Fabryho choroba a cévní mozkové příhody

Stiahnuť PDF

Autori: MUDr. Petra Reková, Ph.D.
Pôsobisko autorov: Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: CMP jour., 6, 2024, č. 1, s. 15-19
Kategória:

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) představují heterogenní skupinu onemocnění s řadou různých etiopatogenetických mechanismů. Tento přehled se zaměřuje na Fabryho chorobu (FCh) jako jednu ze vzácných příčin CMP, zdůrazňuje anamnestické, klinické a radiologické charakteristiky, které by měly vyvolat podezření na FCh u pacientů s CMP, a také shrnuje současné poznatky o cerebrovaskulárním postižení u nemocných s FCh.

Fabryho choroba

Fabryho choroba byla poprvé popsána na konci 19. století [1, 2]. Jedná se o vzácné geneticky vázané onemocnění. Patologické varianty genu GLA, který je lokalizován na chromosomu X, vedou k produkci strukturálně a funkčně alterovaného enzymu alfa-galaktosidázy A. Funkční defekt v podobě snížené aktivity enzymu narušuje metabolický proces degradace glykosfingolipidů v lyzosomech buněk mnoha tkání a orgánů. Hromadění nemetabolizovaného substrátu spouští patofyziologické mechanismy, které resultují v klinickou manifestaci onemocnění. Strukturální změny v podobě nesprávného sbalení enzymu v důsledku modifikací v aminokyselinových sekvencích se rovněž mohou spolupodílet (i při zachovalé funkční enzymatické aktivitě) na patofyziologických procesech a ovlivnit fenotypové projevy nositelů variant genu GLA [3].

Spektrum klinických projevů FCh tvoří kontinuum od asymptomatických nositelů patologických variant genu GLA až po pacienty se závažným multiorgánovým postižením. Cerebrovaskulární manifestace FCh jsou časté. CMP patří vedle postižení srdce a ledvin mezi prognosticky nejzávažnější a mohou být i prvním projevem nemoci [4]. Přesné patofyziologické mechanismy vedoucí v konečném důsledku k ischemickému – či vzácněji i k hemoragickému – postižení mozku nejsou dosud zcela popsány. Na jejich komplexnost ukazuje řada výzkumných prací odhalujících například roli endotelové dysfunkce, proliferace buněk hladkého svalstva cév nebo zvýšených hladin prozánětlivých a prokoagulačních faktorů [5]. Navíc přítomnost klasických vaskulárních rizikových faktorů může zhoršovat vaskulopatii přítomnou u pacientů s FCh.

Cévní mozkové příhody u pacientů s Fabryho chorobou

Retrospektivní studie čítající menší počty pacientů s FCh uvádí frekvenci výskytů iktů v kohortách nemocných s FCh v širokém rozmezí 7–48 % [6, 7]. Analýzy registrů pacientů s FCh potvrzují častý výskyt CMP u těchto nemocných. Navíc dostupná data ukazují, že většina pacientů s FCh prodělá první příhodu mezi 20. a 50. rokem věku, často ještě před stanovením diagnózy FCh [4, 8].

Vzácnějším fenotypovým projevem FCh jsou CMP (často recidivující) ve spojení s aseptickou meningitidou. Klinicky může být doprovodně přítomná bolest hlavy, někdy i teploty. Vyšetření mozkomíšního moku s FCh odhalí lehkou až střední pleocytózu (≤ 100 buněk v 1 μl) [9], [10].

Po vyloučení zánětlivých onemocnění by kombinace lakunárního infarktu a zánětlivé formule v likvoru u mladého pacienta měla vždy vést k podezření na FCh.

Fabryho choroba u pacientů s cévní mozkovou příhodou

Kdy myslet na Fabryho chorobu u pacienta s CMP

Na FCh jako možnou příčinu CMP bychom měli myslet u všech pacientů, zejména mladších 50 let, s jinak nevysvětlenou příčinou CMP. Ke zvýšenému podezření na FCh mohou vést některé anamnestické údaje a klinické projevy, po kterých je důležité aktivně pátrat.

Důležitost anamnézy

V rodinné anamnéze je důležité se zaměřit na výskyt onemocnění ledvin (renální selhání), postižení srdce (hypertrofická kardiomyopatie), CMP v mladším věku, zejména jsou-li přítomné současně u jednoho rodinného příslušníka.

Cílenými dotazy je vhodné pátrat po neuropatických projevech (typické pálivé bolesti akrálních částí končetin často spouštěné fyzickou zátěží, horečkou, stresem, změnou venkovní teploty), snížené potivosti, gastrointestinálních projevech (bolesti břicha, časté průjmy).

