Nová doporučení pro intravenózní trombolýzu v léčbě akutního ischemického iktu: praktický výtah hlavních změn, důležitých klinických situací a novinek pro praxi

V následujícím textu se ve formě krátkých komentářů zaměříme na vybrané hlavní změny, klinické situace a novinky v aktuálních doporučeních, jež mají praktický význam pro běžnou klinickou praxi. Předkládaný článek svým obsahem ani rozsahem nenahrazuje nebo nedoplňuje mezinárodní či národní doporučení.

Úvod

V souvislosti s uveřejněním výsledků multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií, které prokázaly účinnost a bezpečnost intravenózní trombolýzy (IVT) v léčbě akutního mozkového infarktu u vybraných pacientů i po standardním terapeutickém časovém okně a s neznámou dobou vzniku iktu v letech 2018–2019, dále v souvislosti s dostupnosti specifických antidot přímých antikoagulancií a na základě dalších nových vědeckých poznatků došlo k aktualizaci doporučení European Stroke Organisation (ESO 2021) [1] a American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA 2019) [2]. V návaznosti na zmíněné aktualizace mezinárodních doporučení byla také v loňském roce aktualizována národní doporučení z roku 2014 [3].

1. IVT a stroke mimics“

Jedná se o nijak vzácnou klinickou situaci, kdy pacientovy příznaky mohou imitovat akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu (iCMP). Jednoznačné vyloučení tzv. stroke mimics vyžaduje poměrně složitou a zejména časové náročnou diagnostiku, která může významně zpozdit provedení IVT v případě potvrzení akutní iCMP. Americká doporučení proto preferují podání IVT před zpožděním z důvodu další diagnostiky, přičemž eventuální riziko komplikující symptomatické intracerebrální hemoragie (SICH) je nízké [2].

V roce 2019 byla publikována analýza dat 429 pacientů se stroke mimics z registru SITS, která ukázala, že riziko symptomatického intracerebrálního krvácení (SICH) po IVT dle různých definic (SITS-MOST, ECAS II, NINDS) bylo buď významně nižší, nebo stejné jako u pacientů s akutní iCMP [4]. Aktuální evropská i národní doporučení tuto situaci explicitně neřeší [1, 3].

2. IVT u pacientů s lehkým deficitem (minor stroke)

Odhaduje se, že 30–40 % pacientů s lehkým neurologickým deficitem (NIHSS 1–4) není léčeno IVT, nejčastěji pro obavu ze SICH se závažnými trvalými následky nebo úmrtím. Aktuální doporučení rozdělují lehký deficit na „nehendikepující“ a „hendikepující“ (tj. deficit, který pacientovi omezí každodenní aktivity nebo návrat do práce) [1], přičemž u pacientů s hendikepujícím deficitem (NIHSS 1–4) je IVT doporučována [1, 3].

U pacientů s nehendikepujícím deficitem je situace poněkud komplikovanější. V případě uzávěru velké mozkové tepny je IVT doporučena [1, 3]; u pacientů s nehendikepujícím deficitem (NIHSS 2–4) a bez průkazu uzávěru velké mozkové tepny by měla být IVT individuálně zvážena dle významnosti postižení (funkční omezení) [3]. U pacientů s nehendikepujícím deficitem s NIHSS < 2 není IVT doporučena.

3. IVT po standardním časovém okně (4,5–9 hodin)

IVT může být u pacientů s trváním symptomů 4,5–9 hodin provedena pouze na základě speciálního multimodálního zobrazovacího vyšetření dle kritérií studií EXTEND, WAKE-UP [5–8] a doporučení ESO 2021 [1] při průkazu ischemické penumbry (mismatch mezi tzv. jádrem infarktu a zónou porušené perfuze) o přesně definované velikosti [1, 3].

4. IVT při trvání příznaků do 4,5 hodin od probuzení (příznaky byly přítomné již při probuzení)

IVT může být provedena dle konsenzuálního odborného stanoviska cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP (CVS ČNS) [3], pokud:

• MRI mozku prokazuje časnou ischémii malého až středního rozsahu (< 1/3 povodí ACM) na sekvencích DWI a současně nejsou přítomné tyto akutní ischemické změny na sekvenci FLAIR (T2-vážené sekvence inversion recovery s potlačením signálu likvoru; fluid attenuated inversion recovery).
• Nekontrastní CT mozku je negativní nebo prokazuje časné ischemické změny malého až středního rozsahu (< 1/3 povodí ACM nebo ASPECTS > 7).

5. IVT v případě neznámé doby vzniku iktu

Pokud je doba vzniku iCMP nejasná nebo tento údaj nelze získat (např. pro afázii nebo při poruše vědomí), může být IVT provedena opět pouze na základě multimodálního zobrazovacího vyšetření dle kritérií studií EXTEND, WAKE-UP [5–8] a doporučení ESO 2021 [1] při průkazu ischemické penumbry (mismatch mezi tzv. jádrem infarktu a zónou porušené perfuze) o přesně definované velikosti [1, 3].

