Imunitní trombocytopenie – zkušenosti jednoho centra

Súhrn

Cíl: Seznámení s možnostmi léčby a její úspěšností u pacientů s imunitní trombocytopenií z pohledu jednoho centra.

Pacienti a metody: V letech 2009 až 2019 bylo v ambulanci Oddělení dětské hematologie a biochemie FN Brno léčeno 153 dětí s imunitní trombocytopenií ve věku od 4 měsíců do 17 let, 79 chlapců a 74 dívek. Nově diagnostikovanou formu mělo 101 dětí (66 %), u 21 (14 %) dětí došlo k přechodu na formu perzistentní a u 31 (20 %) dětí ve formu chronickou.

Výsledky: U 52 (34 %) dětí byla dostačující léčba „watch and wait“. V době diagnózy bylo monoterapií intravenózními imunoglobuliny léčeno 72 (47 %) pacientů, steroidy 20 (13 %) dětí, konsekutivní léčbou intravenózními imunoglobuliny a steroidy 9 (6 %) dětí. Kompletní odpovědi dosáhlo 128 (84 %) pacientů, pouze částečné odpovědi 12 (8 %) pacientů a 13 (8 %) pacientů bylo bez odpovědi. Nebyly zaznamenány významné rozdíly v nejlepší dosažené odpovědi u chlapců a dívek, ani u dětí různého věku. Při hodnocení efektivity léčby steroidy versus intravenózními imunoglobuliny nebyl prokázán významný rozdíl v nejlepší dosažené odpovědi mezi těmito dvěma skupinami (p = 0,793). U 38 (25 %) pacientů došlo alespoň k jednomu relapsu onemocnění.

S perzistentní či chronickou imunitní trombocytopenií bylo léčeno trombopoetinovými analogy 14 (9 %) pacientů, rituximabem 4 (3%) pacienti, mykofenolát mofetilem 2 (1%) děti, sirolimem 2 (1 %) děti. Ke splenektomii jsme museli přistoupit pouze u tří (2 %) pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií.

Závěr: Imunitní trombocytopenie je poměrně častá hematologická diagnóza dětského věku. Většina pacientů dosáhla alespoň parciální remise již po léčbě první linie. Pro děti s chronickou imunitní trombocytopenií v současné době existuje široké spektrum léčebných možností – trombopoetinová analoga, rituximab, mykofenolát mofetil, sirolimus a další imunosupresiva. Ke splenektomii se pro zvýšené riziko vzniku závažné infekce přistupuje jako k nejzazšímu řešení.

Klíčová slova:

deti – možnosti léčby – imunitní trombocytopenie

ÚVOD

Imunitní trombocytopenie (ITP) je definována jako pokles trombocytů pod 100 000/μl [1]. Patofyziologie tohoto onemocnění zahrnuje fixaci komplementu k destičkám pomocí antitrombocytárních protilátek [2], destrukci způsobenou cytotoxickými T lymfocyty, abnormality T a B lymfocytů s poruchou distribuce cytokinů a postiženou megakaryopoézu [3–5].

Podle etiologie lze rozdělit ITP na dvě základní skupiny: primární ITP a sekundární ITP. Primární ITP, původně klasifikovaná jako idiopatická, následuje po virové infekci nejčastěji respirační či gastrointestinální, popřípadě infekcích typu EBV, CMV, parvovirus, varicella [6, 7]. Příčinou sekundární ITP může být mnoho různých faktorů. Řadí se mezi ně specifické infekce, jako např. HIV, hepatitida C, Helicobacter pylori [8–10], léky – některá antibiotika, antivirotika, nesteroidní antiflogistika a vakcíny [11], dále může být sekundární ITP součástí imunodeficitů [12], autoimunitních onemocnění [13], autoimunitního lymfoproliferativního syndromu, ale i malignit – zejména lymfomů [14]. Vzácně se může projevit po opakovaných transfuzích [15] a také může být součástí Evansova syndromu – imunitní bi/tricytopenie [16].

