodností, její tělesná hmotnost byla 10,2 kg (50. percentil) a tělesná délka 78 cm (20. percentil). Při přijetí byla při běžných vstupních odběrech zachycena mírně nadhraniční glykémie 6,2 mmol/l, proto byla provedena kontrola před propuštěním a překvapením byla hypoglykémie 1,1 mmol/l, holčička byla při této hodnotě zcela bez obtíží, čile pobíhala po oddělení. Následně byla provedena další vyšetření, která vyloučila hyperinzulinismus, deficit GH a hypokortikalismus. Odebrán byl kritický vzorek při hypoglykémii 2,3 mmol/l – ABR v normě, laktát 2,8 mmol/l, amoniak 25,5 μmol/l, kortizol 396 nmol/l, C peptid 74 pmol/l, IRI 0,7 mIU/l, STH 11,7 mIU/l, v moči ketonurie, dále vyšetřen profil kortizolu (522 – 222 – 226 – 126 nmol/l), glykovaný hemoglobin byl 25 mmol/mol a byl odeslán odběr na metabolické vady. V denních hodinách se glykémie pohybovaly nejčastěji 3–8 mmol/l, v nočních a ranních hodinách byly opakovaně zachyceny těžké hypoglykémie 1,1–2,2 mmol/l, vždy s ketonurií. Zkoušeno podávání Fantomaltu do jídla, po něm se hypoglykémie objevují v noci vždy po 3–4 hod. od podání. Vzhledem k podezření na poruchu metabolismu byla přeložena na KDDL Ke Karlovu, kde byla nakonec stanovena diagnóza Glykogenóza 0a-typ jaterní (deficit glykogen syntázy).

Anetka je nyní 6letá, je v pěstounské péči, musí jíst pravidelně po 3 hod., zejména v nočních hodinách, aby byla udržena normoglykémie, což má negativní dopad na její hmotnostní křivku, jinak je ale její vývoj zcela normální.

TAMARA JE TĚHOTNÁ!

Röschlová I.

Dětská endokrinologická a diabetologická ambulance, Frýdek-Místek

Dlouhodobá péče o dětské a dospívající diabetiky je často pro lékaře i sestry vyčerpávající, přináší mnohá nemilá překvapení.

Kazuistika pojednává o diabetičce Tamaře, která se potýkala s diabetem od 5,5 let. Pocházela ze sociálně a intelektově slabé rodiny,v rodině se řešila drogová problematika, Tamara měla velké problémy i ve škole, dlouhé opakované absence, středoškolské vzdělávání nedokončila. Rodiče a později i Tamara se vyznačovali laxním a pasivním přístupem k diabetu, kompenzace choroby byla špatná, vynechávání termínu kontrol, nedodržování dohodnutých pravidel realitou. Opakované hospitalizace ke kompenzaci choroby pro nezvládnuté diabetické ketoacidozy. V 15 letech těžká depresivní porucha s psychiatrickou medikací, v 18 letech již incipentní diabetická retinopatie, polyneuropatie, hospitalizace pro pyelonefritidu se septickým průběhem, anemizací, hmotnostním úbytkem, sekund. herpetickou infekcí…

V 18 letech předána do péče diabetologa – internisty, kam se ale „pozapomněla dostavit“ a tak v 18,5 letech přichází sdělit „radostnou“ novinu, že neplánovaně otěhotněla, dítě si chce jistě ponechat, žádného diabetologa nyní nemá. I další průběh Tamařina těhotenství, porodu a osud dítě není bez překvapení, podrobněji v Ostrově.

Kazuistika je nejen připomenutím komplikace, kterou naštěstí v dětských ambulancích neřešíme příliš často – neplánovaná gravidita špatně kompenzovaných, nespolupracujících diabetiček, ale také náhledem nad osudem dívky, která se ani v dospělosti není schopna zbavit stigmatu složitého sociálně-ekonomického zázemí, ve kterém vyrůstala.

PŘÍBĚH RODINY S MNOHOČETNÝM CENTRÁLNÍM DIABETES INSIPIDUS

Plachý L.¹, Roženková K.¹, Mikyška P.², Neuman V.¹, Petruželková L.¹, Šumník Z.¹, ^†Kovács L.³, Průhová Š.¹, Lebl J.¹, Koloušková S.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Praktický lékař pro děti a dorost, Znojmo

³2. detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, Bratislava

Josef se narodil do rodiny s mnohočetným výskytem centrálního diabetes insipidus (DI). Jeho perinatální anamnéza byla nenápadná. Od čtyř let věku rodiče pozorovali nadměrné pití a močení, pro které byl chlapec opakovaně vyšetřován. Ve svém životě podstoupil dva koncentrační testy s odnětím tekutin (v 5 a 10 letech), které DI neprokázaly. S Josefem jsme se setkali v jeho 13 letech, kdy vypil přibližně 6 litrů tekutin denně (diuréza 5,1 ml/kg/h), pro žízeň se budil až 4x za noc a přetrvávala primární enuréza. Pacient dobře rostl, vstupní biochemické vyšetření krve neprokázalo žádnou patologii, moč byla hypoosmolární (142 mmol/kg). V průběhu 21hodinového koncentračního testu s odnětím tekutin chlapec vymočil 2440 ml, jeho hmotnost se snížila o 2,7 kg (5,5 % tělesné hmotnosti). Po skončení testu byl Josef mírně dehydratovaný, osmolalita moči stoupla na 543 mmol/kg, byla ale prokázána hyper-
osmolalita séra (306 mmol/kg) a mírná hypernatrémie (147 mmol/l). Byl diagnostikován parciální DI.

Pro mnohočetný výskyt centrálního DI v rodině bylo od koncentračního testu s desmopresinem upuštěno a byla rovnou zahájena terapie centrálního DI. Chlapcova kvalita života se na terapii velmi zlepšila, denní příjem tekutin se normalizoval, chlapec se dále v noci nebudil a přestal se pomočovat.

Vzhledem k rodinné anamnéze bylo vysloveno podezření na familiární neurohypofyzární diabetes insipidus, nejčastější genetickou příčinu izolovaného centrálního DI. Genetické vyšetření prokázalo u Josefa a u všech členů rodiny s DI variantu c.194G>A (c.Cys65Tyr) AVP genu, která byla vyhodnocena jako pravděpodobně patogenní. Stejná varianta byla nalezena i u třech doposud zdravých sestřenic probanda. Na příběhu této rodiny je možné demonstrovat důležitost genetického vyšetření pacientů s rodinným výskytem centrálního DI. U sestřenic s prokázanou genetickou mutací se DI v průběhu života objeví. Znalost výsledků genetického vyšetření umožní včasné zahájení terapie desmopresinem a ušetří dívky opakovaných, velmi náročných koncentračních testů.

