Aktinomykóza – zastřešující přehled a 3 případy těžké pánevní aktinomykózy léčené konzervativně

Souhrn

Aktinomykóza není častá ale významná chronická nebo subakutní endogenní infekce způsobená grampozitivními anaerobními (kapnofilickými) nebo mikroaerofilními bakteriemi převážně z rodu Actinomyces. Infekce může postihnout všechny orgány lidského těla. V rozvinutých zemích je nejčastější pánevní forma u žen, která je převážně spojena s dlouhodobým zavedením nitroděložního tělíska (intrauterine device, IUD). Avšak odstranění IUD u žen s pozitivními aktinomycetami v děložním hrdle není nutné. Aktinomykóza může imitovat jiné nemoci, často malignitu. Určení správné diagnózy je často opožděno, protože kultivace je dlouhá a další metody nejsou zcela spolehlivé. Dlouhodobá léčba penicilinem je plně účinná i případech těžkého onemocnění. Jsou popsány tři případy těžké pánevní aktinomykózy, všechny ženy měly zavedeno IUD déle než pět let a byly zcela vyléčeny dlouhodobou antibiotickou léčbou.

Klíčová slova:

aktinomykóza – aktinomycety – drúzy – IUD – dlouhodobá antibiotická léčba

ÚVOD

Aktinomykóza je subakutní nebo chronické nepříliš časté infekční onemocnění, které postihuje řadu orgánů, a může mít velmi těžký průběh s četnými komplikacemi. K infekci dochází při narušení integrity sliznic a devitalizaci tkání na základě poranění cizím tělesem nebo při ischémii a nekróze vyvolané jiným procesem. Infekce vyvolaná aktinomycety je prakticky vždy endogenní a nepovažuje se za přenosnou [1].

EPIDEMIOLOGIE

Onemocnění je celosvětově rozšířeno, v nerozvinutých zemích se vyskytuje 10krát častěji ve venkovských zaostalých oblastech než ve městech a 3krát častěji u mužů než u žen s výjimkou pánevní formy [2, 3]. Nebyla zjištěna významná závislost onemocnění na věku, rase, ročním období, povolání a nejedná se ani o oportunní infekci. Infekce byla jen nevýznamně častěji popsána u pacientů s HIV, leukémií a jinými případy imunodeficience [4].

Přesná incidence onemocnění není známá a nelze ji ani zcela podrobněji odhadnout ze 3 důvodů:

1. Aktinomycety jsou přirozenou součástí bakteriální flóry lidského organismu a jako komenzální bakterie jsou často jen přítomny v zánětech vyvolaných jinými mikroby.
2. Diagnostika a průkaz aktinomycet jsou obtížné, správná diagnóza nemusí být vždy stanovena.
3. Aktinomykóza je poměrně vzácné onemocnění, které nepodléhá povinnému hlášení, a proto stanovit přesnější frekvenci výskytu je prakticky nemožné [5].

Regionální incidence aktinomykózy přímo závisí na rutinních hygienických návycích místní populace a dostupnosti zdravotní péče. Nízké socioekonomické postavení, nekvalitní zdravotnický systém, špatná dentální hygiena a zubařská péče zvyšují incidenci aktinomykózy [2, 3]. Odhady incidence se velmi různí, Beneš incidenci odhaduje na 1 : 100 000 obyvatel za rok [1]. Například incidence v roce 1970 v oblasti Clevelandu (Ohio, USA) byla stanovena na 1 : 300 000 [4]. Také mortalita se udává v širokém rozmezí mezi 0 a 28 % a závisí na lokalizaci infekce a dostupnosti zdravotní péče. Největší mortalitu má postižení nervového systému, při kterém umírá až 25–50 % pacientů [2, 4].

ETIOLOGICKÁ AGENS

V roce 1877 německý patolog Otto Bollinger (1843–1909) prokázal aktinomykózu u skotu, agens bylo nazváno Actinomyces bovis [1]. O rok později německý chirurg židovského původu James Adolf Israel (1848–1926) objevil stejné bakterie v tkáních zemřelého pacienta [6]. V roce 1891 se Wolfovi a Israelovi podařilo bakterii kultivovat a byla nazvána na počest svého objevitele Actinomyces israelii (A. israelii) [1].

Vyvolávající činitelem aktinomykózy jsou bakterie patřící do rodu Actinomyces (aktinomycety) čeledi Actinomycetaceae z řádu Actinomycetales [1, 2]. Do širšího příbuzenstva aktinomycet patří další známé baterie rodů Mycobacterium, Corynebacterium, Arcanobacterium, Actinobaculum, Mobiluncus, Trueperella a Varibaculum [1, 2]. Aktinomycety jsou anaerobní (kapnofilní) nebo mikroaerofilní pleoformní, grampozitivní, vláknité, non-acidorezistentní bakterie s relativně nízkou patogenitou. Některé aktinomycety tvoří vláknité kolonie, které připomínají mycelium hub, a byly dříve považovány za houby. Podle buněčné morfologie i podle metabolických vlastností se však aktinomycety jednoznačně řadí mezi klasické bakterie. Tomuto zařazení odpovídá i dobrá citlivost na běžná antibiotika [1, 2].

Přestože bakterie rodu Actinomyces jsou známé už více než 100 let, nejsou ještě zcela kompletně zdokumentovány a jejich výzkum stále pokračuje. Například poměrně nedávno byl v přírodě izolován nový druh nazvaný Actinomyces naturae a jako příčina plicní aktinomykózy byl nově detekován Actinomyces cardiffensis [2, 7]. Neustálé mutace genů zajišťující trvalý evoluční vývoj umožňují změny vlastností, chování i přirozeného výskytu bakterií [2].

Dominantním vyvolatelem aktinomykózy u lidí je A. israelii (celosvětově medián 72,7 % případů), druhým nejvíce zastoupeným původcem je s velkým odstupem A. gerencseriae [2]. Dnes je známo asi už 40 druhů aktinomycet, ale infekční potenciál většiny z nich je minimální, protože nemají vláknitý růst.

