Co je CADASIL a kdy na něj myslet?

Úvod

Cévní mozková příhoda (CMP) je druhou nejčastější příčinou úmrtí na světě a v Česku postihuje přibližně 23 tisíc lidí ročně. Etiologie CMP je velmi rozmanitá. Vedle častých příčin, jako je například onemocnění velkých tepen či kardioembolizace, však zahrnuje i raritnější podskupinu genetických mikroangiopatií, na kterou je třeba myslet zejména u mladších pacientů.

I přes svůj relativně vzácný výskyt jsou dědičné mikroangiopatie velice rizikové, jelikož u nich dochází k opakovaným ischemiím, krvácením a difuzním progredujícím změnám bílé hmoty, které se projevují nejen jako klinicky manifestní CMP, ale i jako postupně progredující neurologické obtíže všeho druhu. Následky jsou často invalidizující a ve většině případů vyústí v předčasné úmrtí. Nejen proto je u pacientů s dědičnou mikroangiopatií stěžejní časná diagnostika, důsledné sledování a optimální nastavení sekundární prevence.

Níže prezentovaná kazuistika pojednává o dvou členech rodiny s nejčastější mozkovou genetickou mikroangiopatií – onemocněním CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) způsobeným mutací genu NOTCH3, jež skrze narušení signalizační kaskády NOTCH3 postupně poškozuje hladkou svalovinu ve stěně mozkových cév a pericyty, což má za následek nevratné progresivní poškození mozkových cév. Mozkové tepny malého kalibru se zužují a ztrácí kontraktilitu, dochází k selhání mozkové autoregulace a snížení mozkové perfuze.

Popis případu

Naším pacientem je 53letý muž s opakovanými ischemickými CMP. První manifestní CMP se u něj vyskytla ve 32 letech věku. Doposud prodělal celkem 8 klinicky významných CMP, poslední v květnu 2022. V objektivním neurologickém nálezu dominuje centrální pravostranná hemiparéza s maximem na PDK, pseudobulbární syndrom s dysartrií a dysfagií, frontální syndrom a globální kognitivní deficit na úrovni lehké demence se zpomaleným psychomotorickým tempem.

Stran cévních rizik bez dalších významných komorbidit, normotonik, BMI 26, jediným kardiovaskulárním rizikovým faktorem je kouření (od mládí kouří průměrně 20 cigaret denně, nyní přešel na elektronické cigarety).

Z rodinné anamnézy je významný údaj o úmrtí matky v 59 letech a bratra matky v 65 letech; u obou je jako příčina úmrtí udáván následek CMP. Oba rodiče matky zemřeli kolem 60 let věku, příčina nebyla jasná, avšak u obou byl známý kognitivní deficit (viz obr. 1).

Vzhledem k rodinné anamnéze a CMP v mladém věku bylo u našeho pacienta provedeno v roce 2006 genetické testování s průkazem mutace c.886 G>T v genu NOTCH3, který je spojen s onemocněním CADASIL.

Jedná se o progresivní cerebrovaskulární onemocnění, které se klinicky nejčastěji projevuje řadou symptomů – mezi 20. a 30. rokem věku atypickými migrénami s prolongovanou aurou; v tomto stadiu jsou již na T2-vážených sekvencích MRI mozku patrné hyperintenzní léze typicky frontotemporálně. S progresí onemocnění dochází kolem 50. roku života k opakovaným ischemickým iktům typicky lakunárního charakteru, které mají za následek kognitivní deficit až vaskulární demenci, ale i motorické postižení. V neposlední řadě se u pacientů často vyskytují psychické obtíže kvůli poškození frontálních laloků. Ve valné většině případů dochází ke zkrácení doby života – u mužů na 65 let, u žen na 71 let [1]. Celosvětová prevalence CADASIL se odhaduje na 2–5/100 000 obyvatel, nicméně tato nemoc je pravděpodobně výrazně poddiagnostikována a její prevalence by mohla být mnohonásobně vyšší.

V cerebrovaskulární poradně při Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol je pacient sledován od ledna 2021. Od té doby byl již 3× hospitalizován, včetně plánované hospitalizace na Rehabilitační klinice 2. LF UK a FNM se snahou o zlepšení hybnosti. V současnosti chodí s korekcí peroneální páskou a dopomocí jedné osoby nebo v nízkém chodítku. Z kognitivního testování je v odstupu pouhého jednoho roku patrné zpomalení psychomotorického tempa, zhoršení verbální fluence a paměťových testů. Opakovaně bylo provedeno MRI vyšetření mozku s nálezem progredující globální atrofie a hypersignálních změn frontotemporálně.

V současnosti pacient užívá duální antiagregační terapii (tikagrelor 60 mg, kyselina acetylsalicylová 100 mg denně) spolu s maximální dávkou atorvastatinu (80 mg) a ezetimibu. Dále je nastavena symptomatická medikace kognitivy, myorelaxancii a antidepresivy. Vzhledem k normotenzi a opakované intoleranci antihypertenzní medikace je bez léčby antihypertenzivy.