PŘÍPAD ŽÍZNIVÉHO DLOUHÁNA

Neuman V.¹, Plachý L.¹, Roženková K.¹, Petruželková L.¹, Koloušková S.¹, Průhová Š.¹, Summerauer D.², Kynčl M.³, Nováková Kodetová D.⁴, Šumník Z.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

³Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN Motol, Praha

⁴Ústav patologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

Třináctiletý dosud zdravý chlapec s nenápadnou rodinnou anamnézou byl praktickým lékařem odeslán k endokrinologovi pro dva měsíce trvající polyurii, výraznou polydipsii dosahující až 6 litrů tekutin za den a nykturii.

V rámci fyzikálního nálezu byl hodnocen jako astenický, výška byla 167 cm (0,79 SD), váha 38 kg (-1,22 SD) a jeho BMI 13,62 (-3,24 SD). Ve vstupním laboratorním vyšetření byla patrná hypernatrémie (149 mmol/l), hyperosmolalita séra (330 mmol/kg) a hypoosmolalita moči (95 mmol/kg). Vyšetření hypofyzárních hormonů bylo v normě. Pro podezření na diabetes insipidus byl proveden test s 12hodinovým odnětím tekutin s nedostatečným vzestupem osmolality moči. V následném koncentračním testu s podáním desmopressinu se již podařilo dosáhnout významného vzestupu močové osmolality z 56 na 560 mmol/kg. Byla stanovena diagnóza centrálního diabetes insipidus (CDI) a zahájena terapie desmopressinem. Na magnetické rezonanci mozku se zaměřením na hypotalamo-hypofyzární oblast byla popsána absence signálu neurohypofýzy a rozšíření stopky hypofýzy na 4 mm (norma do 2 mm). Jako vedlejší nález byly nalezeny čtyři cysty obsahující zuby v maxile a mandibule. Diferenciálně diagnosticky jsme uvažovali o germinomu či histiocytóze z Langerhansových buněk (LCH). V lumbální punkci byl normální cytologický nález. Cíleným molekulárně genetickým vyšetřením byla vyloučena přítomnost mutace p.V600E v genu BRAF, která se vyskytuje až u 50 % pacientů s LCH. Pro stále nejasnou diagnózu jsme indikovali stomatochirurgickou exstirpaci cyst. V jedné z nich byly následně imunohistochemicky prokázány buňky barvící se langerinem, čímž byla stanovena diagnóza LCH. Chlapec následně podstoupil scintigrafické vyšetření skeletu, kde se další ložiska neprokázala a byl zařazen do protokolu intenzivní chemoterapie. Je nyní v remisi základního onemocnění a jeho bilance tekutin jsou na terapii desmopressinem stabilní.

Závěr: Při diagnóze izolovaného CDI je třeba myslet na onkologickou etiologii a provést magnetickou rezonanci mozku. CDI je nejčastější formou manifestace LCH, jako první příznak se vyskytuje u 10‒50 % pacientů.

Kazuistiky IV. Poruchy sexuální diferenciace, nadledviny, poruchy puberty

FAMILIÁRNÍ VÝSKYT XY GONADÁLNÍ DYSGENEZE ‒ TROCHU JINÝ PŘÍBĚH

Zapletalová J.¹, Rohoň P.^2,3, Dzvinčuk P.⁴

¹Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

²Ústav lékařské genetiky LF UP a FN Olomouc

³Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

⁴Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc

13letá dívka byla přijata k vyšetření při hospitalizaci pro podezření na diabetes insipidus, který byl vyloučen. Při hormonálním screeningu se opakovaně zjistila vysoká hladina gonadotropinů (FSH 110,9 IU/l, LH 43,5 IU) a neměřitelně nízká hladina estradiolu (pod 37 nmol/l). Ostatní hormonální hladiny (IGF-1, IGFBP3, PRL, pl. testosteron, volný testosteron, fT4, TSH) byly ve fyziologických rozmezích. Měřila 167 cm (90. percentil), +8 cm nad výškou predikovanou podle výšky rodičů. Přítomno jen výraznější adrenarché P4, A2, M1-2 ploché. Kostní věk odpovídal 12 letům. Při USG vyšetření byla patrná malá děloha 3x1,4 cm, pravé ovarium 13x10 mm, levé 16x16 mm, bez ložiskových změn. Genetické vyšetření prokázalo karyotyp 46,XY (lymfocyty periferní krve i stěr z bukální sliznice). V doplněné genetické analýze z periferní krve nebyla potvrzena mikrodelece chromosomu Y (AZF oblasti). Indikována včasná preventivní gonadektomie (předcházelo vyšetření PET s negativním nálezem), kde histologicky nalezen oboustranný gonadoblastom, vpravo přecházející do germinálního tumoru typu dysgerminomu. Nádory byly omezeny na tkáň ovaria. Ojediněle popsány drobné skupiny Leydigových buněk. Karyotyp z obou odstraněných gonád byl rovněž 46,XY. V současně době je pacientka sledována na dětské onkologii ‒ chemoterapie neindikována. Z tumor markerů hraniční jen β-hCG 2,7 IU/l (norma 0,1‒1 IU/l). Od 13 let 5 měsíců věku u ní indukujeme pubertu postupně se zvyšujícími dávkami 17-β-estradiolu s uspokojivým klinickým dopadem. Dodatečným zajímavým zjištěním bylo, že maternální teta (mladší sestra její matky) byla před 24 lety v 15 letech věku vyšetřena v mé ordinaci pro nadměrný vzrůst a absenci prsou. Byla u ní rovněž prokázána čistá forma gonadální dysgeneze při karyotypu 46,XY, s levostranným dysgerminomem a pravostranným gonadoblastomem, bez průkazu generalizace. Další genetické analýzy směřují k možnému popisu homologie X chromosomu u dítěte a maternální tety.