6. IVT u pacientů s tumorem/malignitou

Pacienti s malignitou mohou mít častěji iCMP z důvodu tumorem navozené hyperkoagulace, komprese cév tumorem nebo poškození cév při radioterapii [9]. Pacienti se systémovou malignitou a předpokládanou dobou přežití více než 6 měsíců by mohli mít prospěch z IVT, pokud se nejedná o GIT tumory a intraaxiální intrakraniální tumory a metastázy [2]. U těchto pacientů se IVT nedoporučuje. IVT může být provedena i u pacientů s extraaxiálním intrakraniálním nádorem (např. meningiom) [2, 3].

Recentní poměrně velká metaanalýza 15 studií zahrnujících celkem 1275 nemocných s malignitou léčených IVT neprokázala vyšší počet SICH a jiných závažných krvácivých komplikací po IVT ve srovnání s pacienty bez malignity a rovněž nebyl zjištěn rozdíl v počtu pacientů s výborným klinickým výsledkem a 3měsíční mortalitou [9].

7. IVT u pacientů s akutním nebo nedávným srdečním infarktem

Provedení IVT u pacientů s akutní iCMP a recentním infarktem myokardu (IM) zůstává stále poněkud kontroverzní. Důvodem je nedostatečná evidence z randomizovaných klinických studií, neboť pacienti do nich nebyli principiálně zařazování, a tak máme k dispozici pouze data z observačních studií a pacientských registrů.

Nejobávanější komplikaci IVT u pacientů s recentním IM představuje ruptura myokardu se srdeční tamponádou, embolizace z koronárního trombu a riziko mozkového krvácení v důsledku duální antiagregační terapie [2, 10, 11].

Dle aktuálních doporučení lze provést IVT u pacienta v případě nedávno prodělaného IM (do 3 měsíců) bez elevace úseku ST na EKG (NSTEMI) [1–3]. V případě IM s elevací ST (STEMI) je nutno postupovat individuálně; tj. zohlednit oblast postižení a velikost nekrózy myokardu dle aktuální echokardiografie a dle toho, zda byla provedena koronární intervence (PCI). V případě současně probíhající akutní iCMP a IM lze provést IVT včetně následné PCI [2, 3].

IVT u pacientů, kteří užívají duální antiagregační terapii po prodělaném IM, je obecně doporučována [1–3]. Dostupná data z metaanalýz observačních studií neprokázala vztah mezi SICH, 3měsíční mortalitou a duální antiagregací [12].

8. IVT a přímá (nová) antikoagulancia

Absence dat z randomizovaných studií a malá evidence z dosud publikovaných observačních retrospektivních studií dosud neumožnila definovat jasné standardní odborné doporučení týkající se podání IVT u pacientů užívajících přímá antikoagulancia (DOACs). Aktuální doporučení ESO formulovala tzv. expertní stanoviska (expert consensus statements), a to na základě hlasování všech členů expertní komise, jež doporučení připravovala [1]:

• 8/9 expertů navrhuje u pacientů, kteří užívali dabigatran v posledních 48 hodinách, podání kombinace specifického antidota idarucizumabu s IVT oproti nepodání této kombinace.
• 9/9 expertů navrhuje u pacientů užívajících inhibitory fXa (xabany) v posledních 48 hodinách nepodání IVT oproti podání kombinace antidota andexanetu a IVT.
• 7/9 expertů navrhuje IVT u pacientů užívajících DOACs v posledních 48 hodinách, kteří mají:
  • •  anti-Xa < 0,5 U/ml (xabany)
      nebo
    • trombinový čas < 60 s (dabigatran)

Celosvětově jsou dosud největší zkušenosti s podáním IVT po vyrušení antikoagulačního účinku dabigatranu (Pradaxa^®) pomocí antidota idarucizumabu (Praxbind^®). Zkušenosti s podáním idarucizumabu u českých pacientů byly publikovány jako jedny z vůbec prvních, a to již v roce 2018 [13]. Výsledky této celonárodní studie, které ukázaly bezpečnost a prospěšnost podání IVT u pacientů užívajících dabigatran, následně vedly i k úpravě národních doporučení v roce 2019. V minulém roce byly publikovány výsledky dosud největší systematické metaanalýzy, která zahrnula celkem 251 takto léčených pacientů a neprokázala rozdíly v počtu SICH a úmrtí do 3 měsíců a rovněž tak v počtu pacientů s regresí deficitu [14].