Odhadovaná incidence primární ITP u dětí je 2 až 5 případů na 100 000 doposud zdravých dětí [17]. Podle doby trvání rozlišujeme ITP na nově diagnostikovanou, která trvá do 3 měsíců od stanovení diagnózy, perzistentní trvající 3–12 měsíců a chronickou trvající déle než rok. ITP se v dětském věku vyskytuje nejčastěji mezi 2.–8. rokem. Kojenci tvoří 10 % pacientů s ITP, dětí starších 10 let je přibližně 20 % [18].

Mezi nejčastější klinické projevy patří zejména kožní a slizniční krvácení. Epistaxe a metroragie jsou popisovány asi u 20 % dětí [19], závažná krvácení včetně melény a makroskopické hematurie se vyskytují u 3 % pacientů a pouze 0,5 % pacientů s ITP krvácí do centrální nervové soustavy (CNS) [20].

Pro stanovení diagnózy ITP neexistuje zcela specifický či jednoznačný laboratorní test. U pacientů s nově diagnostikovanou ITP se odebírá krevní obraz s mikroskopickým diferenciálním rozpočtem leukocytů a IPF (immature platelet fraction), základní biochemické vyšetření, včetně hladiny imunoglobulinů a koagulační screening. U pacientů s perzistentní a chronickou ITP je nutno doplnit sérologie EBV, CMV, Parvoviru B19, hepatitid, HIV HHV6, HSV, antigen Helicobacter pylori, protilátky proti trombocytům, v případě podezření na systémové onemocnění antinukleární protilátky anti-ENA, ANA, revmatoidní faktor, antifosfolipidové protilátky, protilátky proti štítné žláze a přímý i nepřímý antiglobulinový test a protilátky proti leukocytům k vyloučení autoimunitních cytopenií. Dále lze doplnit vyšetření kostní dřeně k vyloučení hematologické malignity [21, 22].

Podle nových mezinárodních doporučení mohou být pacienti s lehkým kožním krvácením pouze sledováni – strategie „watch and wait“ (tab. 1) buď za hospitalizace (např. při horší dostupnosti zdravotního zařízení či zvýšené úzkostlivosti rodičů), nebo ambulantně s pravidelnými kontrolami krevního obrazu, nejčastěji 1–2krát týdně. Děti se slizničním či jiným závažným krvácením by měly být léčeny za hospitalizace [22]. První linií léčby jsou intravenózní imunoglobuliny (IVIG) a kortikosteroidy. Mezi druhou linii léčby, kterou využíváme u pacientů s perzistující či chronickou ITP, patří trombopoetinová (TPO) mimetika (romiplostin a eltrombopag), rituximab a jiné imunosupresivní léky, např. mykofenolát mofetil, sirolimus či cyklosporin (tab. 2) [21, 22]. U pacientů rezistentních na medikamentózní léčbu, s nízkým počtem trombocytů a krvácivými projevy je další možností splenektomie, která se vzhledem k nezralosti imunitního systému a vysokému riziku infekcí nedoporučuje u dětí mladších 5 let [21, 22].

SOUBOR A METODY

V letech 2009 až 2019 bylo v naší ambulanci léčeno 153 dětí s ITP ve věku od 4 měsíců do 17 let, 79 chlapců (52 %) a 74 dívek (48 %) viz graf 1. Průměrný věk v době stanovení diagnózy byl 5,8 let, medián 5 let. Kojenci tvořili 14 % pacientů, batolata a děti předškolního věku 46 % a děti starší 10 let 16 %.

Nově diagnostikovanou formu ITP manifestovalo 101 dětí (66 %), u 21 (14 %) došlo k přechodu na formu perzistentní a u 31 (20 %) dětí ve formu chronickou (graf 2). V našem souboru jsme retrospektivně posuzovali účinnost léčby při stanovení diagnózy a při prvním relapsu (pokles PLT pod 10x109/l). Parametrem hodnocení efektivity léčby bylo zvoleno dosažení kompletní (KO) či parciální odpovědi (PO). U pacientů s přístupem „watch and wait“ bylo hodnoceno pouze dosažení KO. U léčby druhé linie jsme posuzovali, zda léčba vedla u pacienta ke KO či PO, dlouhodobé remisi s možností úplného ukončení terapie, či v době sledování došlo opět k relapsu (pokles PLT pod 30x109/l), který vyžadoval další léčbu. Dále byly hodnoceny nežádoucí účinky jednotlivých léčebných modalit.