I přes relativně časnou genetickou diagnostiku onemocnění u otce došlo až s odstupem 15 let k otestování a potvrzení výskytu téže mutace i u jeho dcery narozené v roce 1994. V období dětství, dospívání a rané dospělosti byla kromě psychických problémů charakteru panických atak bez komorbidit. V pouhých 29 letech však u ní byla psychologickými vyšetřeními stanovena mírná kognitivní porucha. V objektivním neurologickém nálezu je přítomná lehká levostranná hemiparéza, které si pacientka až do vyšetření nebyla vědoma. Výrazně patologický je nález na MRI mozku s významnou leukoaraiózou bílé hmoty obou hemisfér svědčící pro opakované drobné ischemické CMP. Pacientka užívá monoterapii klopidogrelem 75 mg, statin v maximální dávce a selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), dochází na psychoterapie.

Pacientka má 6letého syna, jemuž bude genetické poradenství a vyšetření nabídnuto po dosažení plnoletosti, kdy bude moci o dalším postupu sám informovaně rozhodnout. Tento postup stran genetického vyšetření u dětí je u onemocnění CADASIL standardní, jelikož dosud neexistuje léčba jednoznačně zlepšující další prognózu a průběh onemocnění.

Diskuse

V případě geneticky vázaných onemocnění je zcela zásadní screening příbuzenstva nemocných a případná časná diagnostika, v dnešní době i neopomenutelná možnost diagnostiky preimplantační. Preimplantační diagnostika umožní vyšetření mutace NOTCH3 u embryí vzniklých při umělém oplodnění před jejich zavedením do dělohy matky a představuje tak pro rodiny jedinou cestu jak zabránit přenosu nemoci na potomky. V současnosti byl již na našem pracovišti tento postup úspěšně použit v klinické praxi.

Ačkoli v případě hereditárních mikroangiopatií dosud neexistuje kauzální léčba, lze progresi onemocnění modifikovat důraznou sekundární prevencí kardiovaskulárních rizikových faktorů – zejména hypertenze a kouření. Je prokázáno, že jak kouření, tak hypertenze jsou spojené s vysokým rizikem progrese onemocnění [2]. Dalším pilířem léčby je antiagregační terapie, nejčastěji monoterapie dle výsledků genetiky jednotlivých léčiv a případně dle výsledků agregometrie. Duální antiagregace je indikovaná pouze u vybraných pacientů s opakovanými CMP či TIA. Je třeba brát v potaz nález na MRI mozku (zejména přítomnost microbleeds) a případné riziko krvácivých komplikací. Z cévních rizikových faktorů je rovněž nutná těsná kompenzace lipidogramu a diabetu. Nedílnou součástí terapie je léčba symptomatická – kognitivy, antidepresivy ad.

Další možnosti léčby jako imunoterapie, biologická léčba či genová terapie se dosud nedostaly ani do fáze příprav klinických studií. Dle animální studie z roku 2021 mělo podání imunoterapie nebo použití oligonukleotidů v myších modelech pozitivní vliv na zpomalení progrese onemocnění [3]. Je zde však stále velký otazník ohledně případného použití u lidí, jelikož narušení signalizace NOTCH souvisí s mnoha onkologickými onemocněními a nežádoucí efekty i následky by mohly být fatální.

Výjimkou a možným příslibem do budoucna je terapie růstovými faktory, aktuálně je na svém začátku klinická studie s cerebrolysinem. Naše klinika je jediným centrem, kde tato studie právě v listopadu 2023 začíná nabírat pacienty. Cerebrolysin je multimodální neuropeptid působící přes signalizační dráhy na regeneraci a modulaci neuronů [4]. V současnosti je dle studií prokázán jeho pozitivní vliv například při časném podávání v kombinaci s neurorehabilitací po závažných akutních ischemických CMP – tento postup je součástí doporučení EAN z roku 2021 [5]. Spekuluje se o pozitivním efektu cerebrolysinu u neurodegenerativních onemocnění nebo traumatických poranění CNS. Nabízí se tedy otázka možného zpomalení progrese neuronového poškození i u hereditárních mikroangiopatií.

Závěr

Na příkladu této rodiny byla demonstrována vzácnější etiologie cévní mozkové příhody – konkrétně onemocnění CADASIL ze skupiny hereditárních mikroangiopatií. Kdy tedy na tuto skupinu pomyslet v klinické praxi? Mysleme na ni především u mladých pacientů s CMP nebo s nálezem četných mikroangiopatických (SVD) změn na MRI mozku. Dále u osob s podezřelou rodinnou anamnézou ve smyslu předčasného úmrtí, četných CMP, migrén nebo kognitivního deficitu v mladém věku. Při Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol v Praze funguje v rámci komplexního cerebrovaskulárního centra i centrum pro CADASIL, ve kterém nabízíme v případě potřeby konzultace jak pacientům, tak ošetřujícím neurologům.