46,XY gonadální dysgeneze (46,XY GD) spojená s ženským fenotypem (Swyerův syndrom) je poměrně vzácnou klinickou jednotkou (předpokládaná incidence je 1:100 000 porodů). Obvykle se prezentuje jako kompletní forma – zevní ženský genitál, oboustranné lištovité gonády a přítomnost uteru a vejcovodů, parciální forma má jednostranně přítomné dysgenetické varle a nepřítomné nebo rudimentární deriváty mülleriánských vývodů. U 15‒20 % jedinců je příčinou mutace v SRY genu, který je hlavním regulátorem intrauterinní pohlavní diferenciace. Na ní se ale mohou podílet i jiné geny SOX9, SF1, NR5A1, GATA4, FOG2, CBX2, MKAP3K1, DMRT, DMRT3, TSPYL, BPESC1, DHH a DAX1. V dysgenetických gonádách při karyotypu 46,XY je vysoké riziko vzniku gonadoblastomu a nádorů z germinálních buněk, proto je současně doporučována včasná preventivní gonadektomie, a to co nejdříve po stanovení diagnózy. Familiární výskyt je popisován raritně a jen kazuisticky. DNA analýza u dítěte probíhá a je zaměřena i mimo oblast gonosomů (např. DHH gen, 12q). Bohužel, ve většině případů i s použitím sofistikovaných metod sekvenování nové generace nelze příčinu vzniku sex reversal určit.

OPERACE KRYPTORCHISMU A PUBERTÁLNÍ GYNEKOMASTIE

Neumann D.¹, Skutilová V.², Štichhauer R.³, Laco J.⁴, Novák I.⁵

¹Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

²Oddělení lékařské genetiky LF UK a FN Hradec Králové

³Oddělení dětské chirurgie a traumatologie LF UK a FN Hradec Králové

⁴Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN Hradec Králové

⁵Urologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Kryptorchismus i gynekomastie jsou běžné diagnózy v péči dětského endokrinologa.

Kazuistika: Genetik doporučil endokrinologické vyšetření 15,5letého fenotypického chlapce s pubertální gynekomastií a negativní rodinnou anamnézou. Je ze 4. nekomplikovaného těhotenství, předcházely tři spontánní aborty. V 15 měsících byl operovaný pro pravostranný kryptorchismus. Testikulární tkáň ani tkáň ductus deferens nebyly přítomné, genetické vyšetření neproběhlo a byla konstatována atrofie varlete vpravo. Dětství a mládí měl chlapec bez pozoruhodností až do objevení se gynekomastie. Při vyšetření endokrinologem byl štíhlý, rostl na dolní hranici midparentální predikce, byl proporční, měl oboustrannou gynekomastii, stupeň II. Proti očekávání byl oboustranně hmatný obsah šourku. Vlevo bylo hmatné varle o objemu 6 ml i obaly, vpravo elastická rezistence objemem převyšujícím mírně obsah levostranné části šourku. Genitál byl mužský, plně maturovaný, Tanner G5, P4, A3. Chlapec mutoval, ale vousy mu nerostly. Laboratorně: LH 19,5 IU/ml, FSH 46 IU/ml, SHBG 27 nmol/l, E2 82 pmol/l (41–159), testosteron 20,3 nmol/l (6,25–26,5), volný testosteron 52,95 pmol/l (17,7–144). Tumorózní markery a jaterní testy byly negativní nebo v referenčním rozmezí. Při následném vyšetření dětským chirurgem po 2 týdnech byla klinicky i na UZ rezistence zasahující z třísla do pravé poloviny šourku, dvojnásobné velikosti oproti vyšetření endokrinologem. Nález byl uzavřen jako cystická rezistence, nejspíše hydrokéla.

Gonozomální mozaika, kterou zjistil genetik, spolu s klinickým nálezem, vedla k indikaci oboustranné mastektomie, diagnostické laparoskopii, revizi pravého skróta a biopsii levého varlete, zajištěné multioborovým týmem chirurgů. Operační a histologický nález spolu s karyotypem popsaly výjimečný stav poruchy pohlavní diferenciace neznámý z českého písemnictví a s osmi předchozími publikovanými případy ve světě.

Vybraná literatura: Kanaka-Gantenbein C, Papandreou E, Stefanaki K, et al. Spontaneous ovulation in a true hermaphrodite with normal male phenotype and a rare 46, XX/47,XXY Klinefelter’s mosaic karyotype. Horm Res 2007;68 (3):139–44.

Podpora BBMRI-CZ: Síť biobank, EF16 013/0001674.

DOVEDE NÁS VYŠETŘENÍ KARYOTYPU NEOMYLNĚ K URČENÍ POHLAVÍ?

Obermannová B.¹, Plasová V.^1,2

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Dětské oddělení Oblastní nemocnice Kolín

Kazuistika: Honzíka jsme vyšetřili poprvé ve věku 11,5 roků pro časně nastupující a rychle progredující pubertu. Chlapec se narodil v termínu s PH 2450 g a PD 46 cm (SGA). Výška chlapce při prvním vyšetření byla v souladu s rodičovskou predikcí, avšak po korekci na kostní věk, který byl urychlen o 2 roky, byla pod predikčním pásmem. Puberta u něj začala okolo 9. roku věku, v 11,5 letech věku měl velmi vyvinuté pubické ochlupení Tanner P3, volum varlat 6–8/8–10 ml, genitál byl plně virilizovaný. Laboratorní vyšetření překvapivě odhalilo elevaci gonadotropinů (LH 10,66 IU/l, FSH 38,81 IU/l), hodnota testosteronu odpovídala věku (6,56 nmol/l). Z tohoto důvodu jsme doplnili vyšetření karyotypu, které odhalilo překvapivou informaci, nález odpovídal ženskému pohlaví, 46,XX. Podrobnější vyšetření odhalilo přítomnost SRY genu na jednom z chromosomů X. Chlapce dále sledujeme, aktuálně ve věku 13 let, měří 160,1 cm (0,12 SD) při uzavírajících se kostních štěrbinách, úroveň puberty dle Tannera je P4 s regresí volumu testes na 4/6 ml. Hodnota testosteronu je prozatím vysoká (14,5 nmol/l).

U Františka je známá diagnóza již od narození. V těhotenství jeho matka podstoupila amniocentézu s nálezem ženského karyotypu, 46,XX, ten však byl v nesouladu se sonografickým vyšetřením, které u plodu zobrazovalo chlapecký genitál. V termínu se narodil chlapec (PH 3670 g, PD 52 cm) s virilizovaným genitálem a se sestouplými varlaty. Po narození vyšetření karyotypu potvrdilo opět translokaci SRY genu na jeden X chromosom. Aktuálně ve věku 11 let roste na 50. percentilu v souladu s rodičovskou predikcí, vývoj puberty dle Tannera je P1, testes 5/5 ml.

Závěr: Syndrom XX-male (de la Chapelle) nastává translokací SRY genu na X chromosom při meióze spermií otce dítěte. Narodí se tedy fenotypově chlapec, u kterého později nastávají poruchy puberty s vývojem do hypergonadotropního hypogonadismu, azoospermií a regresí volumu varlat.

VYSOKÁ HLADINA ACTH ‒ JEN LABORATORNÍ NÁLEZ?

