Osteoporóza pri systémovej mastocytóze: kazuistika

Súhrn

Mastocytóza je raritné ochorenie, ktoré je charakterizované abnormálnou proliferáciou mastocytov, so širokým spektrom klinických prejavov v dôsledku postihnutia rôznych tkanív a orgánov. Častou manifestáciou systémovej mastocytózy, najmä v dospelosti, je osteoporóza. Najčastejším miestom postihnutia je lumbálna chrbtica, v dôsledku väčšej straty trabekulárnej kosti v porovnaní s kortikálnou kosťou. Patomechanizmus vzniku osteoporózy pri mastocytóze je multifaktoriálny. K osteoporóze dochádza jednak v dôsledku neoplastickej infiltrácie kostnej drene mastocytmi, najmä však vplyvom uvoľnených mediátorov z mastocytu ako napr. histamínu, heparínu, prosta­glandínov, cytokínov, ktoré zvyšujú aktivitu osteoklastov, a tým aj kostnú resorpciu. V liečbe osteoporózy pri mastocytóze sú indikované najmä bisfosfonáty, ďalšou alternatívou je denosumab. V našej kazuistike popisujeme prípad 33-ročnej pacientky s anamnézou urticaria pigmentosa, s ťažkou manifestnou osteoporózou s kompresívnymi fraktúrami torakálnej a lumbálnej chrbtice na podklade agresívnej formy systémovej mastocytózy.

Klíčová slova:

bisfosfonáty – denosumab – kostná resorpcia – osteoporóza – systémová mastocytóza

Úvod

Mastocytózy predstavujú heterogénnu skupinu ochorení, ktoré sú charakterizované zvýšenou proliferáciou a akumuláciou mastocytov v rôznych orgánoch a tkanivách, najčastejšie v koži a kostnej dreni [1,2]. Mastocyt je bunka pochádzajúca z kostnej drene, ktorá preukazuje aspoň čiastočnú imunohistochemickú pozitivitu a pozitivitu CD34. Stimuláciou mastocytu (termickou, chemickou, IgE alebo imunitnou) dochádza k degranulácii mastocytu s uvoľnením mediátorov (napr. histamínu, tryptázy, chymázy, prostaglandínu D2, tumor nekrotizujúceho faktora alfa/TNFalfa, interferónu gama, interleukínov), čo má za následok lokálnu, prípadne celkovú reakciu až anafylaktický šok. Medzi klinické prejavy súvisiace s týmto ochorením patrí svrbenie kože, začervenanie kože, návaly tepla, hnačky, angioedémy, bolesti hlavy, depresie, náhle poklesy alebo vzostupy tlaku krvi, febrility, časté močenie, nechutenstvo, chudnutie a napokon anafylaxia so synkopou až šokom. Systémová mastocytóza (SM) je podskupinou mastocytóz, ktorá je charakterizovaná mastocytárnou infiltráciou minimálne jedného vnútorného orgánu (napr. kostná dreň, gastrointestinálny trakt, skelet) [3]. Pre vznik systémovej mastocytózy je kľúčovou mutácia KIT D816V, ktorá sa vyskytuje u 95 % pacientov s pokročilou SM. SM sa podľa WHO klasifikácie z roku 2016 rozdeľuje na indolentnú SM, tlejúcu (smoldering) a skupinu pokročilých (advanced), medzi ktoré patrí agresívna SM, SM s asociovanou hematologickou neopláziou a mastocytová leuk­émia [4,5]. Klinický obraz SM určujú prejavy vyvolané mediátormi uvoľnenými z aktivovaných mastocytov a dysfunkcia orgánov vyplývajúca z infiltrácie mastocytmi [6,7]. Kožné prejavy pri SM môžu a nemusia byť prítomné (s/bez urticaria pigmentosa). Kostné prejavy sú jedným z najčastejších príznakov SM, najmä u dospelých. Môžu sa prejavovať bolesťami kostí, difúznou osteopéniou alebo osteoporózou, zvýšenou fragilitou až patologickými fraktúrami, difúznou osteosklerózou alebo fokálnymi osteolytickými so súčasnými osteosklerotickými kostnými léziami [8,9]. Najčastejším miestom postihnutia je lumbálna chrbtica, v dôsledku väčšej straty trabekulárnej kosti v porovnaní s kortikálnou kosťou. Potvrdzuje to aj skutočnosť, že väčšina zlomenín pri SM je na telách stavcov. Vysvetlenie je pravdepodobne vo zvýšenej náchylnosti klonálnych mastocytov kolonizovať metabolicky najviac aktívnu kostnú dreň [10,11]. Druhým najčastejšie postihnutým orgánom pri SM je gastrointestinálny trakt (GIT). Klinickými prejavmi postihnutia GIT sú hnačky, vracanie, bolesti brucha, kŕče, peptický vred a malabsorpčný syndróm. Pri SM sa môže vyskytovať aj postihnutie pečene, sleziny a žlčníka. V dôsledku infiltrácie kostnej drene mastocytmi s možnou neskoršou fibrotizáciou dochádza pri tomto ochorení k rozvoju normochrómnej normocytovej anémie s eozinofíliou, trombocytopéniou a leukocytózou. K periférnej lymfadenopatii s postihnutím najmä krčných, axilárnych a inguinálnych lymfatických uzlín dochádza asi u 26–58 % pacientov [3]. SM sa diagnostikuje na základe systému malých a veľkých kritérií (tab. 1) a molekulárne genetického vyšetrenia. Pre potvrdenie SM musia byť prítomné 3 malé kritériá, alebo 1 veľké a súčasne 1 malé kritérium. Liečba SM je zameraná na tlmenie klinických prejavov spôsobených uvoľnenými mediátormi z mastocytov, pri pokročilej SM sa indikuje na zmenšenie nádorovej masy cytoredukčná liečba. Konvenčná liečba je interferón alfa a kladribín, vo vývoji je viacero inhibítorov tyrozínkinázy. Jediným efektívnym a dostupným liekom je zatiaľ midostaurín. Vyliečenie je možné len alogénnou transplantáciou kmeňových buniek [7].

