Fabryho choroba a cévní mozkové příhody

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) představují heterogenní skupinu onemocnění s řadou různých etiopatogenetických mechanismů. Tento přehled se zaměřuje na Fabryho chorobu (FCh) jako jednu ze vzácných příčin CMP, zdůrazňuje anamnestické, klinické a radiologické charakteristiky, které by měly vyvolat podezření na FCh u pacientů s CMP, a také shrnuje současné poznatky o cerebrovaskulárním postižení u nemocných s FCh.

Fabryho choroba

Fabryho choroba byla poprvé popsána na konci 19. století [1, 2]. Jedná se o vzácné geneticky vázané onemocnění. Patologické varianty genu GLA, který je lokalizován na chromosomu X, vedou k produkci strukturálně a funkčně alterovaného enzymu alfa-galaktosidázy A. Funkční defekt v podobě snížené aktivity enzymu narušuje metabolický proces degradace glykosfingolipidů v lyzosomech buněk mnoha tkání a orgánů. Hromadění nemetabolizovaného substrátu spouští patofyziologické mechanismy, které resultují v klinickou manifestaci onemocnění. Strukturální změny v podobě nesprávného sbalení enzymu v důsledku modifikací v aminokyselinových sekvencích se rovněž mohou spolupodílet (i při zachovalé funkční enzymatické aktivitě) na patofyziologických procesech a ovlivnit fenotypové projevy nositelů variant genu GLA [3].

Spektrum klinických projevů FCh tvoří kontinuum od asymptomatických nositelů patologických variant genu GLA až po pacienty se závažným multiorgánovým postižením. Cerebrovaskulární manifestace FCh jsou časté. CMP patří vedle postižení srdce a ledvin mezi prognosticky nejzávažnější a mohou být i prvním projevem nemoci [4]. Přesné patofyziologické mechanismy vedoucí v konečném důsledku k ischemickému – či vzácněji i k hemoragickému – postižení mozku nejsou dosud zcela popsány. Na jejich komplexnost ukazuje řada výzkumných prací odhalujících například roli endotelové dysfunkce, proliferace buněk hladkého svalstva cév nebo zvýšených hladin prozánětlivých a prokoagulačních faktorů [5]. Navíc přítomnost klasických vaskulárních rizikových faktorů může zhoršovat vaskulopatii přítomnou u pacientů s FCh.

Cévní mozkové příhody u pacientů s Fabryho chorobou

Retrospektivní studie čítající menší počty pacientů s FCh uvádí frekvenci výskytů iktů v kohortách nemocných s FCh v širokém rozmezí 7–48 % [6, 7]. Analýzy registrů pacientů s FCh potvrzují častý výskyt CMP u těchto nemocných. Navíc dostupná data ukazují, že většina pacientů s FCh prodělá první příhodu mezi 20. a 50. rokem věku, často ještě před stanovením diagnózy FCh [4, 8].

Vzácnějším fenotypovým projevem FCh jsou CMP (často recidivující) ve spojení s aseptickou meningitidou. Klinicky může být doprovodně přítomná bolest hlavy, někdy i teploty. Vyšetření mozkomíšního moku s FCh odhalí lehkou až střední pleocytózu (≤ 100 buněk v 1 μl) [9], [10].

Po vyloučení zánětlivých onemocnění by kombinace lakunárního infarktu a zánětlivé formule v likvoru u mladého pacienta měla vždy vést k podezření na FCh.

Fabryho choroba u pacientů s cévní mozkovou příhodou

Kdy myslet na Fabryho chorobu u pacienta s CMP

Na FCh jako možnou příčinu CMP bychom měli myslet u všech pacientů, zejména mladších 50 let, s jinak nevysvětlenou příčinou CMP. Ke zvýšenému podezření na FCh mohou vést některé anamnestické údaje a klinické projevy, po kterých je důležité aktivně pátrat.

Důležitost anamnézy

V rodinné anamnéze je důležité se zaměřit na výskyt onemocnění ledvin (renální selhání), postižení srdce (hypertrofická kardiomyopatie), CMP v mladším věku, zejména jsou-li přítomné současně u jednoho rodinného příslušníka.

Cílenými dotazy je vhodné pátrat po neuropatických projevech (typické pálivé bolesti akrálních částí končetin často spouštěné fyzickou zátěží, horečkou, stresem, změnou venkovní teploty), snížené potivosti, gastrointestinálních projevech (bolesti břicha, časté průjmy).

Klinické vyšetření – neurologické i ne-neurologické projevy

I pouhým okem lze někdy během klinického neurologického vyšetření vidět vinuté spojivkové cévy (viz obr. 1), pozornosti by neměly uniknout kožní angiokeratomy vyskytující se typicky nakupeně v oblasti boků, hýždí, stehen. Často nemocní referují hypakuzi, ostatní klinický neurologický nález (kromě případných projevů CMP) bývá normální.