Černá J.¹, Gřegořová A.²

¹Dětská klinika FN Ostrava

²Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava

Natálka byla odeslána z neurologické ambulance k preventivnímu endokrinologickému vyšetření se základní diagnózou myotonická dystrofie I. typu (MD1). MD je AD multisystémová porucha, která postihuje kosterní i hladké svaly, ale také oči, srdce, endokrinní, nervový (centrální i periferní) systém. Prevalence onemocnění je pro Evropu 4/100 000, pro USA až 13/100 000 obyvatel. Z endokrinních poruch se mohou vyskytovat – hyperinzulinismus, atrofie testes, porucha sekrece GH, častější je výskyt DM a hyperparathyreóza.

Natálka byla zcela bez potíží, ale na základě potvrzené diagnózy MD 1. typu u jejího otce bylo i jí provedeno genetické vyšetření, které potvrdilo rovněž MD 1. typu, s expanzi více než 150 tripletů CGT.

Natálku jsme viděli poprvé asi ve 14 letech, kdy má již rok po menarche, je štíhlé, lehce menší postavy. Stupeň pohlavní zralosti i kostní věk odpovídají kalendářnímu věku. Má normální hladinu IGFI , kortizolu, FT4, TSH, PTH, ionty, glykémie i ostatní parametry jsou normální. Jediným patologickým nálezem je vysoká hladina ACTH.

Jak dalece vyšetřovat, pokud je negativní klinický obraz a patologický laboratorní nález?

DVĚ GENETICKÉ ENDOKRINOLOGICKÉ NEMOCI U JEDNOHO PACIENTA?

Votava F., David J.

Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV, Praha

Do endokrinologické ambulance přichází ve věku 9 let chlapec s problémem pubarché precox, jehož počátky rodiče datují od 7. roku. Výška 140,5 cm (75. percentil). Růstová křivka neupomínala na výraznější růstovou akceleraci. Somatický nález: P3, testes 3/3 ml, axilární ochlupení nebylo přítomné, zvýšená potivost. Kostní věk měl signifikantně urychlený ‒ dle G.P. +3 roky. Normální iontogram a bazální steroidní spektrum s kortizolem 401 nmol/l (v referenčních mezích), 17-hydroxyprogesteronem 39 nmol/l (8x nad horní hranicí referenčního rozmezí) a 21-deoxykortizolem 1,4 nmol/l (4,5x nad horní hranicí referečních hodnot) a normálními hladinami 11-deoxysteroidů vedly k podezření na kongenitální adrenální hyperplazii, deficit 21-hydroxylázy, mírnější klinickou formu. Podezření na tento blok steroidogeneze bylo potvrzeno stimulačním ACTH testem (Synacthen^® 250 µg – 1 ml i.v.), kdy za 60 minut po aplikaci 17-hydroxyprogesteron vzestoupil do neměřitelně vysokých hodnot, 21-deoxykortizol se zvýšil 20x a vzestup kortizolu na 611 nmol/l nepotvrdil výraznější adrenální inzuficienci. Nalezené mutace CYP21A2 genu p.V282L//chim fenotypicky většinou korespondují s přechodem mezi klasickou formou pouze virilizující (SV ‒ „simple virilizing“) a neklasickou formou pozdě nastupující (LO – „late-onset“). V zájmu zpomalení akcelerace kostního věku a dosažení optimální finální výšky je chlapec léčen hydrokortizonem 10 mg/m²/den ve 3 dávkách. V rámci této léčby byl později vyšetřen i kalcio-fosfátový metabolismus s nečekanými nálezy hypokalcemie 1,81 mmol/l, ionizovaného kalcia 0,88 mmol/l, hyperfosfatémie 2,49 mmol/l, zvýšené ALP 8,45 μkat/l a velmi zvýšeného parathormonu na 49 pmol/l (referenční hodnoty 1,6–6,0). Byla zahájena substituce kalcia a alfacalcidolu. Chlapec nemá somatotyp ani rtg nález charakteristický pro pseudohypoparatyreózu typu Ia Albrightovy hereditární osteodystrofie. Nabízí se tedy typ Ib geneticky podmíněný paternální uniparentální izodisomií chromosomu 20q a metylací GNAS1 genu. Analýza tohoto genu ještě není dokončena.

PŘÍPAD SNĚDÉHO FOTBALISTY

Kalvachová B.

Endokrinologický ústav, Praha

Kazuistika chlapce, který se v novorozeneckém věku jevil jako vrozená adrenální hyperplazie (CAH) z deficitu P450c21 se solnou poruchou. Chlapec na klasické substitučně-supresní léčbě zpočátku dobře prospíval, postupně se však začal opožďovat v růstu, špatně přibýval na váze a i v zimních měsících vypadal stále více opálený. Řada následných vyšetření, i po krátkodobém přerušení léčby prokázala, že přes stoupající ACTH zůstávaly cirkulující hladiny 17-hydroxyprogesteronu, androstendionu i kortizolu subnormální nativně i po stimulaci, také odpad aldosteronu v moči byl nízký. Nálezy odpovídaly diagnóze vrozené adrenální hypoplazie (AHC), kdy v důsledku vadného vývoje kortikální zóny u klasické formy nefunguje proces steroidogeneze, dochází k nadledvinovému selhání a bez substituční léčby je vývoj letální. Molekulární genetická analýza, která byla provedená v zahraničí až v Markových 10 letech, prokázala v DAX-1 genu missense mutaci, která u chlapců způsobuje současně závažné poruchy sexuálního vývoje ve smyslu hypogonadotropního hypogonadismu. U Marka se porucha gonadální osy projevila až v peripubertě. Postupná suplementace deriváty testosteronu a po ukončení růstu pokračující plná substituce spolu se základní léčbou zajistila Markovi růstovou akceleraci a současný fungující partnerský vztah. Je pozoruhodné, že celé dětství i dospívání se aktivně věnoval fotbalu, jeho nemocnost byla minimální a prakticky nikdy u něho nedošlo k projevům adrenální insuficience. Marek je jeden z prvních dvou pacientů s touto diagnózou v České republice.

A PAK, ŽE LENOST NENÍ NEMOC

Petruželková L., Plachý L., Roženková K., Neuman V., Šumník Z., Průhová Š., Koloušková S.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Sedmnáctiletá slečna byla přijata na infekční kliniku po narozeninové oslavě pro opakované zvracení cca 5‒6x denně. Dle maminky vše, co vypila, vyzvracela, průjem ani zvýšenou teplotu ale neměla. Při podrobnější anamnéze maminka udává zvýšenou neochotu pacientky k čemukoliv, rychlou unavitelnost až kolapsové stavy během posledních tří měsíců. Při přijetí u pacientky dominovala velká únava, bolest hlavy, břicha a svalů. Vzhledem k bolestem hlavy a opakovanému zvracení byla pacientka vyšetřena neurologem k vyloučení neuroinfekce, který popsal mírně zpomalené psychomotorické tempo. Na jeho doporučení bylo provedeno EEG a oční pozadí, které byly s normálním nálezem. Při vstupním vyšetření byla naměřena pacientce hypotenze 60/40 mmHg, v laboratoři dominovala elevace CRP (47 mmol/l), hypoglykémie (2,1 mmol/l), hyponatrémie (133 mmol/l) a hyperkalémie (6 mmol/l), dále byla nalezena elevace urey 12 mmol/l a kreatininu 149 μmol/l při dehydrataci a známky rabdomyolýzy (myoglobin 343 μg/l, hsTnI 50,6 ng/l). Na EKG byla zachycena sinusová tachykardie a hrotnaté vlny T při hyperkalémii. Ihned po přijetí byla zahájena intenzivní rehydratace. I přes infuzi s glukózou byly u pacientky opakovaně zachyceny asymptomatické hypoglykémie. Infekční příčina obtíží nebyla prokázána. Klinický stav pacientky se postupně vylepšil. V kontrolní laboratoři dochází k normalizaci renálních parametrů, svalových enzymů i iontogramu. Během dalšího vyšetřování byla zachycena nízká hladina TSH (0,010 IU/l) s normální hladinou fT4 (18,41 pmol/l), pozitivita aTG protilátek (167 kU/l). Pro suspektní thyreotoxikózu byla pacientka přeložena na naše oddělení. Zde byl vzhledem k anamnéze a laboratorním nálezům proveden Synactehnový test. Maximální stimulovaná hodnota kortizolu 48 nmol/l společně s elevací ACTH 1448 ng/l potvrzuje primární hypokortikalismus. Pozitivní protilátky proti 21-hydroxyláze (5,77 U/ml) svědčily pro autoimunitní etiologii (Addisonova choroba). Po stanovení diagnózy byla zahájena substituční terapie hydrokortisonem (16,1 mg/m²/den) a fludrocortisonem (0,05 mg 2x denně). Po zahájení terapie se klinický stav pacientky zcela upravil.

LÉČIT ČI NELÉČIT?

Plášilová I.^1,2, Dospělová P.³

¹Dětská klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové

²Endokrinologická ambulance Pardubice

³Dětské oddělení nemocnice Pardubice

Téměř dvouletá dívka byla přijata na lůžkové oddělení pro čtyři dny trvající vaginální krvácení, tři týdny předtím pozorovali rodiče oboustranné zvětšení prsních žláz. Při přijetí na oddělení dominovalo v klinickém obraze oboustranné zvětšení prsních žláz, stadium puberty dle Tannera M2-3/M2-3, P1, na kůži nejsou skvrny cafe-au-lait, výška 84 cm (50. perc.), růstová křivka bez akcelerace růstové rychlosti. Na ultrazvuku byla zobrazena ovariální cysta vpravo velikosti 30x20 mm, děloha v AVF, velikosti 35x15x20 mm, endometrium 6 mm. V laboratoři suprimované hodnoty LH  <0,1 U/l, FSH  <0,3 U/l, estradiol 152 pg/ml /prepubertální hodnoty <33 pg/ml. Androgenní spektrum, fT4, TSH, kortizol, prolaktin, IGF1, bHCG, AFP v normě. V průběhu čtrnácti dnů došlo k ústupu telarche, vymizení ovariální cysty a poklesu hladin estradiolu do prepubertálního pásma.

V dalším sledování opakovaně recidivovala ovariální cysta vpravo, což bylo provázeno hormonální aktivitou manifestovanou progresí telarche, urychlením růstové rychlosti a kostního zrání. Vaginální krvácení se u pacientky již nikdy neobjevilo. Cysta vždy spontánně regredovala a neobjevily se další typické klinické či laboratorní příznaky asociované s McCune-Albright syndromem (MAS). U nyní sedmileté pacientky se jedná o periferní předčasnou pubertu (pseudopubertas praecox) na podkladě recidivující ovariální cysty s autonomní hormonální aktivitou.

Léčba periferní předčasné puberty na podkladě hormonálně aktivních ovariálních cyst byla nejlépe prostudována u dívek s MAS. Koncem roku 2017 bylo publikováno doporučení pro léčbu těchto pacientek, musíme si však uvědomit, že se jedná o onemocnění vzácné, s velkou variabilitou klinického průběhu a doporučení vychází ze zkušeností získaných na malých souborech pacientů. V minulosti používaný cyproteron acetát krátkodobě ovlivňuje četnost vaginálního krvácení a progresi vývoje telarche, ale neovlivňuje kostní zrání a dospělou výšku. Současná terapie je zaměřena na blokádu syntézy estrogenů nebo blokádu jejich účinku na receptory, nezasahuje však do patofyziologie onemocnění. Jako nadějné se jeví použití třetí generace inhibitorů aromatázy (letrozole) a modulátorů estrogenních receptorů (tamoxifen). Chirurgická léčba je vyhrazena pouze pro komplikované stavy.

U naší pacientky jsme nepřistoupili prozatím k žádné léčbě, je však otázkou, jak postupovat v případě další recidivy ovariální cysty a progresi kostního věku.

JAK JDE ŽIVOT, HONZO?

Klabochová J.

Plzeň

Osmnáctiletý Honza byl prvně vyšetřen v r. 2002 pro nepostupující pubertu a bolesti hlavy. V 18 letech jen sporé známky puberty, 72 kg/176 cm, struma a tuková gynekomastie, testes infantilní, bez pubarche. Na rtg lbi popsáno přemostění selly. Topicky neurol. nález normální, LMD. Oční pozadí v normě.

Lab. subklinická hypotyreóza, GT klidové, testosteron pod 0,01 nmol/l, beta HCG nezvýšeno, PRL zvýšen. Kortizol snížen mírně. IGF1 normální. MR mozku prokázalo tumor hypofýzy prorůstající supraselárně.

Operace potvrdila non sekreční germinom zasahující do III. komory. Léčen aktino- a chemoterapií.

Nasazena substituční terapie a krátce po operaci Sodanton.

Zajímal nás život Honzy 16 let po diagnóze...

Kazuistiky V. Štítná žláza

To je elánu!

Dvořáková M.