Japonští autoři rozborem 1 376 případů aktinomykózy zjistili nejčastěji A. israelii (73,3 % případů), dále A. naeslundii (6,8 %), A. viscosus (4,9 %), Propionibacterium propionicum (3,3 %), A. gerencseriae (2,0 %), A. odontolyticus (1,4 %), A. meyeri (0,6 %), A. georgiae (0,2 %), A. neuii (0,2 %) [8]. Autoři mezi aktinomykózu řadili i onemocnění vyvolaná mikroby Corynebacterium matruchotii (0,9 %), Bifidobacterium dentium (0,4 %) a Rothia dentocariosa (0,4 %), kteří způsobují onemocnění s obdobnými klinickými příznaky, ale nejedná se o skutečnou aktinomykózu. Všichni tito mikrobi se vyskytují v pochvě jako normální flóra a mohou být kultivovány spolu s aktinomycetami. Navíc celkem u 57 % vzorků se nepodařilo mikroba identifikovat [8]. Jiná práce z Dánska popisující 19 případů cervikofaciální aktinomykózy zjistila nejčastěji A. israelii (23,5 % případů) a A. meyeri (23,5 %), dále A. naeslundii (17,6 %), ale u 41,2 % případů byla smíšená infekce také s dalšími mikroby – Bacteroides spp., Propionibacterium acnes, Fusobacterium spp., Capnocytophaga spp., stafylokoky, aerobní a anaerobní streptokoky a enterobakterie [9].

ETIOPATOGENEZE A KLINICKÉ PROJEVY

Aktinomycety žijí v malém množství v dutině ústní, střevech a genitálním traktu řady živočichů včetně člověka jako součást komenzální mikroflóry, byly prokázány i v ústech kojenců [1]. V dutině ústní se tyto bakterie nejčastěji nacházejí v zubním plaku, na zubním kazu, v periodontálních chobotech a v kryptách tonzil [10]. Dříve byly nejčastějším zdrojem infekce aktinomycety v dutině ústní při poranění dásně. Rozvoj zánětu se dával do souvislosti s čištěním mezizubních prostor stébly slámy, při kterém docházelo často k drobným poraněním dásně, a také rozsáhlý neléčený zubní kaz narušující integritu sliznice. Po zlepšení zubní hygieny a lékařské dentální péče výskyt aktinomykózy v bohatších zemích významně poklesl [1].

Protože bakterie nejsou schopny se uchytit na sliznici, jejich adhezi napomáhá poranění tkáně při ischémii, nekróze nebo při přítomnosti cizích těles a tím je umožněn rozvoj infekce [11]. Aktinomycety vyvolávají těžkou lokální zánětlivou reakci s tvorbou abscesů. Základním morfologickým projevem je v postižené oblasti „prknovitý“ jizvící se zánětlivý infiltrát. Střed infiltrátu se časem rozpadá a kolikvuje v podobě velkých, tuhých, nepřesně ohraničených pseudotumorózních útvarů prostoupených abscesy (tzv. aktinomykom), které mají tendenci se vyprazdňovat na povrch kůže píštělemi. Pokud hnisavá sekrece v některém místě spontánně ustane, hojí se tkáň jizvou v důsledku fibroprodukce [1]. V abscesech mohou být přítomny drúzy tvořené aktinomycetovými vlákny, kde centrum je kompaktní, na periferii jsou vlákna uspořádána radiálně a na okrajích kyjovitě ztluštělá a silně eozinofilní – tzv. Splendorův-Hoeppliho fenomén z reakce mezi antigenem a protilátkou [1, 2]. Drúzy mohou být patrné i makroskopicky jako sírově žlutá nebo hnědavě zbarvená granula (průměr obvykle ≤ 1 mm), připomínající zrnka písku či trsy vlasů a jsou tvořena koloniemi aktinomycet někdy v koinfekci s jinými bakteriemi [1, 3, 11, 12, 13].

Typickým projevem aktinomykózy je neobvykle malá celková reakce organismu, plíživý nástup potíží (hubnutí, subfebrilie, tachykardie, únava, nauzea, nespecifické bolesti), které mohou trvat měsíce, a nápadná nebolestivá tuhá infiltrace postižených tkání. Nemoc se pomalu šíří per continuitatem všemi tkáněmi nehledě na přirozené bariéry, aktinomycety napadají všechny části organismu – kost, pojivovou tkáň, plíce, prsy, játra, mozek, trávicí trubici a jejich okolí [1, 2]. Tvorba biofilmu účinně brání průniku antibiotik do cílových tkání. Biofilm nejaktivněji tvoří A. naeslundii a A. viscosus a naopak nebyl popsán u A. israelii ani u A. gerencseriae, kde je faktorem virulence schopnost růstu ve vláknitých agregátech [14, 15].

Aktinomykóza se šíří i hematogenní cestou, infekce se může aktivovat i ve vzdálených orgánech s predispozicí (trauma, hematom, ischémie, embolie). Generalizovaná forma s fulminantním průběhem se projeví alterací celkového stavu, kachexií, vzácně i septickým šokem, kdy se nákaza šíří krví do kůže, obratlů, mozku, jater, ledvin, močovodu a u žen do pánevních orgánů [11]. Lymfogenní diseminace s postižením vzdálených lymfatických uzlin je relativně vzácná [1]. Jednoduché chirurgické zásahy typu incize nevedou k vyléčení, nemoc relabuje a v místě incize vznikne chronická píštěl [1]. Vstupní laboratorní nálezy mají převážně nízkou výpovědní hodnotu, význam má spíše sledování dynamiky zánětlivých parametrů při léčbě pokročilých onemocnění [11, 12].

Klasicky se aktinomykóza rozlišuje podle lokalizace na 3 základní formy: cervikofaciální, hrudní a břišní. Podle jiných zdrojů existuje ještě čtvrtá kožní forma, samostatně se většinou uvádí také pánevní forma [8, 15, 16].

Cervikofaciální forma (celosvětově 40–60 %): do poloviny 20. století byla nejčastější (tzv. hroudovitá dáseň), v současnosti je ve vyspělém světě poměrně vzácná [1]. Začíná kdekoliv v ústní dutině a hltanu při poranění tkáně, v typické podobě jde o chronický nebolestivý infiltrát při úhlu mandibuly, jehož konzistence se přirovnává ke dřevu (tuhý, ne zcela tvrdý). Následuje tvorba píštělí s intermitentní hnisavou sekrecí. Klinický obraz může připomínat hnisavou hidradenitidu, liší se však lokalizací a chováním. Přímým rozšířením může dojít k rozšíření nákazy na tvář, jazyk hltan, slinné žlázy, lebeční kosti, mozek včetně mozkových plen. Podezření na cervikofaciální aktinomykózu by mělo být vysloveno při dlouhotrvajícím nebo opakovaně se vyskytujícím otoku v oblasti hlavy a krku zvláště u lidí se špatnou dentální hygienou a/nebo přítomností fistul produkujících žluté granule [1, 2, 13].

Intratorakální forma (celosvětově 10–20 %): postiženy jsou primárně plíce, aktinomycety se šíří aspirací z dutiny ústní, per continuitatem nebo hematogenně z jiných postižených oblastí. Aktinomykóza plic má často charakter chronické abscedující pneumonie s plicním infiltrátem. Podobně jako při tuberkulóze probíhá nákaza plic zpočátku bez příznaků, později se objeví bolesti na hrudi, horečka, kašel s vykašláváním infekčního obsahu. V pokročilém stadiu onemocnění mohou aktinomykomy postihnout hrudní stěnu včetně žeber a obratlů [1, 2, 13].

Abdominální forma (celosvětově 20–30 %): vzniká propagací z hrudníku nebo jde o primární střevní aktinomykózu po břišních operacích při perforaci akutní apendicitidy, divertikulóze tlustého střeva, popř. při insuficienci mezenterických cév [1, 11, 12]. Opět jde o hnisavý a fibroproduktivní proces se vznikem srůstů mezi sousedními orgány a s tvorbou zevních i vnitřních píštělí. Břišní forma postihuje nejčastěji caecum, appendix a pobřišnici. Jsou popsány i varianty aktinomykózy sleziny a jícnu [17]. Tromboflebitida mezenteriálních žil vede k portální pyémii, v játrech jsou pak přítomny mnohočetné abscesy. Postižení jater bývá u lidí bez poruchy imunity v 15 % případů abdominální aktinomykózy [10]. Nemoc se klasicky projevuje jako pomalu rostoucí tumor v oblasti pánve [12], nejčastěji (65 %) v ileocékální oblasti a způsobuje nespecifické potíže [3]. Klinický obraz je velmi variabilní. Někteří pacienti mohou být zcela bez příznaků, jen u 25 % nemocných se vyvinou známky pánevní infekce [12]. Většinou je přítomna neobvykle malá celková reakce organismu doprovázená nespecifickou bolestí břicha, nepravidelným krvácením, výtokem, úbytkem hmotnosti, gastrointestinálními potížemi, subfebriliemi, hubnutím. Onemocnění může mít i fulminantní průběh s alterací celkového stavu, kachexií a septickým šokem [12, 16]. Břišní aktinomykóza se může způsobit i náhlou příhodou břišní při střevní neprůchodnosti („ileus“). Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit zánětlivý adnextumor jiné etiologie, maligní nádor nebo ovariální cystu, myom, periapendikulární absces, saktosalpinx, divertikl střeva nebo žaludeční vřed, Crohnovu chorobu a také endometriózu [1, 2, 11, 12].

Od břišní formy je často samostatně uváděná pánevní aktinomykóza (celosvětově se uvádí 3–5 % aktinomykóz) spojená s postižením pohlavních orgánů. V různých pracích pánevní aktinomykóza splývá s abdominální formou, a proto je její frekvence pravděpodobně podhodnocena. Někteří autoři považují abdominální a pánevní formu za stejnou nozologickou jednotku. V rozvinutých zemích včetně ČR ale je pánevní forma nejfrekventovanější, což podporuje samostatné vyčlenění pánevní formy [1]. Klinické příznaky i diferenciální diagnostika pánevní a abdominální formy se z větší části překrývají, u pánevní formy onemocnění vzniká vždy nejdříve v oblasti pánve. Pánevní forma u žen je nejčastější a ve více než 90 % případů je spojena s přítomností nitroděložního tělíska (intrauterine device, IUD) [2, 12, 18]. Algoritmus nejspolehlivějšího stanovení diagnózy pánevní aktinomykózy u žen s IUD zobrazuje graf 1. Byla popsána i primární aktinomykóza močového měchýře a testes, aktinomykóza urogenitálu je podle některých prací druhou nejčastější [19].

Kožní forma se primárně vyvíjí zřídka, většinou vzniká provalením hlouběji uložených procesů. Hluboký zánětlivý infiltrát a abscesy se provalují píštělemi na povrch se vznikem vředů, proces se může šířit i na fascii, svaly a další tkáně.

DIAGNOSTIKA

Stanovení správné diagnózy aktinomykózy může být velmi obtížné a je často oddáleno kvůli nespecifickým klinickým a laboratorním nálezům [10]. Aktinomycety rostou v anaerobní nebo mikroaerofilní atmosféře se zvýšeným obsahem CO2. Růst je pomalý, i v příznivých podmínkách se kolonie objeví až za několik dnů, někdy je k záchytu potřebná kultivace trvající i 14 dnů [1]. Po získání materiálu by měl být vzorek co nejrychleji (doporučuje se do 15 min) transportován v mediu do laboratoře, která by měla být informována o podezření na aktinomykózu s předstihem [3, 20]. Častá koinfekce s jinými bakteriemi činí kultivační proces ještě složitějším, doporučuje se použít paralelní kultivaci stejného vzorku na dvou půdách s různými vlastnostmi k potlačení jiných anaerobů a aerobních bakterií např. neselektivní anaerobní agar nebo Columbia agar obohacený 5 % ovčí či jiné savčí krve a selektivní médium obsahující metronidazol v množství 10 mg/l k potlačení jiných anaerobů a kyselinu nalidixovou v množství 30 mg/l k potlačení většiny aerobních bakterií a zvláště gramnegativních bacilů [20]. Je vhodné získat více vzorků hnisu z různých míst. Naopak stěry z povrchů tkání, moč, sputum a bronchiální výplachy jsou kultivačně nevýtěžné [2, 3, 10]. Kultivace může potvrdit diagnózu stanovenou z rychlejších metod, ale výsledky kultivace mohou být negativní až v polovině případů [2, 9, 10]. A naopak, pozitivní kultivace na aktinomycety nemusí znamenat aktinomykózu [9].

