Vitamin/hormon D v dětské revmatologii – minireview a shrnutí pro praxi

Súhrn

Podpořeno grantem MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892) a IGA_LF_2023_037.

Vitamin/hormon D představuje látku s významnou rolí v dětské revmatologii. Mimo dlouho známé protiinfekční efekty je studována jeho protizánětlivá funkce. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u adolescentů se systémovým lupus erythematodes (SLE) bylo zjištěno, že substituce vitaminu D vedla ke snížení aktivity nemoci a redukci únavy pacientů. V případě nesystémové juvenilní idiopatické artritidy (JIA) se jedná o biomarker, který společně s dalšími klinickými a laboratorními znaky hraje roli v predikci inaktivního onemocnění. Publikace studující periodickou horečku s aftózní stomatitidou, faryngitidou a krční lymfadenitidou (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis, PFAPA) přinesla poznatek o asociaci nízkých hladin vitaminu D s delším trváním atak a kratšími intervaly mezi atakami. Toto minireview shrnuje poznatky o roli vitaminu D v dětské revmatologii a upozorňuje na možnosti substituce vitaminu D v rutinní klinické praxi. 

Klíčová slova:

léčba – cholekalciferol – prevence – vitamín D – infekce – systémový lupus erythematodes – 25-hydroxy-vitamin D – juvenilní idiopatická artritida – periodická horečka PFAPA

Charakteristika vitaminu/hormonu D

Vitamin D byl po jeho objevu před více než 100 lety zařazen mezi vitaminy. Nicméně 1,25(OH)₂D (nyní známý také jako D hormon) představuje steroidní pleiotropní hormon s mnohočetnými biologickými efekty.^(1,2) Jedná se o funkce v kalcium-fosfátovém metabolismu, dále antiproliferativní, prodiferenciační, protiinfekční, imunomodulační a antiinflamatorní. V tomto minireview se zaměřujeme především na jeho roli antiinflamatorní. Výše uvedené efekty jsou realizovány, je-li 1,25(OH)₂D nebo jeho agonista navázán na receptor pro vitamin D (VDR). Objev, že agonisté VDR mají imunomodulační a protinádorové vlastnosti, vedl k dalšímu studiu těchto látek a možnosti jejich uplatnění v léčbě různých autoimunitních a nádorových onemocnění.⁽¹⁾

Vitamin D (cholekalciferol) je nutno považovat za nezbytný substrát pro syntézu velmi významného regulačního steroidního hormonu D, zvláště u dětí s revmatickým onemocněním.

Hladiny vitaminu D

Nejrozšířenější metodou k hodnocení statusu vitaminu D v organismu je měření sérových hladin jeho metabolitu 25-hydroxy-vitaminu D – 25(OH)D. Po dlouhou dobu nebyl konsenzus na optimální sérové hladině. Za normální hladinu byla považována hodnota 25(OH)D v rozmezí 20,0–75,0 ng/ml,⁽³⁾ což odpovídalo hodnotám v SI jednotkách 50–187,5 nmol/l.⁽⁴⁾ V roce 2010 Institute of Medicine (IOM) publikoval, že deficit (deficiency) vitaminu D u dětí i dospělých by měl být definován jako hladina 25(OH)D < 20,0 ng/ml (< 50 nmol/l, SI jednotky), insuficience (insufficiency) 21–29 ng/ml a dostatečná hladina (sufficiency) > 30,0 ng/ml (> 75 nmol/l, SI jednotky). Je doporučeno udržování hladiny mezi 40 a 60 ng/ml (100–150 nmol/l, SI jednotky) jako ideální a hladiny do 100 ng/ml (250 nmol/l, SI jednotky) jsou považovány za bezpečné.^(1,5) Za těžký deficit (vysoké riziko osteomalacie) je považována hodnota < 5 ng/ml (12,5 nmol/l, SI jednotky), některé prameny uvádějí již hodnotu < 10 ng/ml (25 nmol/l, SI jednotky).^(2,6)

Deficit vitaminu D je v naší geografické oblasti velmi častý, jak ukazuje publikace Pludowského et al.⁽⁷⁾ V České republice je situace poměrně málo zmapovaná. Podle průřezové studie se novorozenci v ČR zejména v jarních měsících rodí s nedostatečnou hladinou vitaminu D.⁽⁸⁾ Výzkum Státního zdravotního ústavu ČR u 419 dětí ve věku 5–9 let zjistil deficit vitaminu D (< 25 nmol/l) u 3 % dětí, insufi-
cienci (25–50 nmol/l) u 24 % a suboptimální hladiny (50–75 nmol/l) u 40 % dětí s významným vlivem roční doby měření s nejnižšími průměrnými hodnotami zjištěnými na jaře.⁽⁹⁾
Z tohoto pohledu lze považovat až za alarmující zjištění, že dietní příjem vitaminu D nedosahuje doporučených dietních hodnot u více než 95 % české populace.^(6,10)

Vitamin/hormon D u revmatických onemocnění se zaměřením na děti

V posledním desetiletí byly publikovány práce zaměřené na vitamin D u dětských pacientů s revmatickými nemocemi, které posunují chápání role vitaminu D od potravního doplňku k léku.^(11–13) V případě dospělých pacientů s revmatickými nemocemi byla nedávno publikována asociace nízké hladiny vitaminu D a úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů s revmatoidní artritidou.⁽¹⁴⁾ U revmatických nemocí často následují relapsy po prodělání infekcí. Tak by protiinfekční role vitaminu D mohla přispívat i k prevenci relapsů. Zatímco protiinfekční role vitaminu D v případě tuberkulózy je známa více než 30 let,⁽¹⁵⁾ aktuálně byly publikovány studie ukazující ochrannou roli vitaminu D proti infekci covid-19.^(15,16) 

Systémový lupus erythematodes (SLE)

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie brazilských autorů Lima et al. studovala efekt 24týdenní suplementace vitaminem D u adolescentů s SLE. Po uvedené době byla průměrná hladina 25(OH)D vyšší ve skupině pacientů se suplementací v porovnání s placebovou skupinou (p < 0,001). Na konci této léčebné intervence bylo zjištěno signifikantní zlepšení indexu aktivity nemoci SLE (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI) (p = 0,010) a dalšího měřitelného parametru European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) (p = 0,006) ve skupině se suplementací vitaminu D oproti placebové skupině. Navíc byla popsána signifikantní redukce únavy spojené se společenským životem ve skupině se suplementací vitaminu D ve srovnání s placebovou skupinou (p = 0,008). Cholekalciferol byl dobře tolerován bez vážných vedlejších účinků.⁽¹¹⁾

V publikované sérii dětských pacientů s SLE jsme nalezli v čase diagnózy deficit vitaminu D u dvou ze tří pacientek, kdy hladiny 25(OH)D byly 20,9 nmol/l a 30,4 nmol/l, a u jedné nebyla hladina v čase diagnózy stanovena.⁽¹⁷⁾ Rovněž u dalších dvou nemocných dívek s SLE byla zjištěna snížená hladina vitaminu D.⁽¹⁸⁾