Endokrinologický ústav, Praha

Pečlivý pediatr se snažil poslat 2letou Veroniku k endokrinologickému vyšetření pro náhodný nález vyšších hladin tyreoidálních hormonů po proběhlém virovém infektu. Matka neúspěšně obvolávala endokrinologická pracoviště, ale dlouhé objednací termíny byly překážkou včasného vyšetření, přestože upozorňovala na následující hodnoty: fT4 26,43 pmol/l (7,9–17,2) ; fT3 11,2 pmol/l (3–9,1), TSH 0,004 mIU/l.

Matka i otec jsou nepříbuzní rodiče, zdrávi bez tyreopatie. V rodině se vyskytuje hypofunkce štítné žlázy pouze u tety pacientky z matčiny strany.

Perinatální anamnéza Veroniky byla bezvýznamná, pochází z I. fyziol. gravidity, porod spontánní v 38. týdnu. Porodní hmotnost 2300 g, délka 48 cm, nekříšena, Apgar 10-10-10, kojena do 2 let, psychomotorický vývoj v normě. Sono kyčlí v normě. Očkování vše, řádné. Nemocnost malá, prodělala běžné dětské nemoci. Neměla žádnou operaci ani úrazy. Při přijetí vážila 11 kg a měřila 81 cm.

Kontrolní odběry provedené na našem pracovišti s odstupem 14 dnů od vyšetření u pediatra svědčily pro rychlou progresi hyperfunkce štítné žlázy: TSH 0,005 mIU/l (0,700–5,970); Free T4 40,8 pmol/l (12,3–22,8); Free T3 17,82 pmol/l (3,69–8,46); Tyreoglobulin 131,90 μg/l (9,00–67,00); AbTgl 0,28 IU/ml (0,01–120,00); AbTPO 7,69 IU/ml (0,01–40,00); Protilátky proti TSH receptoru 26,45 IU/l (0,30–1,75).

Sonografické vyšetření štítné žlázy prokázalo normální volum (pravý lalok 24x9x7 mm [0,8 ml]; levý lalok 20x8x10 mm [0,8 ml]), sníženou echogenitu, která je v dětském věku fyziologická, ale je též i u imunopatií, proto nedá se odlišit. Dopplerometricky průtoky nebyly zvýšeny.

Veroniku jsme začali léčit tyreostatikem Thyrozolem s velmi rychlým přechodem během 3 týdnů do výrazné hypofunkce, se stále negativními protilátkami proti tyreoglobulinu a proti tyreoidální peroxidáze, ale s vysokými protilátkami proti TSH receptoru, které dosud přetrvávají. Významné oscilace hladin tyreoidálních hormonů v závislosti na úpravě dávky tyreostatika od hyperfunkce do hypofunkce byly způsobeny velmi obtížným dávkováním jediného preparátu o jedné síle 10 mg u malého dítěte. Postupně došlo k snižování tyreostatika až k vysazení po 1 roce léčby. Pro rozvoj subklinické hypofunkce a zpomalování růstu je na substituci L-Tyroxinem a je eutyreoidní.

Provedli jsme genetické vyšetření z hlediska pravděpodobnosti rekurence onemocnění vzhledem k diagnóze GB toxikózy. Jak dopadlo? S výsledkem vás seznámím v přednášce.

UMÍME SPRÁVNĚ HODNOTIT LABORATORNÍ VÝSLEDKY?

Koloušková S.¹, Schwarz M.², Štěrbová K.³

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, Praha

³Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

Michal se narodil mladým, zdravým rodičům, porod ve 41. týdnu, bez komplikací (3170 g, 50 cm), poporodní adaptace v normě. Poprvé hospitalizován ve 3,5 měsících pro neprospívání, vyšetření hormonů štítné žlázy hodnoceno jako mírná hypotyreóza, doplněno sonografické vyšetření, které bylo bez patologického nálezu, opakováno v půl roce věku a pro obdobné výsledky (TSH v normě, snížená hladina fT4) byla zahájena léčba jodidem. Komplexní vyšetření, včetně metabolických vad stav neobjasnily. V 8 měsících věku byla pro psychomotorickou retardaci zahájena intenzivní rehabilitace, výsledek však nebyl uspokojivý, proto byl odeslán v 18 měsících na neurologickou kliniku. Psychomotorický vývoj odpovídal II.‒III. trimenomu, patrný centrální hypotonický syndrom, spastická paraplegie na dolních končetinách, mentální vývoj lepší, zdvojoval slabiky. První hormonální laboratorní výsledky byly obdobné. TSH 2,9 mIU/l bylo v referenčním rozmezí, ale snížená hladina fT4 9,42 pmol/l, proto byl proveden další náběr s výsledkem: TSH 4,5 mIU/l, fT47,7 pmol/l, fT3 9,7 pmol/l (n do 7,2), T3 5,3 pmol/l (n do 3,6). Tento nález byl velmi suspektní z poruchy transportu T3 do buněk CNS, proto byla odeslána krev na genetické vyšetření monokarboxylázy 8 (gen MCT8), která je za transport tyroidálních hormonů do CNS zodpovědná. Byla nalezena mutace v genu MCT8, která potvrdila vzácný syndrom Allan-Herdon-Dudley. Jde o X-vázanou dědičností, matka je zdravou přenašečkou této mutace, genetické vyšetření v rodině pokračuje. K typickým projevům patří neprospívání od raného kojeneckého věku (vliv periferní hypertyreózy), centrální hypotonický syndrom se spastickou paraplegií na DK, psychomotorická retardace prohlubující se s věkem a závažně narušené kognitivních funkcí (deficit tyroidálních hormonů v CNS ‒ hypotyreóza). Kauzální terapie není známá, zkouší se léčba T3 analogem (triiodotyroacetová kyselina – TRIAC), který není závislý na MCT8 transportéru a částečně hradí abnormality způsobené nedostatkem tyroidálních hormonů v CNS.

RELABUJÍCÍ HYPERTYREÓZA U TŘÍLETÉHO CHLAPCE

Souček O.¹, Kleiblová P.^2,3, Bezdíčka M.¹, Al Taji E.⁴, Souček J.⁵, Šumník Z.¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha

³Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha

⁴Klinika dětí a dorostu FN Královské Vinohrady, Praha

⁵Dětská endokrinologická ambulance, Karlovy Vary

U chlapce byla ve věku 3 let při hospitalizaci pro běžnou gastroenteritidu zaznamenána struma. Chlapec se narodil v termínu a měl porodní míry 3660 g/53 cm. Již v roce věku byl svou výškou (Z-skóre +2,7) nad hranicí predikce (3.–50. percentil), přičemž jeho hmotnost odpovídala výšce (BMI Z-skóre -0,1). Biochemické vyšetření thyroidální osy prokázalo periferní hypertyreózu (TSH <0,001 mIU/l a fT4 44,8 pmol/l) a na ultrazvuku byla struma s velkými průtoky, což vedlo k diagnóze Graves-Basedowovy nemoci, avšak všechny protilátky (i proti TSH receptoru) byly negativní. Na supresní terapii tiamazolem došlo k normalizaci thyroidálních hormonů, avšak při snaze o vysazení terapie došlo k relapsu onemocnění. V rodinné anamnéze byl údaj o operaci štítné žlázy u otce i otcovy matky.