Metoda MALDI (matrix assisted laser desorption/ionization) v kombinaci s detektorem doby letu (TOF, time-of-flight) může zkrátit dobu k určení patogenu na pouhých 24 hodin. V jedné studii se pomocí MALDI-TOF správně stanovily aktinomycety v 97 % případů na rozdíl od 33 % pomocí API Coryne (biochemické testy na standardizovaných testovacích proužcích k identifikaci korynebakterií a koryneformních bakterií pomocí komplexních identifikačních databází) [21].

Histopatologický průkaz je v klinické praxi přínosnější než kultivace a často má prioritu při stanovování správné diagnózy [22]. Typickým projevem aktinomykózy jsou drúzy se žlutými granulami, které lze obarvit např. hematoxilin-eosinem, podle Grama, metylenovou modří nebo i jinými technikami. Například aktinomycety byly prokázány ve 32 % archivovaných parafinových řezech fixovaných formalinem a barvených hematoxylin-eosinem u pacientů s podezřením na aktinomykózu cervikofaciální oblasti s negativní kultivací [21]. Nicméně průkaz drúz byl pozorován také u infekce vyvolané Nocardia brasiliensis a Streptomyces madurae [2, 3]. Histologická diagnóza by se měla opírat o minimálně dvě vyšetření s různou technikou barvení [5]. O’Brien referoval, že z 235 histologických vzorků obarvených hematoxolin-eosinem získaných z kyretáží v souvislostí s extrakcí IUD byly v 16 vzorcích popsány drúzy, které ukazovaly na aktinomykózu. Ale ze stejných vzorků obarvených podle Grama byla aktinomykóza potvrzena pouze v jednom případě [23]. Některé popsané struktury byly pravděpodobně části syntetického materiálu z IUD [23]. Jiné vysvětlení nabídl Bhagavan [24]. Ten nalezl v děložním hrdle u žen (s IUD i bez IUD) tzv. pseudoaktinomykotická paprskovitá granula (pseudoactinomycotic radiate granules, PAMRAG). Předpokládá, že PAMRAG v genitálním traktu jsou tvořeny shluky leukocytů okolo přítomných bakterií, parazitů nebo cizích těles a mohou přetrvávat i dlouho poté, co vyvolávající činitel již není přítomen [24, 25].

Podle některých prací má lepší výtěžnost cytologický nátěr na sklíčko odečtený pod mikroskopem ve srovnání s kultivací a histologickým vyšetřením [18, 25]. Tento názor ale není potvrzen jinými pracemi a nález může být falešně pozitivní při průkazu tzv. ALO (Actinomyces-like Organisms). Protože žádná z metod není příliš spolehlivá, zkoumaly se další metody k potvrzení diagnózy. Persson a Holmberg vyšetřovali cervikální sekret na protilátky proti A. israelii u 110 žen. Všechny vzorky obsahovaly imunoglobuliny, ale bez reakce s precipienty, proto autoři konstatují: „My můžeme pouze spekulovat, zda-li precipitační reakce nalezené v těchto chemických analýzách jsou důležité ve vytváření ALO.“ [26]. Ani sérologie obecně není příliš přínosná. V případě podezření na aktinomykózu může sérologické vyšetření podle ojedinělých kazuistik potvrdit diagnózu, v klinické praxi ale příliš nefunguje [3, 10]. Nápomocny mohou být také molekulární metody, jako např. sekvence genů 16S rRNA, DNA–DNA hybridizace, PCR (Polymerase Chain Reaction) a FISH (fluorescence in situ hybridization) [2, 13]. Jsou případy, kdy např A. hongkongensis z pánevního abscesu byla stanovena pouze pomocí sekvence genů 16S rRNA a žádným jiným konvenčním testem [27]. Přínos PCR a cytologického stěru u pánevní aktinomykózy byl zpracován v práci z Turecka, kde záchyt pomocí PCR a kultivace byl v běžné populaci 8krát vyšší než z cytologických stěrů [28]. Molekulární techniky jsou například s úspěchem využívány pro rozlišení mezi druhy Actinomyces a Nocardia [13, 25].

TERAPIE

Onemocnění se bez antibiotické terapie velmi obtížně hojí, čím dříve je stanovena správná diagnóza a zahájena adekvátní léčba, tím se zlepšuje prognóza onemocnění. Na druhou stranu, samotný nález aktinomycet v místech jejich přirozeného výskytu (dutina ústní, střevo, vagína) není důvodem k léčbě. Totéž platí pro nález v kryptách [1].

Základem terapie jsou antibiotika, nejúčinnější se jeví penicilíny a linkosamidy [1]. Léčba je dlouhodobá (2–12 měsíců), při léčbě kratší než měsíc dochází často k relapsu. I když někteří autoři doporučují provést chirurgický výkon, pokud není po 4–6týdenní antibiotické léčbě ústup klinického nálezu, chirurgické zásahy nejsou obecně vhodné a měly by se omezit jen na nezbytné případy – náhlá příhoda břišní s poruchou pasáže, drenáž velkých abscesů, zavedení ureterálních stentů při obstrukci vývodných cest močových [12]. I velmi pokročilé onemocnění je vyléčitelné správně vedenou samostatnou antibiotickou terapií, i rozsáhlé infiltráty se po dlouhodobé léčbě změní pouze v nevýznamné vazivové pruhy. Navíc, po provedené, často devastující operaci (rozsáhlé resekce orgánů včetně střev) antibiotika špatně pronikají do pooperačních jizev. Vzhledem k faktu, že aktinomycety jsou převážně anaeroby, může průběh terapie u velice těžkých případů zlepšit pobyt v prostředí s vysokou koncentrací kyslíku (hyperbarická komora) [2].