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Review zaměřené na JIA nalezlo u 32 ze zařazených 38 studií (84,2 %) průměrné hladiny 25(OH)D pod 75 nmol/l, což ukazuje, že pacienti s JIA nemají optimální stav vitaminu D.⁽¹⁹⁾ V případě nesystémové juvenilní idiopatické artritidy (JIA) představuje vitamin D biomarker, který společně s dalšími klinickými a laboratorními znaky hraje roli v prognóze onemocnění. Rezaei et al. analyzovali klinická a laboratorní data v prospektivní longitudinální incepční kohortě 82 dětí s nesystémovou JIA a jejich schopnost predikovat následující charakteristiky nemoci v době 18 měsíců od diagnózy: nulový počet aktivních kloubů, lékařské celkové hodnocení aktivity nemoci ≤ 1 cm (s použitím vizuální analogové škály 0 až 10 cm) a inaktivní nemoc dle kritérií Wallace 2004. Z původně zařazených 112 znaků bylo nalezeno 13, které efektivně predikovaly vývoj nemoci za 18 měsíců. Ty zahrnovaly věk, počet aktivních/oteklých kloubů, postižení zápěstí, kotníků a/nebo kolen, sedimentaci, pozitivitu ANA a plazmatické hladiny pěti inflamatorních biomarkerů (IL-10, IL-17, IL-12p70, soluble low-density lipoprotein receptor-related protein 1 a vitamin D) v čase zařazení do studie. Tato práce upozornila na to, že kombinace klinických a biomarkerových charakteristik JIA je vhodnějším prediktorem vývoje onemocnění než izolované klinické charakteristiky. Pro účely predikce je nutné hodnotit klinické údaje a biomarkery společně. Validace v jiné incepční kohortě JIA je potřebná k potvrzení výsledků.⁽¹²⁾ Naši publikovaní pacienti s juvenilní spondyloartritidou/sakroiliitidou měli nízké hladiny vitaminu D.⁽²⁰⁾

Tab. 1: Doporučení pro dětské pacienty s rizikem deficitu vitaminu D, upraveno podle⁽¹⁾

Periodická horečka PFAPA

Prospektivní studie 50 postupně zařazených pacientů s periodickou horečkou s aftózní stomatitidou, faryngitidou a krční lymfadenitidou (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis, PFAPA) a věkově přiřazených pacientů přinesla poznatek o asociaci nízkých hladin vitaminu D s delším trváním atak a kratšími intervaly mezi atakami. Sérové hladiny 25(OH)D byly u nemocných měřeny 2× ročně. Hladiny vitaminu D byly 18 ± 10 ng/ml u pacientské skupiny a 35 ± 13 ng/ml u kontrol, což představovalo statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinami (p < 0,001). Hladiny 25(OH)D byly definovány jako dostatečné (sufficient) při hodnotě aspoň 30 ng/ml, nedostatečné (insufficient) mezi 20 a 30 ng/ml a deficitní při < 20 ng/ml. Nízká hladina vitaminu D byla nalezena u 38 pacientů s PFAPA a 20 pacientů z kontrolní skupiny. Multivariantní logistická regresní analýza popsala asociaci C-reaktivního proteinu (CRP) (odd ratio [OR] = 2,7, 95% confidence interval [CI] = 2,4–4,1) a sérové hladiny 25(OH)D < 30 ng/ml (OR = 2,1, 95% CI = 1,8–2,5) s výskytem PFAPA. Autoři popsali silnou korelaci syndromu PFAPA a insuficience vitaminu D. Hypovitaminóza D může být silným rizikovým faktorem rekurence epizod PFAPA.⁽¹³⁾

Substituce vitaminu D u dětí s revmatickými nemocemi

Review Vojinovic a Cimaze přineslo návrh doporučení pro substituci vitaminu D u dětí (tab. 1), který zohledňuje, zda se jedná o dítě zdravé, v riziku nedostatku vitaminu D, nebo s revmatickým onemocněním.⁽¹⁾ Jedná se o návrh doporučení snadno aplikovatelný v rutinní klinické praxi.

Komentář a shrnutí pro praxi

Vitamin/hormon D hraje v lidském organismu významné pleiotropní role. Z praktického hlediska je důležité, že hladiny vitaminu D – 25(OH)D – jsou snadno měřitelné. Vitamin D tedy lze substituovat u dětských revmatických pacientů dle návrhu doporučení publikovaného v literatuře a s přihlédnutím k naměřeným hladinám. Recentně byly publikovány práce ukazující na roli vitaminu D v prognóze i léčbě některých dětských revmatických nemocí (SLE, JIA, PFAPA), nicméně zatím nejsou součástí evidence-based doporučení Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe (SHARE) pro diagnostiku a léčbu, neboť zmíněná doporučení vznikla před zveřejněním výše uvedených publikací.