Podle doporučení Americké hematologické společnosti pro léčbu ITP byla KO definována jako vzestup trombocytů nad 100x109/l, PO jako vzestup nad 30x109/l. Rychlost odpovědi na léčbu byla definována jako časná do 1 týdne od stanovení diagnózy, iniciální do 1 měsíce od stanovení diagnózy [23].

Kategoriální proměnné byly sumarizovány jako absolutní a relativní četnosti. K hodnocení a vizualizaci času do dosažení odpovědi byl použit Kaplanův-Meierův model; děti prozatím bez kompletní odpovědi byly cenzorovány k datu poslední návštěvy. Srovnání doby do dosažení odpovědi u více skupin bylo provedeno log-rank testem. Všechny testy byly provedeny jako oboustranné na 5% hladině významnosti. Analýza byla zpracována v programu R.

VÝSLEDKY

Iniciálně bylo léčeno monoterapií IVIG v dávce 1 g/kg 72 (47 %) pacientů, 45 (69 %) pacientů bylo léčeno 1 dávkou IVIG, 27 (41 %) pacientů 2 dávkami, pulzy methylprednisolonu (30 mg/kg) a následně prednison (1–2 mg/kg) per os byl podán 3 (2 %) dětem, pouze vysoce dávkovaný (4 mg/kg) p. o. prednison 8 (5 %) dětem a monoterapií prednison v dávce 1–2 mg/kg per os bylo léčeno 9 (6 %) pacientů. Konsekutivní léčbu IVIG a steroidy vyžadovalo 9 (6 %) dětí. Přístup „watch and wait“ byl dostačující u 52 (34 %) dětí.

Při léčbě nově diagnostikované ITP dosáhlo KO celkem 128 (84 %) pacientů, z nich 33 (26 %) již během týdne, 47 (37 %) během měsíce. Pouze PO dosáhlo 12 (8 %) pacientů – 10 (83 %) během týdne a 2 (17 %) během měsíce. Třináct (8 %) pacientů bylo bez odpovědi. Průměrný čas do KO byl 21 dní (minimum 1 den, maximum více než 6 let) (tab. 3, graf 3). Nebyly zaznamenány významné rozdíly v nejlepší dosažené odpovědi u chlapců a dívek ani dětí různého věku (tab. 4).

Při hodnocení efektivity léčby steroidy versus IVIG nebyl prokázán významný rozdíl v nejlepší dosažené odpovědi mezi těmito dvěma skupinami (p = 0,793), viz graf 4. Rozdílný byl ale medián času do dosažení KO, u IVIG byl 12,5 (8–18) dní, zatímco u steroidů 27,5 (13–285) dní. Rozdíl však nebyl statisticky významný.

U 38 (25 %) pacientů došlo alespoň k jednomu relapsu onemocnění. První relaps jsme léčili přípravky první linie (tab. 5). Pacienti s relapsem dosáhli při léčbě první linie častěji pouze PO než pacienti bez relapsu (p < 0,001), podrobněji v tabulce 6. Při léčbě prvního relapsu dosáhlo KO 25 (66 %), PO 6 (16 %) a bez odpovědi zůstalo 7 (18 %) pacientů (graf 5). Dva a více relapsů mělo 16 (11 %) pacientů, 4 (3 %) děti měly více jak 10 relapsů, nejvyšší počet relapsů byl 13.