Efektivita a průběh léčby se nejlépe hodnotí prostým klinickým a zobrazovacím vyšetřením (ultrazvuk). Po ukončení léčby je nutné po dobu jednoho roku kontrolovat, zda nedochází k relapsu nemoci [1]. Nejvhodnější je začít léčbu podáváním 2,5–5 mil. (milionů) jednotek benzylpenicilinu (Penicillin G) i. v. (intravenózně) á 6 hodin po dobu 4–6 týdnů, poté přejít na fenoxymethylpenicilin (V-Penicilín) 0,5–1 gram perorálně (p. o.) á 6 hodin po dobu 3–12 měsíců, alternativou je Pendepon 1,5 mil. j parenterálně á 2 týdny. Jinou možností je podávat ampicilin v dávce 1 gram intravenózně á 6 hodin a poté perorálně amoxicilin 500 mg (1000 mg) á 8 hod po dobu 6 měsíců. Při alergii je možno použít klindamycin, doxycyklin nebo ceftriaxon. Infekce je často smíšená, proto by terapie měla být podle některých autorů zahájena kombinací s aminoglykosidy, klindamycinem nebo metronidazolem a po průkazu aktinomycet přejít na dlouhodobou monoterapii [11, 12]. Jiné názory zdůrazňují, že léčba by měla být vždy cílená podle citlivosti konkrétního mikroba a léčba smíšené infekce by měla pokrýt všechny zjištěné patogeny [29].

KAZUISTIKY

Případ 1

Kuřačka (více než 20 cigaret denně), 39 let, 2krát spontánní porod, menses pravidelné, ostatní anamnéza nevýznamná, celkem 6,5 roku zavedeno nehormonální IUD s mědí (Multiload Cu 375). V XI/2016 plánována výměna IUD, na kterou se pacientka nedostavila. Tehdy byla zcela bez potíží s normálním gynekologickým i ultrazvukovým nálezem. Dne 27. 12. 2016 přivezena RZS pro krátkou anamnézu bolestí v levém podbřišku a zvracení. Při příjmu pacientka kardiopulmonálně kompenzována, teplota 36,3 °C. Při ultrazvukovém vyšetření byla zjištěna abscesová dutina v cavum Douglasi průměru 8 cm a vlevo v pánvi zánětlivý tuboovariální absces velikosti 10 x 7 x 6 cm. V laboratoři kromě vysoké hodnoty CRP (108 mg/l, norma do 5 mg/l) všechny ostatní výsledky v normě (Leukocyty 9,0 x 109/l).

Pacientka byla hospitalizována s diagnózou causa subita, pelveoperitonitis, abscesy v pánvi, IUD in situ, suspektní aktinomykóza. Byl proveden odběr kultivace z hrdla dělohy, extrakce IUD, otisk IUD na sklíčko k cytologickému vyšetření a odeslání IUD k histologickému vyšetření ve formolu. Byla nasazena intravenózní terapie gentamicinem 240 mg inj. i. v. á 24 hod. (celkem 7 dnů) a  amoxicilin s kyselinou klavulanovou (Amoksiklav) 1,2 g i. v. á 8 hod. Během následujících dnů nastává zhoršení klinického stavu (CRP 415 mg/l, prokalcitonin 2,23 µg/l; norma do 0,5 µg/l), břicho je palpačně bolestivé se známkami peritoneálního dráždění, uvažováno o chirurgické revizi, pacientka nepřijímá per os, aplikována infuzní alimentační terapie. Čtvrtý den na základě výsledku histologie (materiál kolem tělíska je tvořen zánětlivými elementy a formacemi charakteru aktinomykotických agregátů) provedena změna Amoksiklavu i. v. na penicilin 5 mil. i. v. á 6 hod. Stav pacientky se postupně stabilizuje, začíná přijímat per os, břicho je palpačně bolestivé bez známek peritoneálního dráždění, postupný pokles hodnot CRP (313-297-220 mg/l). Výsledek cytologie (epitelie, erytrocyty, leukocyty, grampozitivní tyčinky) i kultivace (Actinomyces turicensis, Peptostreptococcus anaerobius) potvrzují diagnózu aktinomykózy. Penicilin iv podáván 10 dnů ve stejném režimu, poté nasazen amoxicilin (Duomox) 1g tbl. p. o. á 8 hod. a pacientka dimitována (CRP 220 mg/l, prokalcitonin 0,34 µg/l), podle ultrazvukového vyšetření přetrvává v Douglasově prostoru abscesová dutina průměru 7 cm a vlevo pyovarium (tuboovariální absces) průměru 8 cm. Pacientka doma trvale užívá Amoxicilin 1000 mg á 8 hod p. o., další ambulantní kontroly ve dvoutýdenních intervalech, po třech kontrolách v měsíčních intervalech. Pacientka se cítí relativně dobře, jen je slabá, střevní pasáž bez problémů, dne 1. 3. 2017 ukončena pracovní neschopnost. Při každé kontrole negativní laboratorní zánětlivé parametry, vždy provedeno ultrazvukové vyšetření. Absces v cavum Douglasi se postupně zmenšuje až během 6 měsíců mizí, tuboovariální absces levých adnex postupně regreduje a za 8 měsíců je při ultrazvukovém vyšetření patrný jen mírný otok levých adnex. Po 12 měsících ukončena léčba Amoxicilinem a pacientka předána do péče registrujícího gynekologa.

Případ 2

Silná kuřačka (nad 20 cigaret denně), 58 let, ve 12 letech prodělala revmatoidní horečku, 1krát spontánní porod, menopauza v 52 letech, jinak anamnéza nesignifikantní. Gynekologicky více než 10 let nevyšetřena a celkem 15 let zavedeno nehormonální IUD s mědí.

Dne 10. 3. 2017 vyšetřena na chirurgické ambulanci, kam byla přivezena RZS (Rychlá záchranná služba) pro týden trvající bolesti břicha bez teploty, také udává nauzeu bez zvracení a celkovou slabost. Chirurg po vyšetření hodnotí nález jako bolesti v podbřišku nejasné etiologie se suspektním pohmatovým nálezem per rectum. Pacientka je odeslána na gynekologické vyšetření, při kterém zjištěn hnisavý výtok z hrdla dělohy a v pravé polovině pánve zánětlivý adnextumor (pyovarium) velikosti 12 x 8 x 6 cm částečně vyplňující Douglasův prostor. Je odebrán stěr na kultivaci z hrdla dělohy (Streptococcus sp., Escherichia coli) a kultivace moči (sterilní). V laboratoři jsou vysoké zánětlivé parametry (CRP 233 mg/l, Leukocyty 26.0 109/l, trombocyty 485.0 109/l), ostatní laboratorní výsledky jsou v normě. Pacientka je přijata k hospitalizaci s diagnózou pánevní zánětlivá nemoc, pyovarium vpravo, IUD in situ, suspektní aktinomykóza a je nasazena léčba v režimu gentamycin 240 mg inj. i. v. á 24 hod. (celkem 7 dnů) a amoxicilin s kyselinou klavulanovou (Amoksiklav) 1,2 g i.v. á 8 hod. (celkem 8 dnů). Dále podávána analgetika, antiemetika, probiotika a infuzní terapie. Dne 12. 3. 2017 provedena extrakce IUD peánem, následuje otisk IUD na sklíčko na cytologické vyšetření (epitelie, leukocyty, grampozitivní tyčinky typu Actinomyces, ojediněle kvasinky) a poté IUD odesláno k histologickému vyšetření ve formolu (vícečetné aktinomykotické drúzy). Protože přetrvávají bolesti a pocity tlaku v pánvi, dne 15. 3. 2017 provedena v celkové anestezii incize abscesu přes zadní poševní stěnu a do abscesové dutiny zaveden korugovaný drén. Následuje postupné zlepšování klinického stavu s trvalým poklesem hodnot CRP (187-164-13 mg/l). Devátý den změněn intravenózní Amoksiklav na amoxicilin 1000 mg tbl. p. o. á 8 hod. a pacientka 10. den dimitována. Pacientka po dimisi trvale užívá amoxicilin 1000 mg á 8 hod p. o., ambulantní kontroly na našem pracovišti byly realizovány v měsíčních intervalech včetně ultrazvukového a laboratorního vyšetření. Po dvou měsících od zahájení antibiotické terapie je gynekologický ultrazvukový nález zcela v mezích normy. Po 6 měsících je antibiotická terapie ukončena a pacientka je v dobrém klinickém stavu předána do péče registrujícího gynekologa.

Případ 3

Silná kuřačka (nad 20 cigaret denně), 55 let, 3krát spontánní porod, menopauza v 51 letech, v anamnéze cholecystektomie (2005) a apendektomie (1997), jinak anamnéza nesignifikantní. Gynekologicky nebyla více než 10 let vyšetřena, po dobu 12 let zavedeno nehormonální IUD s mědí.

Dne 13. 3. 2017 bylo provedeno neurologické vyšetření včetně CT lumbosakrální páteře pro bolesti zad doprovázené nauzeou se závěrem polytopní vertebrogenní algický syndrom s iritací kořene S1 vpravo bez patologického nálezu v pánvi a byla doporučena spasmoanalgetická léčba. Dne 7. 4. 2017 vyšetřena na chirurgii pro bolesti břicha a nauzeu bez zvracení trvající celkem 4 dny. Při CT vyšetření břicha se zobrazuje tubo-ovariální absces vlevo (průměr 6 cm) komunikující s objemnými abscesy v pánvi vpravo (6 x 7 x 10 cm) a v cavum Douglasi (6 x 17 x 11 cm), dále je popsáno reaktivní prosáknutí mesosigmatu, stěny sigmatu a rekta. Odeslána na gynekologické vyšetření, kde ultrazvukem nález potvrzen. Při vyšetření shledána tachykardie 123/min, teplota 36,5 °C, CRP 299 mg/l a leukocyty 16,3 x 10⁹/l, ostatní laboratorní výsledky jsou v normě. Přijata k hospitalizaci na Gynekologicko-porodnickou kliniku s diagnózou pánevní zánětlivá nemoc, abscesy v pánvi, IUD in situ 12 let, suspektní aktinomykóza. Provedena extrakce IUD, které po otisku na sklíčko (gramlabilní tyčinky typu Actinomyces) odesláno v bujonu na kultivační vyšetření (smíšená mikroaerofilní flóra, Streptococcus sp., Actinomyces sp., Porphyromonas sp., Peptostreptococcus sp.). Kultivace moči byla sterilní. Nasazen penicilin 5 mil. inj. i. v. á 6 hod (7 dnů) a metronidazol 500 mg i. v. á 8 hod (7 dnů), podávány analgetika, antiemetika a infuzní terapie. Dne 10. 4. 2017 provedena v celkové anestezii punkce Douglasova prostoru přes zadní poševní stěnu, absces je částečně evakuován a získaný hnis je odeslán na mikroskopické (cytologické) vyšetření (grampozitivní vlákna typu Actinomyces) a na kutivaci (sterilní, kultivace na aktinomycety negativní). Poté nastává postupné zlepšení klinického stavu a pokles hodnot CRP (253-185-36). Sedmý den je provedena změna intravenózního penicilinu na amoxicilin 1g tbl. p. o. á 8 hod. a pacientka 9. den dimitována, doma pokračuje v užívání nastavené antibiotické terapie. V pravidelných měsíčních intervalech jsou prováděny ambulantní kontroly na našem pracovišti. Po dvou měsících od počátku antibiotické terapie je ultrazvukové vyšetření bez patologického nálezu v pánvi, laboratorní zánětlivé parametry jsou opakovaně negativní. Po ukončení 6 měsíců trvající antibiotické terapie je vyléčená pacientka předána do péče registrujícího gynekologa.

DISKUSE

Odhadnout přesnější incidenci aktinomykózy je prakticky nemožné. Jisté je, že v České republice a ostatních vyspělých zemích s dobře dostupnou lékařskou péčí a výbornými hygienickými podmínkami je nejčastější pánevní forma u žen. Aktinomykóza v ostatních lokalizacích je v české literatuře referována pouze ve formě jednotlivých kazuistik, zatímco případy pánevní aktinomykózy jsou popisovány častěji z gynekologických i chirurgických pracovišť [30, 31, 32, 33].