V šesti letech byl chlapec vyšetřen ve FN Motol, bylo zjištěno, že u otce i otcovy matky se jednalo také o hypertyreózu se strumou a že bylo v obou případech nutné operaci po několika letech zopakovat pro relaps onemocnění. Genetické vyšetření genu pro TSH receptor prokázalo u všech tří nemocných členů rodiny aktivační patogenní variantu c.1856A>G; p.D619G (rs121908859). Jde o mutaci již dříve popsanou ve spojení s autonomními uzly štítné žlázy. Byla tak potvrzena diagnóza familiární neautoimunitní hypertyreózy, velmi vzácné formy hypertyreózy s nepříznivou prognózou při konzervativní terapii, a proto byl chlapec indikován k totální thyroidektomii. Kromě přechodné hypokalcémie byl pooperační průběh nekomplikovaný, na substituci thyroxinem má chlapec normální sérové koncentrace fT4. Další sledování prokáže, zda byl vysoký vzrůst součástí fenotypu onemocnění.

Projevy Graves-Basedowovy nemoci v útlém věku je nutno vnímat obezřetně a obzvláště při současné negativitě protilátek je třeba pátrat po vzácnějších příčinách nemoci. Pokud se nemoc dědí (autosomálně dominantně), přichází v úvahu familiární neautoimunitní hypertyreóza, při negativní rodinné anamnéze a přítomnosti nemoci již v novorozeneckém období pak také perzistující sporadická neautoimunitní hypertyreóza. Molekulární genetické vyšetření může zásadním způsobem pomoci v potvrzení diagnózy a rozhodnutí o terapeutickém přístupu.

Práce byla podpořena Projektem Ministerstva zdravotnictví ČR na podporu rozvoje výzkumné organizace FN Motol (00064203) a výzkumným grantem AZV (NV16-29959A).

PROČ JE HONZA MALÝ?

Šnajderová M., Plachý L., Straková V., Elblová L., Zemková D., Dušátková P., Lebl J., Průhová Š.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Objasnění příčiny malého vzrůstu vyžaduje komplexní vyšetření. V některých případech diagnózu objasní až molekulárně genetické vyšetření, někdy s překvapivým nálezem.

Popis případu. Honza pochází z romské rodiny (nepříbuzní rodiče), je narozen v termínu, malý pro svůj gestační věk s hmotností 2900 g (-1,6 SD) a délkou 47 cm (-2,4 SD). Otec měří 160 cm (-2,9 SD), matka 156,6 cm (-1,7 SD). První endokrinologické vyšetření měl ve věku 9,6 roku (kostní věk 6,2 roku) pro závažnou poruchu růstu (114,3 cm; -4,3 SD). Mentální vývoj a školní výsledky odpovídaly normě, neměl klinické projevy snížené funkce štítné žlázy. Vyšetření prokázalo centrální hypotyreózu (fT4 8,6 pmol/l, TSH 1,6 mIU/l), nízkou hladinu IGF-1 (-1,9 SD). Deficit růstového hormonu byl vyloučen (STH_max 10 μg/l). TRH test: koncentrace TSH_max 10,9 mIU/l na dolní hranici normy, hladina fT4_max nízká (10,0 pmol/l), test neprokázal závažnější patologii. Byla zahájena substituce L-thyroxinem a z indikace SGA rovněž léčba růstovým hormonem. Po 3 letech léčby došlo k mírnému zlepšení výšky, ve věku 14,8 let měří Honza 149,2 cm (-3,1 SD). Objasnění diagnózy přineslo až genetické vyšetření. Pomocí celoexomového sekvenování byla nalezena patogenní homozygotní varianta p.Ile131Thr v TRHR genu. Tato varianta způsobí přidání polární hydroxylové skupiny do vysoce konzervované hydrofobní oblasti proteinu. Funkční studie prokázaly snížení afinity receptoru k TRH, čímž se snížil přenos signálu do buňky. Výsledek genetického vyšetření plně vysvětlil Honzův malý vzrůst i jeho centrální hypotyreózu. Jelikož jde o autosomálně recesivně dědičné onemocnění, nezjistili jsme nic o příčině růstové poruchy Honzových rodičů, kteří mají heterozygotní variantu.

Závěr. Homozygotní varianta TRHR genu (kódujícího TRH receptor) může být příčinou centrální kongenitální hypotyreózy. Klinické projevy jsou obvykle mírné, mentální vývoj normální, proto může být diagnóza obtížná. Jediným příznakem může být malý vzrůst. Dosud byli popsáni jen 4 pacienti s tímto problémem, informace o fenotypu jsou proto omezené.

Podpořeno granty AZV ČR č. 16-31211A a NV 18- 07-00283 a výzkumným projektem GA UK č. 976718.

NEZDÁ SE TI TEN DOMINIK TROCHU MALÝ? 

Zavadilová M.

Dětské oddělení Oblastní nemocnice Mladá Boleslav

Příběh chlapce menšího než jeho nevelký tatínek – vyšetřený pro malý vzrůst až v 17 letech, kdy byl růst již dokončen. Mezi 15 a 17 lety věku vyrostl jen 2 cm. Klinicky byl bez obtíží, bez jiné závažné anamnézy. V krevních odběrech byla zjištěna centrální hypothyreóza, ostatní osy jsou funkční. Na MRI mozku je jen lehce hypoplastická hypofýza bez jiných strukturálních změn. Nasazenou substituci pacient užívá nepravidelně a na kontroly moc nechodí, hladina fT4 se pohybuje v dolním pásmu normy. Centrální hypothyreóza byla příčinou absence růstového spurtu.

MOC NÁM TA HOLKA NEVYROSTLA!

Gogelová P., Svitálková L.

Dětské oddělení Zlín

Kazuistika pojednává o čtrnáctileté dívce, která přichází k vyšetření pro dva týdny trvající únavu, zimomřivost a akutní pravostrannou otitidu. Při přijetí je velmi nápadný malý vzrůst dívky (138 cm ‒ výškově tedy pod
1. percentilem) přes zcela vyvinuté sekundární pohlavní znaky a pravidelnou menstruaci. Laboratorně kromě elevace CRP při otitidě zjištěna velmi vysoká hladina TSH a neměřitelná hodnota fT4, dyslipidémie. Ihned zahájena substituční léčba levotyroxinem, při které dívka ve velmi krátké době udává zlepšení únavy. Postupně kompletně došetřována vzhledem k malému vzrůstu včetně karyotypu, hladiny IGF1, provedena i MR CNS se zaměřením na hypofýzu. Naštěstí pro dívku kromě hypotyreózy již další patologie nezachycena a za dva roky léčby dívka vyrostla již dalších 14 cm.

DOKÁŽEME ROZVÁZAT KAŽDÝ UZEL?

Poločková K.¹, Dvořáková M.², Katra R.³

¹Endokrinologická ambulance NsP Karviná

²Endokrinologický ústav, Praha

³Dětská ORL klinika FN Motol, Praha

Osmiletá dívenka vietnamské národnosti přišla do ambulance pro bolestivou rezistenci vpravo na krku, které si maminka náhodně již dříve všimla. Udávala tlak na krku, hlavně při záklonu hlavy, polykací a dýchací potíže a nutné zapíjení tuhé stravy.

Anička pochází z rodiny bez výskytu závažnějších onemocnění. Prodělala běžné dětské nemoci, trpí myopií a strabismem, nosí brýle. Učí se výborně, nesportuje.

Sonografické vyšetření prokázalo v pravém laloku eufunkční štítné žlázy hypoechogenní ložisko se septovaným dolním okrajem vel. 16x22x11 mm (1,9 ml). Levý lalok byl zcela intaktní, drobné lymfatické uzlinky zachyceny submentálně a podél kývačů. Pacientka je asthenického vzhledu, měří 118,5 cm, váží 19,5 kg, bez známek puberty, interní nález fyziologický. Na krku v pravém laloku viditelný i hmatný uzel, palp. citlivý, nepohyblivý, pružný, okolí klidné. Submandibulárně a podél kývačů oboustranně drobné uzlinky. V analgosedaci Dormicem provedena punkce uzlu s nálezem svědčícím pro hnisavý zánět, tyreocyty nenalezeny.

Dívenka odeslána ke konzultaci do Endokrinolgického ústavu v Praze. Sonografické vyšetření s následnou punkcí prokázalo podobný nález. Vysloveno podezření na cystu ze zbytku ductus thyreoglossus. Po provedené punkci nasazena supresní terapie L-Tyroxinem s intenzivní sonografickou monitorací dynamiky volumu uzlu.

Po přechodném zmenšení punkcí se volum uzlu vrací do své původní velikosti, prominuje na krku, je palpačně citlivý, kůže nad ním i okolí jsou klidné, lymfatické uzliny nezvětšeny.

Při kontrolní punkci po 2 letech provedena evakuace 3 ml žlutohnědé vazké hmoty. Cytologicky přítomny leukocyty, lymfocyty, makrofágy a dlaždicové epitelie, tyreocyty opět nezastiženy. Není pochyb o laterální krční cystě zanořené ventrálně v PL štítnice.

Anička se podrobuje v 11/2017 pravostranné lobektomii s odstraněním atypicky uložené mediální krční cysty včetně jazylky. Výkon komplikován přechodnou parézou pravého n. laryngeus reccurens s nutností hlasové rehabilitace.

Stav se do 2 měsíců upravuje, hlasivky jsou hybné, jizva se hojí per primam, L-tyroxin postupně vysazen. Dívka se cítí dobře, dříve popisované potíže neguje, jídlo již nezapíjí.

Kazuistika je příkladem nutného ověření diagnózy stanovené cytologicky podrobným histologickým vyšetřením.

KDYŽ ZLOBÍ ŠTÍTNÁ ŽLÁZA

Štíchová L., Plachý L., Průhová Š., Neuman V., Petruželková L., Šumník Z.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Pětiletý chlapec byl v srpnu roku 2018 vyšetřován pro zduření na krku, v oblasti levého laloku štítné žlázy. V dubnu téhož roku prodělal suspektní bakteriální thyroiditidu, provázenou febriliemi, elevací zánětlivých parametrů (CRP 41 mg/dl), sonografickým obrazem zánětlivých změn levého laloku štítné žlázy. Chlapec byl přeléčen perorálními antibiotiky (Amoksiklav) s dobrým efektem.

Čtyři měsíce poté se zduření na krku objevilo znovu. Zpočátku byl chlapec afebrilní, rezistence na krku byla nebolestivá, v laboratoři byla jen mírná elevace zánětlivých parametrů (CRP 12 mg/dl). Sonografické vyšetření potvrdilo nález zánětlivého zduření štítné žlázy, se známkami kolikvace centrálně. Chlapec byl klinicky i laboratorně euthyreoidní. Následující dny došlo u chlapce k progresi potíží, rozvoji febrilií, zvýraznění zduření i bolestivosti strumy, vzestupu zánětlivých parametrů (CRP 80 mg/dl). U praktického lékaře byla ordinována perorální antibiotika (Zinnat). Pro trvající febrilie byl chlapec šestý den léčby přijat na oddělení (při přijetí FW 56/100, CRP 130, leukocyty 13,7 tis.), k vyšetření a zahájení léčby intravenózními antibiotiky (Dalacin). Sonografické vyšetření štítné žlázy ukázalo nehomogenní expanzi vycházející z nebo utlačující levý lalok štítné žlázy s mírnou hyperémií a lymfadenopatií v okolí. V diferenciální diagnóze zvažována zánětlivě změněna cystická struktura či neoplazie. K objasnění provedena magnetická rezonance, která však nepřinesla jasný obraz. Na ATB terapii se klinický stav chlapce výrazně zlepšil, febrilie ustoupily, zánětlivé parametry klesly, ložisko ve štítné žláze regredovalo. K ozřejmění diagnózy provedena aspirační biopsie štítné žlázy, kde byla zachycena fibrózní tkáň. Mirobiologické vyšetření aspirátu bylo zcela negativní. Chlapec byl po více než dvoutýdenní hospitalizaci propuštěn domů, zajištěn perorálními antibiotiky. Vzhledem k nejasné etiologii procesu a suspektní cystické přestavbě levého laloku inklinující k opakovaným infekčním komplikacím byla provedena levostranná lobektomie štítné žlázy. Histologie ukázala zánětlivé změny, nádorové buňky přítomny nebyly. Kazuistika ukazuje, že v dětském věku se můžeme setkávat nejen s obvyklými autoimunitními záněty štítné žlázy, ale s bakteriálními záněty, které jsou nezřídka obtížně odlišitelné od neoplazie.

Poznámka: Abstrakta neprošla korekturami, za obsah odpovídají autoři.