Nálezy na zobrazovacích metodách u pacientů s Fabryho chorobou

Neexistuje patognomický nález při neurozobrazení, který by vedl k diagnóze FCh. Nicméně na možnost onemocnění mohou upozornit některé strukturální a funkční abnormity.

Postižení velkých tepen

Makroangiopatické změny byly popsány při vyšetření pomocí magnetické rezonance i na sonografických nálezech. Zahrnují dilatace, elongace a tortuozity jak v karotické, tak ve vertebrobazilární oblasti. Rozšíření bazilární tepny může upozornit na přítomnost FCh [11]. U pacientů bez klasických vaskulárních rizikových faktorů může sonografické vyšetření, vedle nálezů dilatačních arteriopatií, detekovat rozšíření intimo-mediální tloušťky tepen a vést k úvahám o možnosti FCh.

Postižení malých tepen

U pacientů s FCh častěji nacházíme radiologické nálezy, které odpovídají projevům onemocnění malých tepen, jako jsou subkortikální (lakunární) infarkty, léze v oblasti bílé hmoty identifikovatelné nejlépe na T2W obrazech v podobě hyperintenzit (viz obr. 2) i mikrohemoragie.

Distribuce lézí bílé hmoty je obdobná jako u jiných nemocí postihujících malé tepny. Nacházejí se v subkortikální, hluboké i periventrikulární oblasti bílé hmoty. U pacientů s FCh jsou detekovatelné již v časném věku, byly popsány i u dětí [12, 13]. Léze bílé hmoty mají progresivní charakter. Tíže postižení u mužů a symptomatických žen je obdobná [14].

Sonografické nálezy mnohdy odhalují vyšší pulzatilní index na hlavních kmenech mozkových tepen, alteraci cerebrální vazoreaktivity [15].

Ostatní vyšetření

I rutinně prováděné EKG u pacientů s CMP může vést k podezření na FCh. Kromě vysoké voltáže odrážející hypertrofii myokardu (obr. 3) je u části nemocných přítomné zkrácení intervalu PQ (viz obr. 3 a 4). U pacientů s FCh postupně dochází ke zpomalení AV vedení. Převodní poruchy s nutností implantace kardiostimulátoru mohou být rovněž projevem nemoci.

Na diagnózu FCh nás může navést přítomnost paprsčitě větvících se opacit v povrchových vrstvách rohovky, tzv. cornea verticillata. Tento nález je viditelný při vyšetření pomocí štěrbinové lampy. Corena verticillata je pro FCh charakteristická. Kromě FCh se vyskytuje pouze jako poléková. Indikace očního vyšetření tedy může významně přispět ke stanovení diagnózy FCh.

Stanovení diagnózy Fabryho choroby

Potvrzení diagnózy se provádí na základě stanovení aktivity enzymu alfa-galaktosidázy A a následným genetickým vyšetřením.

Při podezření na FCh je vhodné odeslat krev k enzymové analýze, využívá se metoda suché krevní kapky. Na filtrační papír se nanese kapka žilní krve, nechá se při pokojové teplotě zaschnout a takto připravený vzorek je následně možné zaslat v obálce do specializované laboratoře Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze.

U mužů stanovení aktivity enzymu alfa-galaktosidázy A v plazmě, leukocytech či fibroblastech může výrazně podpořit diagnózu. U nemocných žen se mohou hodnoty aktivity enzymu překrývat s hodnotami vyskytujícími se v běžné populaci, a proto normální aktivita enzymu diagnózu nevylučuje. K definitivnímu potvrzení diagnózy je nezbytné molekulárně genetické vyšetření.

Léčebné strategie

V terapii pacientů s CMP a Fabryho chorobou, ať už v akutní fázi či v nastavení sekundární prevence, nepostupujeme odlišně oproti běžným doporučením. Pokud je diagnostikována FCh, je pacient indikovaný ke specifické léčbě.

Specifická terapeutická opatření zahrnují enzymovou substituční terapii, která je v Česku dostupná od roku 2004 – jejím principem je náhrada chybějící aktivity vlastního enzymu uměle připraveným. Jinou možností pro nositele některých typů patologických variant je léčba pomocí molekulárního chaperonu, který stabilizuje a zvyšuje účinnost endogenního enzymu.

Závěr

FCh může být příčinou CMP. Na onemocnění je nutné myslet zejména u mladších pacientů s jinak nevysvětlenou etiologií CMP. Diagnostika je možná pomocí stanovení enzymové aktivity s následným genetickým vyšetřením. Terapie pacientů s CMP a FCh se neliší od běžných postupů. Při potvrzení diagnózy FCh je indikovaná specifická léčba.

Poděkování

Za poskytnutí obrazové dokumentace děkujeme kolegům a spolupracovníkům Centra pro Fabryho chorobu VFN v Praze – MUDr. Janě Beckové, CSc. (Oční klinika 1. LF UK a VFN), prof. MUDr. Manuele Vaněčkové, Ph.D. (Radiodiagnostická klinika1. LF UK a VFN) a MUDr. Gabriele Dostálové, Ph.D. (vedoucí Centra pro Fabryho chorobu při 2. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN).