Intrakraniální flebotrombózy – vzácná příčina CMP

EPIDEMIOLOGIE

Nezánětlivé trombózy mozkových žil a splavů (CVST – cerebral venous sinus thrombosis), které jsou ve vyspělých zemích příčinou asi 0,5 % cévních mozkových příhod (1), je nutno odlišit od zánětlivých tromboflebitid s významně horší prognózou (2), které se vyskytují téměř výhradně v méně rozvinutých zemích světa. V Evropě a Austrálii je roční incidence CVST odhadována na 0,5–1,32/100 000 (3, 4). Ve skutečnosti je pravděpodobně vyšší, protože CVST mohou probíhat i asymptomaticky, jak potvrzují náhodná zjištění při vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), nebo nejsou správně diagnostikovány pro velkou variabilitu klinických příznaků.

Incidence onemocnění se může geograficky značně lišit. Zatímco údaje z Evropy a jiných vyspělých států jsou známé, velké soubory nemocných s CVST publikované z Indie, Středního východu a Latinské Ameriky naznačují častější postižení, přesná data o incidenci vycházející z populačních studií v méně rozvinutých zemích však chybějí (5–7). Výskyt mohou ovlivňovat lokální rozdíly v oblasti životního prostředí (klima, nadmořská výška, vlhkost vzduchu) i rozdíly kulturní (kvalita poporodní péče, nedostatek antibiotik), studován je rovněž možný podíl genetických rozdílů (8 –11).

Analýza dosud největšího souboru 624 pacientů s CVST v International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT) publikovaná v roce 2004 potvrdila, že onemocnění postihuje mnohem častěji ženy (75 %) a mladé osoby (80 % ve věku pod 50 let) (12). K podobnému zjištění dospěla i populační nizozemská studie z roku 2012, v jejímž souboru 9270 osob byla incidence CVST 1,32/100 000, zatímco u žen ve věku 31–50 let 2,78/100 000 (3).

ETIOLOGIE

Existuje mnoho příčin a predisponujících situací, které mohou k CVST vést. U mladých žen jsou to nejčastěji získané trombofilní stavy související s hormonální antikoncepcí (HAK) – 54–71 % (12–15), méně často s hormonální substitucí (HRT) v období klimakteria – asi 5 % všech CVST (16). Předpokládaným mechanismem je zvýšení rezistence na aktivovaný protein C a snížení hladiny proteinu S (17). Riziko na straně ženy zvyšuje vyšší věk, obezita, arteriální hypertenze a kouření.

Za další rizikový faktor byla dosud považována gravidita, recentní studie však tento předpoklad nepotvrdila (poměr šancí [OR] 1,2; 95% interval spolehlivosti [CI]] 0,6–2,3), ale prokázala zvýšené riziko v období puerperia, zejména v prvních 6 týdnech (OR 10,6; 95% CI 5,6–20,0) (18). Vrozené trombofilní stavy se podílejí na vzniku CVST ve vyspělých zemích maximálně 18–25 %, v našem souboru 51 pacientů s CVST jsme jej identifikovali u 29,4 %, všechny v heterozygotní formě (19). Nejčastěji se jedná o leidenskou mutaci faktoru V, mutaci G20210A faktoru II a mutaci V617F kinázy JAK2. Zatímco u uživatelek HAK byl poměr šancí pro riziko CVST 5,59 (95 % CI 3,95–7,91), kombinace s leidenskou mutací nebo protrombinovou mutací jej zvýšila na 30 a 79,3 (13).

CVST může provázet hematologická onemocnění (myeloproliferativní syndrom, anémii, lymfomy), kraniocerebrální traumata, nádory mozku, pozorována byla u některých endokrinopatií (tyreotoxikózy, Cushingova syndromu) (20, 21). U starších osob souvisí častěji s nádorovým onemocněním (22) nebo s dehydratací. U 12–20 % případů zůstane etiologie neobjasněna. V méně vyvinutých zemích s nižší hygienickou úrovní a s menší dostupností zdravotnické péče až 18 % tvoří infekční zánětlivé tromboflebitidy (2, 7).