Aktuální národní doporučení z loňského roku uvádějí, že v případě užívání dabigatranu v posledních 48 hodinách lze k okamžitému zrušení antikoagulačního účinku podat specifické antidotum idarucizumab v dávce 5 g (2× 2,5 g/50 ml) intravenózně jako 2 po sobě následující infuze, každou v délce 5–10 minut, nebo jako bolusovou injekci. Po podání specifického antidota je doporučeno ihned provést kontrolní vyšetření aPTT, TT a současně zahájit IVT. V případě výsledku kontrolních laboratorních hodnot aPTT a TT nad horním limitem laboratoře je nutné okamžité ukončení IVT [3].

9. IVT u pacientů s neprasklým intrakraniálním aneuryzmatem

Náhodně zachycená aneuryzmata jsou u pacientů s iCMP relativně častá, vyskytují se přibližně u 3–5 % všech osob s iktem, přičemž nejsou spojená se signifikantně vyšším rizikem subarachnoidálního krvácení nebo SICH. Současná americká a národní doporučení rozdělují aneuryzmata dle velikosti. U pacientů s aneuryzmatem o velikosti < 10 mm je provedení IVT bezpečné. V případě incidentálního aneuryzmatu > 10 mm je bezpečnost nejasná, a proto je potřeba postupovat individuálně. IVT lze u těchto pacientů individuálně indikovat v případě těžšího neurologického deficitu [2, 3]. Aktuální doporučení ESO velikost aneuryzmatu explicitně neřeší a navrhují provedení IVT u pacientů, kteří mají neprasklé aneuryzma a jsou v časovém okně do 4,5 hodiny od začátku příznaků iCMP [1].

10. IVT a předchozí iCMP v posledních 3 měsících

Recidivující iCMP jsou spojeny se signifikantně vyšší úmrtností než první příhoda a častěji vedou k trvalé invaliditě i demenci. Riziko recidivy iCMP po prodělaném ischemickém iktu je vysoké nejen v prvních dnech a týdnech, ale i v dlouhodobém horizontu. Riziko opakování iCMP v prvních 3 měsících se dle recentní metaanalýzy pohybuje okolo 7,7 % [15].

IVT u pacientů s časnou recidivou iCMP v posledních 3 měsících však zůstává stále kontroverzní. Obávanou komplikací je totiž závažné intracerebrální krvácení v místě nedávné mozkové ischémie. Proto také není dle stanoviska AHA/ASA z roku 2018 IVT doporučena u pacientů s akutním mozkovým infarktem, kteří prodělali iCMP během posledních 3 měsíců [2]. Národní doporučení a expertní stanovisko ESO [1, 3] deklarují potřebu individuálního postupu: IVT může být provedena u pacientů, u kterých došlo k recidivě iCMP později než za 1 měsíc po předchozí příhodě a současně se jednalo se o malý mozkový infarkt nebo byl výsledný klinický stav příznivý (modifikovaná Rankinova škála ≤ 2) [1, 3].

11. IVT a chronické ischemické změny mozkové bílé hmoty

Změny bílé hmoty bývají poměrně častým nálezem při CT či MRI vyšetření pro akutní CMP, zejména u starších osob. Metaanalýza 4 randomizovaných klinických studií (IST-3, NINDS, ECASS-1, ECASS-2) ukázala, že přítomnost starších ischemických změn bílé hmoty u pacientů léčených IVT byla asociovaná s vyšší incidencí SICH, zejména u pacientů s rozsáhlými změnami [16]. Současně však byla léčba IVT spojená s nižším rizikem závažného neurologického deficitu a vyšší šancí na dosažení příznivého klinického stavu [16].

I na základě těchto důkazů je IVT doporučena u pacientů s malým až středním rozsahem postischemických změn bílé hmoty [1, 3]. ESO také navrhuje provedení IVT i u pacientů s rozsáhlejšími změnami bílé hmoty v časovém okně do 4,5 hodiny [1].

Závěr

Závěrem našeho sdělení lze konstatovat, že aktuální mezinárodní i národní doporučení reflektují řadu klinických situací a stavů, s nimiž se běžně setkáváme ve své praxi, ale pro které nebyli pacienti zařazováni do randomizovaných klinických studií, což nám může pomoci v kvalifikovaném rozhodnutí o indikaci IVT v daném konkrétním případě. V neposlední řadě je potřeba uvést, že u každého léčeného pacienta musejí být sledovány, vyhodnocovány a dokumentovány zejména tyto parametry:

• účinnost (hodnocená tíží neurologického deficitu a funkčního stavu pomocí škál NIHSS při přijetí a mRS při propuštění z nemocnice a za 3 měsíce)
• bezpečnost (hodnocená mírou výskytu závažných komplikací a úmrtí)
• časový interval od příjezdu pacienta do nemocnice do zahájení IVT (DNT)

Údaje o léčbě pomocí IVT u pacientů s iCMP musejí být také zadávány do národního registru RES-Q, který byl schválen CVS ČNS [3].