TPO analogy bylo léčeno celkem 14 (9 %) dětí, z toho 9 (64 %) romiplostinem a 5 eltrombopagem (36 %). Na léčbě romiplostinem 4 (44 %) děti dosáhly KO a léčba u nich mohla být ukončena, u 4 (44 %) pacientů měl přechodný efekt a 1 (12 %) dívka byla zcela bez odpovědi. Léčba eltrombopagem vedla ke KO a dlouhodobé remisi u 1 (20 %) pacienta, u 3 (60 %) pacientů měla přechodný efekt a 1 (20 %) pacientka na tuto léčbu vůbec nereagovala. Imunosupresivy bylo léčeno 8 (5 %) dětí, 4 (50 %) rituximabem, 2 (25 %) mykofenolát mofetilem a 2 (25 %) sirolimem. Léčba rituximabem vedla u jedné pacientky (25 %) ke KO a 5měsíční remisi, u 3 (75 %) pacientů neměla žádný efekt. Při léčbě sirolimem 1 (50 %) pacient dosáhl KO a 1 (50 %) PO. U obou pacientů byl efekt léčby pouze přechodný na dobu 2–3 měsíců. Léčba mykofenolát mofetilem nevedla u našich pacientů k žádné odpovědi.

Tři (2 %) z našich pacientů podstoupili splenektomii. U všech tří pacientů (jedna dívka a dva chlapci) byla splenektomie indikována pro závažnou formu ITP s hladinami trombocytů dlouhodobě nižšími než 5x109/l, a to i přes léčbu TPO mimetiky a imunosupresivy. U dívky vedla splenektomie k dlouhodobé remisi (déle jak 5 let), u jednoho chlapce k remisi na 2 roky, následně došlo opět k poklesu trombocytů vyžadujícímu léčbu a u jednoho chlapce neměla splenektomie žádný efekt (tab. 7).

Závažné nežádoucí účinky léčby jsme zaznamenali pouze u 6 (4 %) pacientů léčených IVIG, jednalo se o bolesti hlavy či meningeální příznaky a 1 (1 %) pacientka na eltrombopagu měla zvýšené jaterní transaminázy.

DISKUSE

ITP je v dětské populaci relativně časté hematologické onemocnění, postihující převážně mladší děti mezi 2. a 8. rokem a v této věkové skupině je častější u chlapců [24]. V našem souboru byla četnost výskytu mezi dívkami a chlapci srovnatelná, ale stejně jako v práci publikované Terrelem, která se zabývala incidencí ITP [24], se i u našich pacientů ITP nejčastěji vyskytovala v kojeneckém, batolecím a předškolním věku. Tyto děti tvořily celkem 61 % všech pacientů. Chronická forma se vyvinula u 31 % dětí, což je na horní hranici publikovaných dat, která uvádí přechod do chronické formy u 20–30 % pacientů [24, 25]. I přes pokročilé diagnostické možnosti zůstává diagnostika ITP stále diagnózou „per exclusionem“. K vyloučení jiné příčiny trombocytopenie je důležitá pečlivá anamnéza a v úvodu zmiňovaná laboratorní vyšetření. Dříve bylo doporučováno vyšetřit kostní dřeň před zahájením léčby steroidy. S ohledem na recentní mezinárodní doporučení se od tohoto vyšetření, pokud klinický a laboratorní nález odpovídá ITP, ustupuje [22]. Na našem pracovišti u všech pacientů vstupně provádíme flowcytometrické vyšetření periferní krve k vyloučení potenciální hematologické malignity. Nová doporučení pro diagnostiku a léčbu ITP zavedla také změny v rozhodování o zahájení léčby, kdy se spíše přikláníme k posuzování krvácivých projevů než hladiny trombocytů [22]. V pediatrické populaci se závažná krvácení popisují u méně jak 10 % dětí a většinou mají tyto děti hladinu trombocytů nižší než 20 000/μl [26]. V našem souboru se závažná krvácení (epistaxe, makroskopická hematurie) vyskytla zcela raritně a vždy pouze při první atace ITP. Všichni tito pacienti měli hladiny trombocytů nižší než 5000/μl. Krvácení do zažívacího traktu či CNS jsme nezaznamenali vůbec. Dokonce ani u pacientů, kteří byli rezistentní na veškerou medikamentózní léčbu a několik let se jejich hodnota trombocytů pohybovala mezi 0–5000/μl, nedošlo k závažnějším krvácivým projevům, vyjma rozsáhlejšího kožního krvácení, a to zejména po inzultu. U jednoho z těchto pacientů docházelo po celou dobu onemocnění spontánně pouze ke zcela diskrétnímu výsevu petechií na bércích.