KLINICKÉ A RADIOLOGICKÉ PROJEVY

Klinický obraz je extrémně variabilní s akutním, subakutním i chronickým průběhem. Různé kombinace současného postižení mozkových splavů, kortikálních i hlubokých mozkových žil jsou důvodem, proč klinický obraz CVT postrádá „topografické vzorce“, tak charakteristické pro arteriální okluze.

Nejčastější (75 %) jsou jakékoliv deficitární nebo iritační ložiskové příznaky – hemiparézy, fatické poruchy, hemianopsie, mnestické poruchy a/nebo konvulzivní projevy (až ve 40 % případů), které mohou být i tranzitorní. Jejich asociace s bolestí hlavy a zhoršenou úrovní vědomí by měla vést k podezření na CVST. Motorické příznaky mohou být i oboustranné (paraparéza), zejména při trombóze sinus sagittalis superior (SSS) nebo obecně u bihemisferálních žilních infarktů.

Druhou nejčastější klinickou manifestací je izolovaný syndrom nitrolební hypertenze (HN), častý (45 %) zejména u izolované trombózy laterálního splavu (LS = sinus transversus [ST] + sinus sigmoideus [SS]), s malou pravděpodobností vývoje žilního infarktu (23) a epileptických projevů (3 %) (24). Typická je pro něj progredující cefalea, edém optického nervu a léze III. či VI. mozkového nervu. Obecně epileptické projevy v akutní fázi postihují až 40 % nemocných, reziduálním epileptickým syndromem trpí 10–30 % z nich (12).

S největším rizikem pozdní či špatné diagnózy jsou spojeny projevy subakutní difuzní encefalopatie, bez jasného fokálního nálezu či syndromu HN. Existuje však i zcela asymptomatická alternativa. U starších osob jsou projevy izolované intrakraniální hypertenze vzácné (8 % vs. 24 % u mladších), ale běžně můžeme pozorovat různé změny mentálního stavu a poruchy vigility (43 % vs. 20 % u mladších) (22). Průměrná doba od vzniku potíží k přijetí do nemocnice činí 4 dny a asi 14 % nemocných při přijetí má různě hlubokou poruchu vědomí (12).

Nejčastěji jsou postiženy SSS u 62–80 % a LS u 38–86 % případů. 16 % pacientů má trombózu hlubokého žilního systému (v. cerebri interna, v. magna, sinus rectus), která vede k závažným thalamickým (často oboustranným) nebo v bazálních gangliích lokalizovaným infarktům. V 75 % trombóza postihuje více splavů současně, nejčastěji se jedná o kombinaci postižení SSS a LS (12). Izolované postižení SSS se vyskytuje v méně než 30 % a LS v 10–32 % případů (15, 24).

Zprávy referující o vztahu mezi rozsahem CVST a vývojem tkáňové léze jsou rozporné (25, 26). Výsledkem kongesce v žilním systému je žilní infarkt, někdy hemoragický – u 34–46 % nemocných (12, 19, 26). Bývá provázen ložiskovými příznaky a vzniká častěji při větším rozsahu trombózy, současném postižení hlubokého žilního systému („konečné“ žíly) a/nebo rychlém vývoji CVST, protože se nestačí otevřít kolaterály, které mozek do jisté míry chrání před kongescí v žilním systému. Kromě hlubokých žil nese vyšší riziko tkáňové léze také postižení pravého LS, zřejmě pro zvýšení žilní kongesce při časté hypoplazii druhostranného splavu (12). Intrakraniálním krvácením (ICH), které je obvykle provázeno závažnějším klinickým projevem na počátku, bývá postižena asi 1/3 nemocných s CVST (19, 27). Většinou se jedná o malá parenchymová krvácení obklopená normální tkání nebo hypodenzní zónou různého rozsahu. Subdurální hematom nebo subarachnoidální krvácení jsou vzácná.

DIAGNOSTIKA

Za spolehlivou diagnostickou metodu při podezření na CVST je považována venografie metodou magnetické rezonance (MRV) i výpočetní tomografie (CTV) (28). Předností MRV je lepší zobrazení kortikálních a hlubokých žil a časná detekce tkáňových změn (edém, žilní infarkt, krvácení) (29). Někdy je problémem spolehlivé odlišení hypoplastického sinu a diagnostika izolované trombózy kortikální žíly (30). V dnešní době je katetrizační, respektive digitální subtrakční angiografie (DSA) z diagnostických důvodů indikována pouze ve sporných případech.

Vyšetření trombofilních stavů je indikované k rozhodnutí o délce antikoagulační léčby v prevenci recidivy CVST.

U starších nemocných s absencí anamnézy a rizikových faktorů žilního tromboembolismu (VTE) a bez hormonální terapie je vhodný onkologický screening.

TERAPIE

Terapie akutní fáze

Antikoagulační, endovaskulární a chirurgická léčba

V současné době se léčba CVST opírá o všeobecný konsenzus, protože definitivní důkaz nejlepší léčby, který by vycházel z výsledků randomizovaných studií, chybí.

Standardní léčbou zůstávají antikoagulancia, která mají zabránit další progresi trombu a tím i zhoršení klinického stavu, nedokážou však rozpustit již existující trombotickou okluzi (15, 31, 32). Poslední evropská doporučení preferují v akutní fázi nízkomolekulární heparin (LMWH) před nefrakcionovaným heparinem (11, 28).

Stran endovaskulární léčby neformulují jasné stanovisko, pouze doporučují neaplikovat ji u pacientů s malou pravděpodobností špatného výsledku (28). Endovaskulární léčba by měla být zvažována u nemocných, kteří jsou od počátku v těžkém stavu nebo jejichž klinický stav se navzdory antikoagulační léčbě progresivně zhoršuje, kontraindikací není (stejně jako u antikoagulační léčby) ani přítomnost hemoragických žilních infarktů (28, 33, 34).

Historicky starší endovaskulární léčbou je lokální farmakologická trombolýza (IST – intrasinus thrombolysis) (35). Ta je realizována prostřednictvím katétru zavedeného cestou v. femoralis (eventuálně v. jugularis interna) přímo do místa trombózy s lokálním podáním tkáňového aktivátoru plazminogenu (rt-PA) při současné snaze mechanicky narušit povrch trombu ke zvýšení efektu rt-PA (36, 37). Trvání infuze a dávka rt-PA (nejčastěji 0,5–1 mg/hodinu) závisí na stáří trombu, jeho rozsahu, rychlosti poklesu fibrinogenu, efektu mechanického rozrušení nebo odstranění trombu a vývoji klinického stavu. Obvyklé trvání infuze je do 48 hodin, zároveň je nutná celková heparinizace s 2× delším aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT) (34). Větší krvácení včetně ICH jako komplikace IST jsou referovány u 9,8–10,7 % léčených pacientů, 3,0–7,6 % bylo symptomatických (38, 39).

V 90. letech 20. století začala být k léčbě CVST používána mechanická trombektomie (MT) (40, 41). MT poskytuje ve srovnání s IST větší šanci na rekanalizaci, a pokud je použita bez IST, je zde předpoklad nižšího rizika krvácivé komplikace. Používáno bylo nejrůznější instrumentárium, přičemž každé má své specifické limity; v současné době jsou nejčastěji užívány stent-retrievery (42, 43). Skutečnost, že MT zvyšuje šanci na dobrý výsledek, byla potvrzena analýzou dosud největšího publikovaného souboru 235 nemocných pocházejících ze 17 observačních studií, u nichž byla MT indikovaná pro nepříznivý vývoj CVST. Současnou IST mělo 87,6 % pacientů, 40,2 % mělo při zahájení léčby projevy významné encefalopatie nebo byli komatózní. Navzdory tomu 76 % pacientů dosáhlo dobrého výsledku (mRS 0–2), 14,3 % zemřelo (44). V roce 2019 byla publikována studie zahrnující 82 pacientů z 28 observačních studií, která srovnávala efekt a bezpečnost MT s intraoperační IST oproti MT s kontinuální IST. Rekanalizace byla dokumentována u 100 % pacientů (ve 41 % případů byla kompletní), pouze 4 % měla postoperačně ICH, 82 % dosáhlo dobrého klinického výsledku. Signifikantní rozdíl mezi oběma endovaskulárními metodami nebyl zjištěn (45).