Klinické vyšetření – neurologické i ne-neurologické projevy

I pouhým okem lze někdy během klinického neurologického vyšetření vidět vinuté spojivkové cévy (viz obr. 1), pozornosti by neměly uniknout kožní angiokeratomy vyskytující se typicky nakupeně v oblasti boků, hýždí, stehen. Často nemocní referují hypakuzi, ostatní klinický neurologický nález (kromě případných projevů CMP) bývá normální.

**Obr. 1. Vinuté spojivkové cévy – 30letá pacientka s Fabryho chorobou a recidivujícími CMP (zdroj: Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze)**

Nálezy na zobrazovacích metodách u pacientů s Fabryho chorobou

Neexistuje patognomický nález při neurozobrazení, který by vedl k diagnóze FCh. Nicméně na možnost onemocnění mohou upozornit některé strukturální a funkční abnormity.

Postižení velkých tepen

Makroangiopatické změny byly popsány při vyšetření pomocí magnetické rezonance i na sonografických nálezech. Zahrnují dilatace, elongace a tortuozity jak v karotické, tak ve vertebrobazilární oblasti. Rozšíření bazilární tepny může upozornit na přítomnost FCh [11]. U pacientů bez klasických vaskulárních rizikových faktorů může sonografické vyšetření, vedle nálezů dilatačních arteriopatií, detekovat rozšíření intimo-mediální tloušťky tepen a vést k úvahám o možnosti FCh.

Postižení malých tepen

U pacientů s FCh častěji nacházíme radiologické nálezy, které odpovídají projevům onemocnění malých tepen, jako jsou subkortikální (lakunární) infarkty, léze v oblasti bílé hmoty identifikovatelné nejlépe na T2W obrazech v podobě hyperintenzit (viz obr. 2) i mikrohemoragie.

Distribuce lézí bílé hmoty je obdobná jako u jiných nemocí postihujících malé tepny. Nacházejí se v subkortikální, hluboké i periventrikulární oblasti bílé hmoty. U pacientů s FCh jsou detekovatelné již v časném věku, byly popsány i u dětí [12, 13]. Léze bílé hmoty mají progresivní charakter. Tíže postižení u mužů a symptomatických žen je obdobná [14].

Sonografické nálezy mnohdy odhalují vyšší pulzatilní index na hlavních kmenech mozkových tepen, alteraci cerebrální vazoreaktivity [15].

Obr. 2. Postižení bílé hmoty – 47letý pacient s Fabryho chorobou; snímky MRI FLAIR, transverzální roviny řezu ve 4 různých úrovních supratentoriálně (zdroj: Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze)

Ostatní vyšetření

I rutinně prováděné EKG u pacientů s CMP může vést k podezření na FCh. Kromě vysoké voltáže odrážející hypertrofii myokardu (obr. 3) je u části nemocných přítomné zkrácení intervalu PQ (viz obr. 3 a 4). U pacientů s FCh postupně dochází ke zpomalení AV vedení. Převodní poruchy s nutností implantace kardiostimulátoru mohou být rovněž projevem nemoci.

Na diagnózu FCh nás může navést přítomnost paprsčitě větvících se opacit v povrchových vrstvách rohovky, tzv. cornea verticillata. Tento nález je viditelný při vyšetření pomocí štěrbinové lampy. Corena verticillata je pro FCh charakteristická. Kromě FCh se vyskytuje pouze jako poléková. Indikace očního vyšetření tedy může významně přispět ke stanovení diagnózy FCh.

Obr. 3. EKG: krátký interval PQ (115 ms), sinusový rytmus, známky hypertrofie a zatížení levé komory, kratší AV přechod – 47letý pacient s Fabryho chorobou (zdroj: II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze)

**Obr. 4. EKG: krátký interval PQ (98 ms) – 40letá pacientka s Fabryho chorobou (zdroj: II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze)**

Stanovení diagnózy Fabryho choroby

Potvrzení diagnózy se provádí na základě stanovení aktivity enzymu alfa-galaktosidázy A a následným genetickým vyšetřením.

Při podezření na FCh je vhodné odeslat krev k enzymové analýze, využívá se metoda suché krevní kapky. Na filtrační papír se nanese kapka žilní krve, nechá se při pokojové teplotě zaschnout a takto připravený vzorek je následně možné zaslat v obálce do specializované laboratoře Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze.

U mužů stanovení aktivity enzymu alfa-galaktosidázy A v plazmě, leukocytech či fibroblastech může výrazně podpořit diagnózu. U nemocných žen se mohou hodnoty aktivity enzymu překrývat s hodnotami vyskytujícími se v běžné populaci, a proto normální aktivita enzymu diagnózu nevylučuje. K definitivnímu potvrzení diagnózy je nezbytné molekulárně genetické vyšetření.

Léčebné strategie

V terapii pacientů s CMP a Fabryho chorobou, ať už v akutní fázi či v nastavení sekundární prevence, nepostupujeme odlišně oproti běžným doporučením. Pokud je diagnostikována FCh, je pacient indikovaný ke specifické léčbě.

Specifická terapeutická opatření zahrnují enzymovou substituční terapii, která je v Česku dostupná od roku 2004 – jejím principem je náhrada chybějící aktivity vlastního enzymu uměle připraveným. Jinou možností pro nositele některých typů patologických variant je léčba pomocí molekulárního chaperonu, který stabilizuje a zvyšuje účinnost endogenního enzymu.

Závěr

FCh může být příčinou CMP. Na onemocnění je nutné myslet zejména u mladších pacientů s jinak nevysvětlenou etiologií CMP. Diagnostika je možná pomocí stanovení enzymové aktivity s následným genetickým vyšetřením. Terapie pacientů s CMP a FCh se neliší od běžných postupů. Při potvrzení diagnózy FCh je indikovaná specifická léčba.

Poděkování

Za poskytnutí obrazové dokumentace děkujeme kolegům a spolupracovníkům Centra pro Fabryho chorobu VFN v Praze – MUDr. Janě Beckové, CSc. (Oční klinika 1. LF UK a VFN), prof. MUDr. Manuele Vaněčkové, Ph.D. (Radiodiagnostická klinika1. LF UK a VFN) a MUDr. Gabriele Dostálové, Ph.D. (vedoucí Centra pro Fabryho chorobu při 2. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN).

Zdroje

1. Anderson W. A case of "angeio-keratoma". Br J Dermatol 1898; 10 (4): 113–117.

2. Fabry J. Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae). Archiv für Dermatologie und Syphilis 1898; 43 (1):187–200.

3. Živná M, Dostálová G, Barešová V et al. AGAL misprocessing-induced ER stress and the unfolded protein response: lysosomal storage-independent mechanism of Fabry disease pathogenesis? bioRxiv 2022: 2022.09.27.509714.

4. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009; 40 (3):788–794.

5. Moore DF, Kaneski CR, Askari H, Schiffmann R. The cerebral vasculopathy of Fabry disease. J Neurol Sci 2007; 257 (1–2): 258–263.

6. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. Medicine (Baltimore) 2005; 84 (5): 261–268.

7. Vedder AC, Linthorst GE, van Breemen MJ et al. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. J Inherit Metab Dis 2007; 30 (1): 68–78.

8. Tomek A, Reková P, Paulasová Schwabová J et al. Nationwide screening for Fabry disease in unselected stroke patients. PLoS One 2021; 16 (12): e0260601.

9. Lidove O, Chauveheid MP, Caillaud C et al. Aseptic meningitis and ischaemic stroke in Fabry disease. Int J Clin Pract 2009; 63 (11): 1663–1667.

10. Reková P, Dostálová G, Kemlink D et al. Detailed phenotype of GLA variants identified by the nationwide neurological screening of stroke patients in the Czech Republic. J Clin Med 2021; 10 (16): 3543.

11. Fellgiebel A, Keller I, Martus P et al. Basilar artery diameter is a potential screening tool for Fabry disease in young stroke patients. Cerebrovasc Dis 2011; 31 (3): 294–299.

12. Cabrera-Salazar MA, O'Rourke E, Charria-Ortiz G, Barranger JA. Radiological evidence of early cerebral microvascular disease in young children with Fabry disease. J Pediatr 2005; 147 (1): 102–105.

13. Marchesoni C, Cisneros E, Pfister P et al. Brain MRI findings in children and adolescents with Fabry disease. J Neurol Sci 2018; 395: 131–134.

14. Fellgiebel A, Müller MJ, Mazanek M et al. White matter lesion severity in male and female patients with Fabry disease. Neurology 2005; 65 (4): 600–602.

15. Reková P, Dostálová G, Rob D et al. Cerebrovascular phenotype in Fabry disease patients assessed by ultrasound. J Ultrasound Med 2023; 42 (10): 2315–2330.