Standardem léčby nově diagnostikované ITP jsou IVIG a steroidy. Po podání IVIG by mělo dojít k rychlejšímu vzestupu hodnot trombocytů než při podání steroidů. Nicméně dlouhodobý efekt jejich léčby je srovnatelný [27]. Naši pacienti s nově diagnostikovanou ITP, kteří byli léčeni steroidy či IVIG, dosáhli ve více než 90 % minimálně PO. Rozdílný byl ale jejich medián času do dosažení KO, který byl u IVIG 12,5 (8–18) dní, zatímco u steroidů 27,5 (13–285) dní.

Za první volbu terapie druhé linie u perzistentní a chronické ITP jsou pro svou efektivitu, ale i bezpečnost s minimem nežádoucích účinků v současné době považována TPO mimetika [22]. Léčba romiplostinem je schválena pro dětské pacienty s chronickou ITP, revolade lze využít již pro pacienty s perzistující ITP.

Podle dostupných studií má 40 % dětí dlouhodobou (nad 6 měsíců) odpověď na léčbu eltrombopagem [28, 29] a 50 % na léčbu romiplostinem [30]. U většiny našich pacientů (80 % u eltrombopagu a 90 % u romiplostinu) vedla léčba TPO mimetiky k vzestupu trombocytů. Dlouhodobý efekt léčby v rozmezí 2–5 let jsme pozorovali u jednoho pacienta na eltrombopagu a u 4 pacientů na romiplostinu. Všichni naši pacienti na eltrombopagu vyžadovali maximální dávku 75 mg. Průměrná dávka romiplostinu u pacientů dobře odpovídajících na tento lék byla 7,5 μm/kg. Odlišný způsob podávání eltrombopagu a romiplostinu vyhovuje různým věkovým skupinám. Menší děti spíše preferují perorální podávání eltrombopagu. Větší děti, u nichž je již překonán strach ze subkutánní aplikace, upřednostňují romiplostin, který je aplikován pouze jednou týdně. Dietní opatření spojená s užíváním eltrombopagu výrazně nelimitovala ani jednoho pacienta.

Monoklonální protilátka rituximab je u ITP stále léčbou off label, na kterou zareaguje 23–69 % dětí [31–33], relaps do jednoho roku od zahájení léčby se vyskytuje u 14 až 42 % pacientů, dlouhodobá odpověď je zaznamenána pouze u 26 % pacientů [32–34]. Podle dat publikovaných Mianem v roce 2016 má mykofenolát mofetil lepší odpověď u pacientů s Evansovým syndromem než u pacientů s ITP, pravděpodobně na podkladě možné přídatné imunologické poruchy, u které by tento typ léčby mohl být přínosný [35].

Dalším z dobře tolerovaných imunosupresivních léků je sirolimus. Podle retrospektivních studií vede ke kompletní odpovědi u 60 až 83% dětských pacientů [36,37], nebyly u něj zaznamenány žádné zásadní nežádoucí účinky a navíc byla tato léčba úspěšná i u pacientů rezistentních na mykofenolát mofetil [37]. V našem centru jsme imunosupresivy léčili jen 8 (5 %) dětí. Tři z nich dosáhly alespoň parciální remise, ale u všech byl efekt léčby přechodný s maximem 5 měsíců. U 5 dětí nevedlo podání imunosupresiv k jakémukoliv vzestupu trombocytů.

Nežádoucí účinky léčby ITP u pacientů v našem souboru nebyly závažného charakteru. Při dlouhodobé léčbě steroidy jsme u většiny pacientů pozorovali pouze standardní nežádoucí účinky [38] – cushingoidní habitus, část dospívajících děti měla akné a u jednoho předškolního chlapce maminka zaznamenala změny nálad s většími emočními výkyvy. IVIG vyvolaly nežádoucí reakci pouze u 4 % pacientů. Jednalo se o bolesti hlavy a třesavku, 2 dívky měly i meningeální příznaky. I přesto, že se u podávání rituximabu popisuje možnost vzniku četných nežádoucích účinků od alergické reakce, přes horečku, atralgii, pneumonii, meningoencefalitidu, až po možnost vzniku běžného imunodeficitu s prolongovanou hypogamaglubilinemií a rizikem vzniku závažných infekcí [39], ani jeden z našich pacientů žádný z těchto nežádoucích účinků neměl. Podle studie PETIT může dojít při léčbě eltrombopagem ve 4,7 % k elevaci alaninaminotransferázy (ALT) [40]. Pětinásobné zvýšení ALT vedlo u jedné naší pacientky k ukončení léčby eltrombopagem. U jedné dívky užívající mykofenolát mofetil, u jednoho chlapce na sirolimu a u jednoho pacienta při užívání eltrombopagu jsme během léčby zaznamenali subjektivní pocit osobního diskomfortu. Současné možnosti léčby ITP umožňují u dětí volit splenektomii až jako poslední léčebnou možnost, a to pouze u pacientů, jejichž krvácivé projevy je ohrožují na zdraví či na životě.

Snažíme se tímto vyvarovat riziku rozvoje závažných infekcí u pacientů po splenektomii a při našem rozhodování hrají nezanedbatelnou roli i obavy rodičů či pacienta z operačního zákroku a jeho možných komplikací. Na našem pracovišti jsme splenektomii indikovali pouze u 3 pacientů rezistentních na dostupnou medikamentózní léčbu a dlouhodobě úspěšná byla pouze u 1 dívky. Dalo by se spekulovat, že i díky výběru pacientů je efekt splenektomie u našich pacientů horší než v publikované literatuře, která uvádí úspěšnost splenektomie u dětí mezi 65–75 % [41].

ZÁVĚRY

Možnosti léčby ITP u dětí jsou v současné době široké. Z našich dat vyplývá, že léčba ITP steroidy a IVIG je dostatečná u více než 70 % pacientů a srovnatelně efektivní. V minulých deseti letech se léčebné spektrum u dětí rozšířilo o TPO mimetika, která mají velmi dobrý efekt u většiny pacientů. Limitujícím faktorem je, že dle souhrnu údajů o léčivém přípravku lze romiplostin podat pouze u dětí s chronickou ITP a revolade sice již u dětí s perzistentní ITP, ale nejdříve 6 měsíců od stanovení diagnózy. Imunosupresivní léčbu, respektive splenektomii, ponecháváme jako poslední léčebnou možnost.

I přesto, že je počet pacientů, kteří jsou rezistentní vůči veškeré dostupné léčbě, ze statistického pohledu zanedbatelný, dopad neúspěšnosti léčby na psychiku těchto pacientů a jejich rodin je mnohdy velmi závažný a vyžaduje péči psychologa. Naději v další léčbě vidíme u léků, které jsou nyní dostupné pouze pro léčbu ITP u dospělých, např. Avatrombopag či Fostamatinib.

Nezanedbatelnou součástí péče o pacienty s ITP je kvalita jejich života. Naším cílem je dosáhnout bezpečné hladiny trombocytů, tj 50 000/μl, čímž se sníží riziko krvácení při běžných aktivitách na minimum.

Zkratky:

ALT  – alaninaminotransferáza

CNS – centrální nervový systém

ITP  – imunitní trombocytopenie

IVIG – intravenózní imunoglobuliny

KO   – kompletní odpověď

PO   – parciální odpověď

TPO – trombopoetin

Došlo: 20. 4. 2021

Přijato: 22. 9. 2021

Korespondující autorka:

MUDr. Veronika Fiamoli, Ph.D.

Oddělení dětské hematologie a biochemie

Dětská nemocnice Fakultní nemocnice Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: fiamoli.veronika@fnbrno.cz