U nejtěžších případů CVST s rozsáhlými edematózními změnami nebo velkou ICH může být život zachraňujícím výkonem dekompresivní kraniektomie (DC). V dosud největším publikovaném souboru 58 nemocných léčených DC byl průměrný objem tkáňového poškození 114,7 ± 17,7 ml, přesto při hodnocení za 6 měsíců 56,9 % pacientů dosáhlo dobrého výsledku, 14 % zemřelo. Prediktory špatného výsledku byly ICH (p = 0,026) a trombóza hlubokého žilního systému (p = 0,026) (46).

Prevence a léčba časných komplikací

Epileptické projevy

Profylaktické podávání antikonvulziv během akutní fáze CVST se nejeví jako prospěšné (47). Racionální je zahájit antikonvulzivní terapii ihned – již po prvním epileptickém projevu – z obavy z anoxického poškození (48). Pravděpodobnost vývoje sekundárního epileptického syndromu je vyšší u pacientů se supratentoriální lézí (24).

Hydrocefalus

Trombóza SSS a LS svým významným podílem na absorpci likvoru může vést k vývoji komunikujícího hydrocefalu (u 6,6 %) (49). Méně častou komplikací je obstrukční hydrocefalus, pro který je riziková trombóza hlubokého žilního systému. K jeho ovlivnění je možné provést ventrikulostomii, při jeho perzistenci ventrikuloperitoneální zkrat.

Izolovaná intrakraniální hypertenze

Zkoušeny jsou opakované lumbální punkce, v rezistentních případech zavedení lumboperitoneálního zkratu, někdy je podáván acetazolamid jako slabé diuretikum, které by mělo snížit produkci likvoru. Ve snaze zachránit funkci optického nervu při progredujícím edému papily a zhoršující se zrakové ostrosti se zkouší fenestrace optického nervu.

Dlouhodobá léčba a pozdní komplikace

Dle posledních evropských doporučení pro léčbu CVST by měla následná léčba warfarinem u pacientů, kteří nemají zvýšené riziko žilního tromboembolismu, trvat 3–12 měsíců (28). V praxi se postupuje analogicky jako u extrakraniální VTE: warfarinizace 3–6 měsíců u provokované CVST (např. u uživatelky HAK, HRT), 6–12 měsíců u neprovokované CVST a v případě identifikace vrozeného trombofilního stavu či recidivy CVST doživotně. Nová perorální antikoagulancia (NOACs) nejsou t. č. pro léčbu CVST doporučena (28). V dalším životě pro všechny nemocné platí nutnost zajištění rizikových situací LMWH a pro ženy doživotní zákaz HAK a HRT.

Durální arteriovenózní fistuly

Pokud se u pacienta s anamnézou prodělané intrakraniální flebotrombózy nově objeví ušní šelest, může značit vývoj durální arteriovenózní fistuly (DAVF). Ty se mohou manifestovat měsíce i roky po CVST nejčastěji LS, SSS nebo kavernózního splavu. Přesnou incidenci této vzácné komplikace neznáme, protože chybí soubor pacientů, kteří by byli dlouhodobě angiograficky sledováni.

Léčebným výkonem je endovaskulární – transvenózní a transarteriální – embolizace DAVF. Jejím cílem je zmenšit přítoky, navodit trombózu žíly v místě zkratu nebo „odpojit“ piální žilní drenáž. Jinou možností je pokus o rekanalizaci nejbližšího splavu pomocí angioplastiky a stentu (50–52).

PROGNÓZA

K parciální či kompletní rekanalizaci dochází u většiny nemocných (až 85 %) v průběhu prvních 3–6 měsíců (25, 53–56),v dalším období již podíl rekanalizací významně nenarůstá (13). Vzhledem k tomu, že jednoznačná závislost výsledku na rekanalizaci nebyla prokázána (19, 54–56) a stupeň rekanalizace neurčuje trvání antikoagulační léčby, opakovaná zobrazení ke kontrole průchodnosti žilního systému v dlouhodobém horizontu se při klinické stabilizaci nejeví jako racionální.

Prognóza CVST je ve srovnání s arteriálním infarktem zřetelně lepší. Ve studii ISCVT byl ve 30 dnech špatný výsledek (mRS > 3) u 13 % pacientů, mortalita 3,4 % a prediktorem špatného výsledku byly mužské pohlaví, zhoršená úroveň vědomí na počátku, trombóza hlubokého žilního systému a ICH. Na konci sledování (průměr 16 měsíců) bylo plně uzdraveno 79 %, zemřelo 8,3 % a závislých (mRS ≥ 3) bylo 5,1 % pacientů (12, 57). Negativními prediktory byly věk > 65 let (mortalita 27 vs. 7 %, mRS 0–1 49 vs. 82 %, závislost 22 vs. 2 %), kóma, infekční etiologie, postižení hlubokých a mozečkových žil a velký žilní infarkt (22).

V databázi National Inpatient Sample (NIS) z let 2000–2007 (mortalita 4,4 %) byly negativními prediktory vyšší věk, krvácení do mozkové tkáně a souběžná onemocnění, zejména hematologické, systémová malignita a infekce centrálního nervového systému (58). Ještě nižší nemocniční mortalitu (0–2 %) referují observační studie (59, 60).

Nejlepší prognózu mají mladé ženy s GSFR. V roce 2009 byla publikována dodatečná analýza ISCVT věnovaná rozdílům CVST mezi ženami a muži (61). Ženy tvořily 75 % souboru, byly signifikantně mladší a ty, které měly některý z GSFR (65 %), měly lepší prognózu.

V našem souboru 51 pacientů s CVST byly výsledky obdobné. Ačkoliv ženy s GSFR měly ve srovnání s muži v akutní fázi onemocnění těžší klinický obraz (porucha vědomí 15 vs. 7 %, fokální deficit 39 vs. 28 %), častěji edém (52 vs. 21 %) a ICH (33 vs. 14 %), dosahovaly signifikantně lepšího dlouhodobého výsledku. Plné funkční úpravy (mRS 0–1) dosáhlo 97 % žen s GSFR, ale jen 79 % mužů. Muži měli ve srovnání se ženami častěji vrozený trombofilní stav (43 vs. 24 %) a signifikantně větší rozsah trombózy (skóre 4,6 vs. 2,8) (19).

Lepší výsledek u žen s GSFR by mohl být vysvětlován tím, že jsou mladší. Multifaktorová analýza žen v ISCVT však ukázala, že věk nebyl signifikantním prediktorem výsledku, ale silným a nezávislým prediktorem špatného výsledku u žen byla právě absence GSFR. Jiným vysvětlením by mohlo být, že ženy užívající HAK jsou celkově v lepší zdravotní kondici, protože jsou lékařsky kontrolovány, a ženám s rizikovými faktory pro VTE nejsou HAK předepisována (61).

Prognóza CVST v těhotenství a šestinedělí je příznivá, častá je spontánní regrese, vysoké procento rekanalizací a velmi malá pravděpodobnost rekurence – do 1 % (13, 62). Není proto nutné nedoporučovat další těhotenství (63). Během něj a puerperia by měly být ženy zajištěny LMWH.

Rekurence CVST je obecně velmi vzácná (rizikovými faktory jsou předchozí VTE, nádorové bujení a neprovokovaná CVST), ale 3,7 % pacientů prodělá v dalším období jinou – extracerebrální – tromboembolickou komplikaci (13, 26, 60, 64).

KAZUISTIKA

Dne 8. října 2019 v 15.15 byla na oddělení urgentní medicíny Fakultní nemocnice Hradec Králové letecky transportována z jiné FN pro nepříznivý vývoj CVST 19letá vysokoškolská studentka, uživatelka HAK s nadváhou. Onemocnění začalo 1. října progredujícími bolestmi hlavy, 6. října byla nalezena ležící, bez možnosti verbálního kontaktu, ještě schopná chůze s dopomocí. Ve spádové nemocnici byl diagnostikován edém mozku při intrakraniální flebotrombóze, pro kterou byla zahájena antiedematózní a antikoagulační léčba plnou dávkou LWMH. Pro progresi edému na kontrolním CT byla 7. října přeložena do blízké FN. Na základě výsledku MRI vyšetření realizovaného v ranních hodinách 8. 10., které potvrdilo trombózu SSS, SS a ST vlevo a sinus rectus (SR) a rozsáhlý edém bílé hmoty levé hemisféry (viz obr. 1) a dále rozsáhlou restrikci difuze ve stejné oblasti (viz obr. 2), byla k endovaskulární léčbě transportována k nám. Pacientka byla při příletu při vědomí, globálně afatická a pravostranně hemiplegická, následně byla bezprostředně transportována na angiointervenční sál.

Z přístupu z femorální žíly byla provedena katetrizace levé jugulární žíly. Pak koaxiálním systémem katétrů byly nasondovány levý ST a SSS (viz obr. 3), který byl odlitkově vyplněn trombem. Po několika pasážích stent-retrieverem (Trevo XP ProVue 6 × 30 mm, Stryker Neurovascular, USA) (viz obr. 4) a aspiracích trombů aspiračním katétrem byl obnoven krevní tok přes SSS, ST a SS vlevo, jak je patrné v předozadní a boční projekci (viz obr. 5 a 6).

Nemocná byla plně heparinizována tak, aby byl APTT 2× prodloužen. Kontrolní DSA druhý den prokázala obnovení průchodnosti splavů, přetrvávající defekt v ST byl pravděpodobně podmíněn Pacchioniho granulací. Ve dnech 10.–11. října se začaly objevovat první známky klinického zlepšování, došlo k mírné regresi fatické poruchy, nemocná začala tvořit ojedinělá slova, postižení pravostranných končetin regredovalo na úroveň lehké hemiparézy.

V dalších dnech pak rychle pokračovala již výrazná regrese neurodeficitu, takže 17. října, kdy jsme pacientku vraceli na spádové neurologické oddělení, byla přítomná již jen lehká smíšená fatická porucha (komunikovala v jednodušších větách, vyskytovaly se občasné fonemické parafázie a přetrvávaly obtíže v porozumění syntakticky náročnějším instrukcím) a slabší stisk pravé ruky, chůze byla samostatná. Na MRI vyšetření s odstupem 12 dnů je patrný ústup edému (viz obr. 7) a na MRI venografii je patrná plná rekanalizace splavů včetně průchodného hlubokého žilního systému mozku (viz obr. 8).

Tuto nemocnou s klinickými i radiologickými projevy závažného poškození mozkové tkáně jsme úspěšně léčili samotnou mechanickou trombektomií bez IST, kterou jsme nepoužili z obavy z prokrvácení mozku.

ZÁVĚR

CVST je vzácné onemocnění, převážně s dobrou prognózou, které však může vést i k významnému poškození mozkové tkáně. Intervenční léčba v této situaci může zvrátit nepříznivý vývoj onemocnění a zajistit dobrý výsledek.