Kazuistika

V našej kazuistike popisujeme prípad 33-ročnej pacientky s ťažkou manifestnou osteoporózou s kompresívnymi fraktúrami stavcov torakálnej a lumbálnej chrbtice na podklade agresívnej formy systémovej mastocytózy. Pacientka bola od roku 2001 (vo veku 17 rokov) sledovaná dermatológom pre urticaria pigmentosa a bola opakovane liečená fotochemoterapiou PUVA (psoralény a UVA-žiarenie) bez efektu. V roku 2003 mala realizovanú biopsiu z kožného ložiska – histologicky bez potvrdenia dia­gnózy urticaria pigmentosa ako aj mastocytózy. V ďalších rokoch pacientka nechodila na kontroly ku dermatológovi, nakoľko nemala výraznejšie ťažkosti, až na kožné lézie, ktoré boli bez pocitu svrbenia. V roku 2017 počas tretieho trimestra primogravidity začala pacientka pociťovať bolesti v oblasti torakálnej a lumbálnej chrbtice s postupnou progresiou intenzity. Týždeň po spontánnom pôrode mala pacientka maximálnu intenzitu bolestí s obmedzením chôdze. Pri klinickom vyšetrení bola prítomná palpačná citlivosť s maximom v oblasti lumbálnej chrbtice, hybnosť pre lumbalgiu nebola vyšetrená. Následne realizovaný RTG ukázal nález suspektných fraktúr stavcov Th9 a L1 ako aj suspektnej osteoporózy. Vyšetrení magnetickou rezonanciou (MR) chrbtice potvrdilo nález kompresívnej fraktúry s postihnutím predných 2 stĺpcov tiel Th9, Th10, Th12 a L1, L4. Vzhľadom na osteofyty a menej výrazný edém v oblasti Th9, Th10, Th12 a L1 sa jednalo skôr o staršie fraktúry, čerstvá fraktúra bola v oblasti tela stavca L4 (obr). Následne bola pacientka hospitalizovaná na ortopedickom oddelení. Do liečby boli pridané analgetiká a myelorelaxanciá. Bola zahájená rehabilitácia s postupnou vertikalizáciou v korzete s odporučením endokrinologického vyšetrenia. V 7/2017 bola pacientka vyšetrená na endokrinologickej ambulancii NEDÚ Ľubochňa: laboratórne mineralogram v norme, potvrdená hypovitaminóza D bez sekundárnej hyperparatyreózy, s eleváciou osteomarkerov, kortizolový status bol norme, bez tyreopatie, hypofýzo-gonadálny status bol v norme. Z ďalších parametrov bola prítomná kombinovaná dyslipidémia a ľahká elevácia pečeňových enzýmov GMT a ALP (laboratórne parametre uvádzame v tab. 2). Bolo realizované denzitometrické vyšetrenie s potvrdením výrazne zníženej kostnej denzity pre daný vek a pohlavie v oblasti lumbálnej chrbtice aj femoru (tab. 3). Do liečby boli pridané preparáty kalcia a vitamín D (Caltrate 600/400 IU 1-0-0 a Vigantol oil 3 kvapky denne). Osteogenetické vyšetrenie bolo s negatívnym nálezom (tab. 4). Vzhľadom k manifestnej osteoporóze bola po schválení poisťovňou v 8/2017 zahájená osteo­formačná liečba teriparatidom (Forsteo 20 μg 1-krát denne s.c.). Pri kontrolnom endokrinologickom vyšetrení v 12/2017 bola laboratórne verifikovaná elevácia hladiny osteomarkerov svedčiaca pre dobrý efekt osteoformačnej liečby (tab. 2). Vzhľadom k suspekcii na mastocytózu ako príčinu sekundárnej osteoporózy bolo realizované dermatologické vyšetrenie s následným odporučením realizácie hematologicko-onkologického vyšetrenia. V 8/2018 bola realizovaná trepanobiopsia kostnej drene (hranične reprezentatívna stagingová vzorka špongiózy) s obrazom normocelulárnej kostnej drene (KD), granulopoéza bez zmnoženia blastov, zo zreteľným zvýšením zrelej eozinofilnej komponenty. V erytrocytovom rade sú známky makrocytovej dyserytropoézy. V interstíciu bez difúznej fibrózy s nálezom prevažne disperzných a len ojedinele v drobných zhlukoch nakopených granulovaných aj degranulovaných až vretenovitých mastocytov (CD117⁺) s parciálnou koexpresiou CD25, ktorých celkový podiel je < 5 %. Prietokovou cyto­metriou KD vo vyšetrenej vzorke nález minimálneho množstva elementov s fenotypom CD117⁺⁺, CD 2⁺, CD 25⁺, CD 11c⁺, CD 33⁺, CD 43⁺ na úrovni 0,07 %. Bolo doplnené genetické vyšetrenie KD s potvrdením mutácie v D816V v géne cKIT. Laboratórne elevovaná hladina sérovej tryptázy > 20 μg/l (norma do 11,4 μg/l). V rámci stagingu ochorenia bolo doplnené USG abdomenu s nálezom hepatomegálie, echokardiografický nález v norme, RTG hrudníka bez patologického nálezu. Hematológ stav zhodnotil ako agresívnu systémovú mastocytózu s odporučením pridania antacida (Famotidin 20 mg tbl 1-krát denne) a antihistaminika (Aerius 5 mg tbl 1-krát denne) do liečby. Po schválení poisťovňou v 12/2018 bol následne do liečby pridaný inhibítor proteín kinázy – midostaurín (Rydapt 2-krát 50 mg denne).V 7/2018 bolo realizované kontrolné denzitometrické vyšetrenie, podľa ktorého došlo k podstatnému nárastu kostnej denzity vplyvom osteoformačnej liečby teriparatidom (tab. 3), laboratórne výsledky uvádzame v tab. 2. Po 18-mesačnej osteoformačnej liečbe po konzultácii s hematoonkologóm bolo doporučené zahájenie antiresorpčnej liečby denosumabom (Prolia 60 mg s.c. po 6 mesiacov). Kontrolné hematologické vyšetrenie bolo v 1/2019: hladina sérovej tryptázy 22,9 μg/l, krvný obraz v norme, s odporučením pokračovania v liečbe midostaurínom. V 2/2019 bolo realizované kontrolné endokrinologické vyšetrenie – laboratórne parametre uvádzame v tab. 2 s doplnením denzitometrického vyšetrenia, podľa ktorého bola kostná denzita s opätovným nárastom kostnej denzity pri pokračujúcej liečbe denosumabom (tab. 3) bez vzniku nových kompresívnych fraktúr.

Diskusia

Mastocytóza je zriedkavé ochorenie s odhadovanou incidenciou 5–10 prípadov/1 000 000 obyvateľov [12]. Ochorenie je charakterizované excesívnym nahromadením mastocytov v rôznych orgánoch a telesných tkanivách. Podľa WHO klasifikácie z roku 2016 sa mastocytóza rozdeľuje na kožnú mastocytózu, systémovú mastocytózu a mastocytový sarkóm [5]. Systémová mastocytóza je definovaná mastocytárnou infiltráciou minimálne jedného vnútorného orgánu (napr. kostná dreň, gastrointestinálny trakt, skelet, slezina, lymfatické uzliny). Klinické prejavy ochorenia sú variabilné, spôsobené jednak efektom mediátorov uvoľňovaných aktiváciou mastocytov, ako aj následkom infiltrácie vnútorných orgánov a kože. Kožné postihnutie je veľmi časté, vyskytuje sa vo viac ako 90 % prípadov. Najčastejšími kožnými prejavmi sú urtikária, flush, pruritus a angioedém. Postihnutie GIT vedie k nevoľnosti, zvracaniu, hnačke a bolesti brucha. Zriedkavo sa môže vyskytnúť aj hepatopatia, portálna hypertenzia, hypersplenizmus a mal­absorpcia [13]. V prípade našej pacientky bola z kožných prejavov anamnesticky prítomná urticaria pigmentosa, ktorá však histologicky nebola verifikovaná a z prejavov postihnutia GIT bola prítomná hepatomegália. Klinicky dominovali príznaky z kostného postihnutia, a to ťažká manifestná osteoporóza s kompresívnymi fraktúrami tora­kálnej a lumbálnej chrbtice. Kostné anomálie patria k najčastejším prejavom SM. U detí sa vyskytujú v 15 % a u dospelých v 60–90 % [14]. Podľa tradičných kritérií pre diagnostiku osteoporózy podľa WHO (T-skóre < -2,5) sa prevalencia osteoporózy u pacientov s SM pohybuje od 18–31 % [10,11,13]. V týchto štúdiách však boli zaradení aj starší pacienti, takže skutočná prevalencia osteo­porózy pri mastocytóze zostáva stále nejasná. V štúdií s 199 pacientmi s indolentnou systémovou mastocytózou (81 žien, priemerný vek 53 rokov, vekové rozpätie 23–84 rokov; 118 mužov, priemerný vek 49 rokov, vekové rozpätie 20–82 rokov) bola prevalencia osteoporózy (T-skóre < -2,5) vyššia u žien v porovnaní s mužmi, avšak ženy mali vyšší vekový priemer. Pri použití Z-skóre (Z-skóre < -2) pri hodnotení osteo­porózy bol v tejto štúdií potvrdený vyšší výskyt osteoporózy u mužov v porovnaní so ženami, a to najmä v oblasti lumbálnej chrbtice (33 % vs 12 %). Prevalencia vertebrálnych fraktúr bola u mužov 20 %, kým u žien 14 %. Hladina tryptázy v sére > 20 mg/l bola pozorovaná v 70 % prípadov, zatiaľ čo u 9 pacientov bola v norme [11]. Z ďalších väčších štúdií Van der Veer s kolektívom potvrdili u 157 pacientov s indolentnou SM (65 mužov a 92 žien, vekový priemer 54 ± 12 rokov) vysokú, až 37% prevalenciu osteo­porotických zlomenín. Vyššia prevalencia manifestnej osteoporózy bola u mužov. Z celkového počtu 235 fraktúr bolo 62 % vertebrálnych, 1 % pelvických a 36 % nonvertebrálnych [15]. Pri systémovej mastocytóze bývajú prítomné aj iné kostné prejavy ochorenia ako difúzna osteoskleróza, alebo fokálne osteolytické so súčasnými osteosklerotickými kostnými léziami. V štúdii s 75 dospelými pacientmi s mastocytózou malo 37 postihnutie kostí, 23 osteo­porózu, 6 axiálnu osteosklerózu, 1 osteo­lytickú léziu a 3 zmiešaný kostný nález [10]. Hlavným obmedzením doposiaľ dostupných štúdií je ich prierezový charakter, ktorý neumožňuje zistiť vzťah medzi skutočným postihnutím kostí a progresiou choroby. Na pochopenie vývoja kostného postihnutia u pacientov so SM sú potrebné longitudinálne štúdie. Najčastejším miestom postihnutia pri SM je lumbálna chrbtica, čo naznačuje preferenčné postihnutie trabekulárnej kosti. V patogenéze osteo­porózy pri SM sa uplatňuje jednak neoplastická infiltrácia kostnej drene mastocytmi, avšak dominantný je vplyv lokálneho uvoľnenia mediátorov z mastocytu ako napr. histamínu, heparínu, tryptázy, lipidových mediátorov, prostaglandínov a cytokínov [16]. Uvoľnené cyto­kíny ako TNFalfa, interleukíny 1 a 6 zvyšujú aktivitu osteo­klastov a súčasne inhibujú aktivitu osteoblastov [16,17]. Histamín predstavuje kľúčový mediátor so stimulačným efektom na osteoklasty a ich prekurzory [18]. Štúdie na zvieracích modeloch potvrdili u knock out myší pre histamín dekarboxylázu (enzým potrebný pre syntézu histamínu) zníženie počtu osteoklastov a zvýšenie kostnej formácie [19]. Prekurzory osteoklastov sú hlavným zdrojom histamínu. Histamín ovplyvňuje kostnú resorpciu priamo prostredníctvom účinku na osteoklasty a ich prekurzory, ale taktiež nepriamo, a to zvýšením expresie receptora aktivátora nukleárneho faktora kappa B ligand (RANKL) osteoblastami [17]. Tryptáza a heparín môžu priamo aktivovať osteoklasty, ako aj dráhu RANKL, a tým zvýšiť kostnú resorpciu [20]. V niektorých štúdiách boli zaznamenané zvýšené hladiny sklerostínu a Dick­kopf 1 proteínu (DKK1), ktoré sú inhibítormi dráhy Wnt [21]. Tieto výsledky naznačujú, že u pacientov so SM môže byť ovplyvnená aj dráha Wnt/beta-katenín, čo má za následok nedostatočnú tvorbu kostí, a tým nízku kostnú hustotu. Sérové hladiny sklerostínu negatívne korelovali s hladinami 25-hydroxyvitamínu D, čo by mohlo naznačovať, že hladiny vitamínu D sú určujúce pre hladiny sklerostínu u pacientov s indolentnou SM [22]. Pri hodnotení kostných zmien u pacientov so SM sa využíva zo zobrazovacích metód denzitometrické vyšetrenie (DXA), RTG-snímka chrbtice, prípadne CT a MR chrbtice. Citlivosť a špecifickosť DXA v predikcii zlomenín stavcov u pacientov s SM je obmedzená, nakoľko pri stavoch po fraktúrach stavcov chrbtice, alebo pri deformitách stavcov napr. pri osteoartritíde, môže byť kostná denzita arteficiálne zvýšená. Z uvedeného dôvodu mnohí autori u pacientov so SM odporúčajú realizáciu laterálneho RTG-snímku chrbtice so zameraním na morfometriu stavcov. Zlomeniny stavcov sa hodnotia vizuálne. Bežne sa používa semikvantitatívny systém podľa Genanta, podľa ktorého strata výšky tela stavca o najmenej 20 % sa považuje za zlomeninu [23]. Posúdenie zlomenín stavcov pomocou DXA môže byť užitočné pri hodnotení zlomenín stavcov, najmä pri následných kontrolách [24]. Význam stanovenia markerov kostného obratu u pacientov so SM zostáva nejasný. Rossini vo svojej štúdii u 82 pacientov so SM nepotvrdil koreláciu medzi sérovou hladinou markerov kostného obratu (CTX a kostný izoenzým ALP) a T-skóre/Z-skóre, ako aj koreláciu medzi hladinou sérovej tryptázy a T-skóre/Z-skóre [11]. Seitz s kolektívom v prierezovej štúdií u 300 pacientov s indolentnou SM takisto nepotvrdil význam stanovenia markerov kostného metabolizmu v predikcii vertebrálnych fraktúr. Normálne sérové hladiny kostných markerov boli prítomné aj u pacientov s vertebrálnymi fraktúrami verifikovanými RTG [25]. Posúdenie markerov kostného obratu v predikcii vertebrálnych fraktúr je obmedzené pravdepodobne kvôli nepravidelnej distribúcii neoplastických mastocytov v kostnej dreni, ako aj prítomnosti ďalších kostných prejavov u SM okrem zmien v kostnej denzite [8]. Na druhej strane vysoké hladiny kostných markerov sú podozrivé pre kostné postihnutie u pacientov so SM. Prierezové štúdie doposiaľ publikovanej literatúry o liečbe osteoporózy súvisiacej s mastocytózou zdôraznili všeobecne nízku úroveň dôkazov o účinnosti rôznych terapeutických možností, najmä z dôvodu nedostatku údajov z lon­gitudinálnych randomizovaných kontrolovaných štúdií. V klinickej praxi sa odporúča dostatočná substitúcia vápnika a vitamínu D (1 000 mg vápnika a 800 IU vitamínu D denne). Súčasné dôkazy naznačujú, že bisfosfonáty by mali byť liečbou prvej línie osteo­porózy spojenej s mastocytózou, aj keď účinnosť proti zlomeninám ešte musí byť potvrdená štúdiami [26,27]. Použitie monoklonálnej protilátky proti RANKL – denosumabu v liečbe osteoporózy na podklade mastocytózy sa javí byť ďalšou možnosťou liečby [28]. S využitím teriparatidu v liečbe tohto typu sekundárnej osteoporózy nie sú doposiaľ v literatúre dostatočné údaje. Hoci sú bisfos­fonáty liečbou prvej voľby u pacientov s osteoporózou na podklade mastocytózy, my sme vzhľadom k závažnej manifestnej osteoporóze zvolili osteoformačnú liečbu teriparatidom, ktorá je však časovo obmedzená, preto sme po jej ukončení  (po konzultácii s pracoviskom Osteo­centrum Brno s.r.o.) ďalej pokračovali v antiresorp­čnej liečbe denosumabom. Je to nový trend, ktorý odporúčame aj pri liečbe ďalších pacientov.

Záver

Mastocytóza je zriedkavou príčinou sekundárnej osteo­porózy, ktorá môže byť poddiagnostikovaná v dôsledku nedostatočnej informovanosti. Na systémovú mastocytózu by sme mali myslieť u každého pacienta, ktorý má nevysvetliteľnú osteoporózou a vyššie uvedené symptómy z uvoľnenia mediátorov z mastocytov. Je veľmi pravdepodobné, že  genetické vyšetrenia v budúcnosti odhalia vyššie riziko osteoporózy u týchto pacientov, ale zlatým štandardom manažmentu v súčasnosti je denzitometrické vyšetrenie, resp. klinická manifestácia (fraktúry) v anamnéze.