Aktinomykóza je někdy nazývána velkým imitátorem. Jsou popsány případy, kdy cervikofaciální aktinomykóza byla správně diagnostikována až po 6 měsících od začátku příznaků a po několika léčebných kúrách různými antibiotiky [2]. Diagnóza převážně břišní aktinomykózy bývá obtížná pro obraz podobný malignitě nebo zánětlivé příhodě břišní [22, 33]. I v české literatuře jsou popsány případy abdominální a také plicní aktinomykózy, kdy definitivní diagnóza byla stanovena až na základě patologického vyšetření chirurgicky odstraněného preparátu s histologickým nálezem drúz [30, 33]. Zobrazovací metody (CT, UZ, RTG, MRI) mohu pomoci k určení diagnózy, většinou se zobrazí infiltrující masa s rozpadajícími se nekrotickými hmotami. Často bývají zvětšené regionální lymfatické uzliny a nález imituje malignitu [34]. Jen 10 % těžkých případů abdominální aktinomykózy je diagnostikováno předoperačně. Operační řešení si často vyžádá akutní stav pacientky nebo je operace indikována pro podezření na malignitu, infekce může být doprovázena vysokými hodnotami onkomarkeru ca 125, pánevní a paraaortální lymfadenopatií (až v 50 %) a ascitem [12]. Některé práce zdůrazňují u břišní aktinomykózy význam ultrazvuku včetně angio zobrazení [16].

Břišní aktinomykóza klasicky vznikala po perforaci akutního zánětu apendixu, ale v roce 1895 byla referována kazuistika pánevní aktinomykózy u ženy, která měla v děloze zavedenou kovovou sponku na vlasy. Primární genitální infekce aktinomykózou byla poprvé popsána v roce 1926 a předpokládalo se, že bakterie migrují z intestinálního traktu do dutiny břišní [35]. Několik případů ve 20. a 30. letech minulého století popsaly pánevní aktinomykózu u žen používajících nitroděložní antikoncepční pesary [36]. Před 50 lety (1967) prokázal Brenner aktinomycety v genitálním traktu žen se zavedeným IUD [37] a přítomnost IUD byla časem definována jako významný rizikový faktor pro vznik pánevní aktinomykózy ascendentní cestou z dolního genitálu [38, 39].

Podle současné literatury je více než 90 % případů pánevní aktinomykózy spojeno s přítomností IUD [2, 18]. Pánevní aktinomykóza je ale také popisována v souvislosti se zavedením vaginálních pesarů, tamponů, suburetrální antiinkontinenční pásky a po naložení preventivní cerkláže u žen po radikální trachelektomii (fertiltu zachovávající operace pro karcinom děložního hrdla) [11]. IUD i jiné cizorodé materiály traumatizují tkáně, způsobují eroze epitelů, což napomáhá aktivaci aktinomycet a rozvoji onemocnění [19]. Aktinomykotický absces vzniká u žen s IUD v průměru po 8 letech, vzácně je popisován u žen se zavedeným IUD méně než 3 roky [11]. To potvrdily i všechny naše pacientky, které měly zavedeno IUD v délce 6,5 roku až 15 let. Navíc byly silné kuřačky, ale nejednalo se o sociálně slabé jedince se špatnými hygienickými návyky. Při diagnostice jsme postupovali podle navrženého algoritmu (viz graf 1) a u všech pacientek jsme stanovili správnou diagnózu bez nutnosti chirurgické intervence.

Jaký ale zvolit postup u asymptomatických žen se zavedeným IUD, kde byly popsány aktinomycety v cytologickém stěru z děložního hrdla odebraném v rámci preventivního gynekologického vyšetření? Přístup není jednoznačný a doporučení v literárních zdrojích se liší. V české literatuře se většinou doporučuje tělísko extrahovat, aby se aktinomycety spontánně eradikovaly a provést kontrolní cytologii za 2 měsíce [11, 12]. Aktinomycety po extrakci IUD nepřebývají v děloze obvykle déle než měsíc (jeden menstruační cyklus). Jiné české učebnice konstatují, že není shoda, zda je vhodné nebo dokonce nutné odstranění IUD [40]. Při perzistenci aktinomycet je ale doporučováno provést vyšetření ultrazvukem k vyloučení přítomnosti tubo-ovariálního abscesu, popř. zkontrolovat laboratorní zánětlivé parametry [12, 40]. Má ale náhodný nález aktinomycet signifikantní prognostikou hodnotu pro riziko rozvoje aktivního aktinomykotického pánevního zánětu s tvorbou abscesů? Velmi pravděpodobně nikoliv [5, 38]. Pozitivní stěry na aktinomycety jsou poměrně časté a pánevní aktinomykotické abscesy velmi vzácné. Stanovit skutečné riziko aktinomykózy u nositelky IUD je velmi obtížné až nemožné, určitě je ale extrémně nízké [38].

Přehledové práce uvádí v průměru 7% kolonizaci děložního hrdla aktinomycetami u žen se zavedeným IUD, ale ve velmi širokém rozmezí (tab. 1) [11, 12, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 44,45, 46, 47]. Podle některých prací jsou IUD s kovem pravděpodobně méně kolonizována než plastové IUD, ale mnohonásoně méně jsou kolonizována medikovaná IUD s levonorgestrelem [34, 46]. S prodlužující se délkou zavedení se zvyšuje i frekvence záchytu aktinomycet. Ve francouzské práci bylo 15 % cytologických stěrů pozitivních na aktinomycety za 2–3 roky po zavedení IUD, 30 % po 4–5 letech a 50 % po 6–7 letech [16]. Na druhou stranu, pokud mezi extrakcí a zavedením nového IUD nastává jen několikadenní prodleva, kolonizace nového IUD je významně menší. Švýcarská studie uvádí, že u žen s opožděnou reinzercí nového IUD (za 3–5 dnů) byly všechny stěry na aktinomycety za 6 týdnů negativní a za 36 měsíců bylo 73 % žen pozitivních na aktinomycety v první skupině (extrakce a zavedení nového IUD v jedné době) a 33 % žen ve druhé skupině (zavedení nového IUD za 3–5 dnů). Rozdíl ale nebyl vzhledem k celkově malému počtu žen zařazených do studie statisticky signifikantní (p < 0,17) [45].

Persson prokázal aktinomycety u 5 % žen bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost IUD [42]. Stejný autor publikoval výsledky longitudinální studie na 10 ženách bez IUD a 5 ženách s IUD, když provedl celkem 1 108 stěrů z hrdla dělohy, pochvy a perinea v intervalech dvou měsíců. Aktinomycety byly zjištěny v 6 % vzorcích z hrdla dělohy, ve 14 % v pochvě a v 27 % na hrázi a výsledky nebyly závislé na přítomnosti IUD [48]. Persson uzavírá, že „A. israelii je normální běžnou florou v genitálním traktu a přítomnost aktinomycet v genitálním traktu nepredikuje rozvoj pánevní aktinomykózy i u žen s IUD” [48].

Navíc cytologický stěr může být falešně pozitivní, což bývá způsobeno přítomností jiných mikrobů (Candida, Aspergillus, Nocardia, Leptothrix, koky) nebo příměsí umělých vláken z IUD [38]. Právě tyto falešně pozitivní nálezy mohou částečně vysvětlovat častý průkaz ALO (Actinomyces-like Organisms). Senzitivita cytologického stěru pro ALO je velmi limitující. Petini provedl studii, kdy 18 % cytologických stěru s popsanými ALO bylo ve druhém čtení jiným zkušeným cytopatologem odečteno s odlišným výsledkem [39].

Riziko pánevní aktinomykózy musí být velmi nízké, pravděpodobnost rozvoje infekce u žen s průkazem ALO v dolním genitálním traktu musí být výrazně menší než 1/1000. Z těchto důvodů může být IUD u asymptomatických žen s průkazem ALO v cytologickém stěru ponecháno in situ, což uvedly ve svých doporučeních i odborné společnosti ve Velké Británii (UK Faculty of Family Planning) a v USA (Planned Parenthood Federation of America) [38, 49, 50]. Pacientky by ale měly být informovány o zvyšujícím se riziku klinického projevu infekce s prodlužující se délkou zavedení IUD [50].

Aktinomykóza se může rozvinout ve velmi devastující onemocnění, ale i velmi těžké případy jsou zcela vyléčitelné dlouhodobou antibiotickou terapií. Některé následky infekce (např. adheze) nemůže antibiotická léčba ovlivnit. Intravenózní léčebná schémata penicilinem, která jsou opakovaně uváděna v české i světové literatuře, byla navržena v 50. letech minulého století a od té doby se nezměnila. Pokud stav pacienta nevyžaduje hospitalizaci, je iniciální intravenózní léčba z dnešního pohledu podle některých odborníků nadbytečná a stejného efektu lze docílit pouze perorální terapií [29, 50]. Nejlepší jsou tyto možnosti:

1. amoxicilin tbl. 1000mg á 8 hod (nutno dodržovat přesně čas užívání, existuje riziko postantibiotické kolitidy);
2. doxycyklin 100 mg na každých 30 kg hmotnosti pacienta denně v jedné nebo ve dvou dávkách (výhodnější pro pacienty s nepravidelným denním režimem – práce na směny apod., doxycyklin má ale relativně často nežádoucí účinky jako je nauzea, intolerance některých potravin, fotosenzibilizace);
3. klindamycin 300 mg á 8 hod nebo 600 mg á 12 hod (nutno užívat s jídlem, při dlouhodobém užívání existuje též určité riziko postantibiotické kolitidy) [29].

Často doporučovaný erytromycin již není v ČR registrován a makrolidová antibiotika nejsou obecně pro léčbu aktinomykózy příliš vhodná.

ZÁVĚR

V České republice je nejčastější pánevní aktinomykóza u žen, ostatní formy jsou velmi vzácné. Nejedná se o příliš časté onemocnění, ale může způsobit závažný dlouhodobý zdravotní problém s těžkými následky. I rozsáhlé nálezy aktinomykotického zánětu lze zcela vyléčit běžně dostupnými antibiotiky. Operační výkony by měly být vyhrazeny jen pro akutní případy náhlé příhody břišní. U bezpříznakových žen s nálezem ALO v cytologickém stěru z děložního hrdla může být IUD ponecháno in situ. Ženy by měly být poučeny, že s prodlužující se délkou zavedení IUD se významně zvyšuje riziko aktivního pánevního zánětu s tvorbou abscesů, IUD by mělo být zavedeno maximálně na 5 let.

Seznam zkratek

ALO – Actinomyces-like Organisms, aktinomycetám podobné organismy

CO₂ – oxid uhličitý

CRP – C reaktivní protein, laboratorní marker zánětu, norma do 5 mg/l

CT – Computed Tomography, počítačová tomografie, zobrazovací vyšetření

ČR – České republika

DNA – deoxyribonucleic acid, deoxyribonukleová kyselina

FISH – fluorescence in situ hybridization, cytogenetická metoda s využitím fluorescenčních sond

HIV – human immunodeficiency virus, virus lidské imunitní nedostatečnosti

IUD – intrauterine device, nitroděložní tělísko

MALDI – matrix assisted laser desorption/ionization, spektrofotometrické určení proteinového profilu bakterie

MRI – magnetic resonance imaging, magnetická rezonance, zobrazovací vyšetření

PAMRAG – pseudoactinomycotic radiate granules, pseudoaktinomykotická paprskovitá granula

PCR – Polymerase Chain Reaction, polymerázová řetězová reakce, zmnožení úseku DNA založené na principu replikace nukleových kyselin

rRNA – ribosomal ribonucleic acid, ribozomální ribonukleová kyselina

RTG – rentgen, zobrazovací vyšetření

TOF – time-of-flight, detektor doby letu

USA – United States of America, Spojené státy americké

UZ – ultrazvuk, zobrazovací vyšetření

Do redakce došlo dne 24. 8. 2018.

Adresa pro korespondenci:

as. MUDr. Borek Sehnal, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

Nemocnice Na Bulovce a 1. LF UK

Budínova 2

180 00 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz