Pleiotropní účinek citalopramu u geriatrických nemocných

Pleiotropic effect of citalopram in geriatric patiens

The incidence of depressive disorders in elderly patients is quite common. Selective serotonine reuptake inhibitors (citalopram) are drugs with the lowest occurrence of adverse effects and they are suitable for use in geriatric medicine. Their advantages include, besides antidepressant effects, antiaggregatory effects and other so-called pleiotropic effects.

Keywords:
SSRI – citalopram – geriatric patient – antiaggregatory effects

Autoři: T. Richter; Z. Paluch
Působiště autorů: Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha ¹; Farmakologické oddělení I. Interní kliniky Thomayerovy nemocnice, Praha ²
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2013, 2, č. 1: 40-42
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Depresivní poruchy v seniorské populaci patří mezi častá onemocnění. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (citalopram) patří mezi léky s nejmenším výskytem nežádoucích účinků a jsou vhodným léčivem v geriatrické medicíně. Jejich výhodou je kromě antidepresivního účinku i účinek antiagregační a další tzv. pleiotropiní účinky.

Klíčová slova:
SSRI – citalopram – geriatrický pacient – antiagregační účinky

Antidepresivum citalopram je na trhu v ČR od roku 2002. Patří do skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) s největší selektivitou⁽¹⁾. Pro svou účinnost, bezpečnostní profil a dobrou toleranci je nejčastěji užívaným antidepresivem a také lékem první volby v léčbě depresí u pacientů starších 65 let. Dle poslední revize FDA by maximální denní dávka citalopramu u nemocných starších 60 let neměla přesáhnout 20 mg.

Účinky serotoninu

Antidepresivní účinek citalopramu je spojen s ovlivněním serotoninové aktivity v centrálním nervovém systému (CNS). Literární prameny prokazují, že při terapii citalopramem dochází až k 77% inhibici zpětného vychytávání serotoninu v korových i podkorových oblastech mozku. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 2–4 hodiny po podání⁽²⁾. Biologický poločas je 33 hodin⁽³⁾. U pacientů s jaterním onemocněním, renálním selháním a u starších nemocných je biologický poločas citalopramu prodloužen a jeho plazmatická koncentrace je téměř dvojnásobná ve srovnání s ostatními nemocnými, kteří jsou léčeni stejnou dávkou tohoto léčiva⁽⁴⁾. Po dosažení rovnovážného stavu při dávkování 20 mg citalopramu denně dosahují plazmatické koncentrace hodnot 130±70 nmol/l.

V krvi je serotonin transportován v granulech krevních destiček. Krevní destičky nejsou schopny serotonin samy syntetizovat. Serotoninové receptory (5-HTT) přítomné na membránách destiček jsou strukturálně stejné jako serotoninové receptory neuronů^{(5, 6)}. Serotonin přítomný v krevních destičkách plní důležitou funkci při hemostáze. Po aktivaci, například adenosin difosfátem (ADP) nebo epinefrinem, je serotonin uvolněn z destiček a podílí se na agregačních pochodech. Serotonin vykazuje vysokou protrombogenní aktivitu, působí vazoaktivně, proagregačně a ovlivňuje syntézu oxidu dusnatého^{(6, 7, 8)}. Byla prokázána souvislost mezi genetickým polymorfismem receptorů 5-HTT a výskytem kardiovaskulárních příhod. Určité genetické podtypy vykazují zvýšenou aktivitu a při podráždění receptorů dochází k uvolnění většího množství serotoninu. To vede ke zvýšení trombogenní aktivity a výskytu kardiovaskulárních příhod⁽⁸⁾. Při terapii inhibitory SSRI byl v destičkách prokázán téměř 90% pokles hladiny serotoninu^{(10, 11, 12)}. Dochází též ke snížení sekreční a ADP indukované agregability destiček. Citalopram přímo působí na destičkové (trombocytární) IIb/IIIa receptory^{(6, 8)}, což přispívá ke zvýšenému výskytu krvácivých komplikací během terapie citalopramem. Současná léčba antiagregační, antikoagulační i léčba nesteroidními antirevmatiky navíc zvyšuje výskyt krvácivých komplikací^{(13, 14)}.

Klinické studie

Široce se diskutuje o klinickém přínosu léčby SSRI v prevenci kardiovaskulárních příhod, které se častěji vyskytují u depresivních pacientů a u starších nemocných^(15–19). Finská studie zkoumající vliv léčby na mortalitu u depresivních pacientů prokázala, že léčba SSRI snížuje kardiovaskulární a cerebrovaskulární úmrtnost u této skupiny nemocných⁽²⁰⁾. Analýza dostupných výsledků týkajících se možného vlivu léčby na výskyt další trombotické komplikace není jednoznačná. Jedna studie prokázala 1,5násobné zvýšení rizika výskytu těchto příhod, ve třetině studií byl prokázán preventivní účinek, ale ve většině byl zaznamenán neutrální vliv terapie SSRI na výskyt kardiovaskulárních příhod^(21–26). Přibližně u 15 % nemocných se vyskytuje po prodělané koronární příhodě deprese, což považujeme za důležitý rizikový faktor pro výskyt další koronární příhody a úmrtí^(27–29). Studie u těchto nemocných prokazují preventivní nebo neutrální vliv terapie SSRI na vznik dalších příhod^{(30, 31)}.

Observační studie u ischemických cévních mozkových příhod (CMP) prokázaly, že terapie SSRI zvýší riziko výskytu (dvě studie) nebo má neutrální vliv (tři studie) na cerebrovaskulární příhody^{(32, 33)}. Tato zjištění jsou v rozporu s výsledky již výše zmiňované Finské studie, které jednoznačně prokázaly preventivní účinek u CMP⁽²⁰⁾. Metaanalýzy 122 randomizovaných studií se SSRI také neprokázaly, že by terapie vedla ke zvýšenému výskytu cerebrovaskulárních příhod⁽³⁴⁾. Naše zatím nepublikované výsledky prokazují, že téměř rok po prodělané CMP mají pacienti zvýšenou aktivitu destiček a častěji se u nich vyskytuje neúčinnost antiagregační léčby. Lze proto předpokládat i snížený antiagregační efekt léčby SSRI u této skupiny nemocných. Pacienti s rizikovými faktory jako je hypertenze, obezita, kouření, antiagregační a antikoagulační léčba mají při terapii SSRI zvýšené riziko intrakraniálního krvácení⁽³⁵⁾.

Citalopram a krvácení

Při terapii, zvláště u geriatrických nemocných, se častěji krvácivé komplikace vyskytují v oblasti trávicího traktu^{(36, 37)}. To primárně souvisí s vyšším výskytem vředové choroby gastroduodena u starších pacientů⁽³⁸⁾ a také s přímým toxickým účinkem citalopramu na žaludeční mukózu^(39–47). Riziko krvácivých komplikací se zvyšuje při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě, při terapii nesteroidními antirevmatiky a kortikosteroidy. Proto je prevenci vzniku případných krvácivých komplikací při léčbě citalopramem nutno věnovat zvýšenou pozornost. Na tlumení bolesti je doporučováno podávat paracetamol, případně kombinaci s kodeinem místo nesteroidních antirevmatik. Vzniku žaludečního vředu lze účinně zabránit současnou léčbou inhibitory protonové pumpy^{(39, 41, 47)}.

Terapie SSRI může mít vliv také na perioperační a postoperační krvácivé komplikace.

U nemocných po ortopedických a onkologických operacích a po porodu byly zaznamenány vyšší krevní ztráty^{(39, 48–50)}. U pacientů po aortokoronárním bypassu však nebyl zaznamenán zvýšený výskyt krvácivých komplikací^{(48, 51, 52)}.

Závěr

Léčba citalopramem u geriatrických depresivních nemocných s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění a u nemocných s ischemickou chorobou srdeční snižuje riziko výskytu trombotické příhody. U nemocných nad 60 let je doporučená denní dávka citalopramu 20 mg. Jednoznačná odpověď, týkající se bezpečnosti léčby citalopramem u nemocných po CMP, zatím chybí. Nesteroidní antirevmatika, kortikosteroidy, léčiva s antikoagulačním a antiagregačním účinkem, stejně jako i přítomnost dalších rizikových faktorů zvyšuje pravděpodobnost výskytu krvácivých komplikací při terapii. Současná léčba inhibitory protonové pumpy snižuje riziko vzniku vředové choroby a výskyt krvácení v horní části trávicího traktu.

MUDr. Tomáš Richter¹,doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA²

¹Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

²Farmakologické oddělení I. Interní kliniky Thomayerovy nemocnice, Praha

MUDr. Tomáš Richter

e-mail: Tomas.Richter@vfn.cz

Absolvoval 3. LF UK v Praze. Do roku 1994 pracoval na interním oddělení Nemocnice Ostrov, poté do 2004 na interním oddělení Nemocnice Sokolov. V letech 2002–2003 působil jako primář oddělení.Od r. 2004 je pracuje na katedře interního lékařství IPVZ jako odborný asistent,současně jako internista na 1. interní klinice FTNsP. Od roku 2009 se plně věnuje geriatrii – nejprve na nově koncipovaném oddělení geriatrie FTNsP a od r. 2012 je primářem Geriatrické kliniky VFN 1. LF UK v Praze. Atestoval z interního lékařství, diabetologie, geriatrie a medicíny dlouhodobé péče.

Zdroje

1. Hyttel J: The pharmacology of citalopram. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 271–285.

2. Baumann P, Larsen F: The pharmacokinetics of citalopram. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 287–295.

3. Kragh-Sorensen P, Overo KF, Petersen OL et al: The kinetics of citalopram: single and multiple dose studies in man. Acta Pharmacol Toxicol 1981; 48: 53–60.

4. Fredericson OK, Toft B, Christophersen L, Gylding-Sabroe JP: Kinetics of citalopram in elderly patients. Psychopharmacol 1985; 86: 253–257.

5. Serebruany VL, O’Connor CM, Krishnan RR: Hypothesis: antiplatelet effects of selective serotonin reuptake inhibitors cause clinical benefits on cardiovascular disease and increase risks of bleeding. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2005; 10: 163–164.

6. Skop BP, Brown TM: Potential vascular and bleeding complications of treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychosomatics 1996; 37: 12–16.

7. Berger M, Gray JA, Roth BL: The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med 2009; 60: 355–366.

8. Galan AM, Lopez-Vilchez I, Diaz-Ricart M et al: Serotonergic mechanisms enhance platelet-mediated thrombogenicity. Thromb Haemost 2009; 102: 511–519.

9. Whyte EM, Pollock BG, Wagner WR et al: Influence of serotonin-transporter-linked promoter region polymorphism on platelet activation in geriatric depression. Am J Psychiatry 2001; 158: 2074–2076.

10. Wagner A, Montero D, Martensson B: Effects of fluoxetine treatment of platelet 3H-imipramine binding, 5-HT uptake and 5-HT content in major depressive disorder. J Affect Dis 1990; 20: 101–113.

11. Hergovich N, Aigner M, Eichler HG et al: Paroxetine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 435–442.

12. Javors MA, Houston JP, Tekell JL et al: Reduction of platelet serotonin content in depressed patients treated with either paroxetine or desipramine. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3: 229–235.

13. Balhara Y, Sagar R, Varghese ST: Bleeding gums: duloxetine may be the cause. J Postgrad Med 2007; 53: 44–45.

14. de Abajo FJ, Montero D, Rodríguez LA, Madurga M: Antidepressants and risk of upper gastrointestinal bleeding. Pharmacol Toxicol 2006; 98: 304–310.

15. Maurer-Spurej E: Serotonin reuptake inhibitors and cardiovascular diseases: a platelet connection. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 159–170.

16. Markovitz JH, Shuster JL, Chitwood WS et al: Platelet activation in depression and effects of sertraline treatment: an open-label study. Am J Psychiatry 2000; 157: 1006–1008.

17. Musselman DL, Marzec UM, Manatunga A et al: Platelet reactivity in depressed patients treated with paroxetine: preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 875–882.

18. Shimbo D, Child J, Davidson K et al: Exaggerated serotonin-mediated platelet reactivity as a possible link in depression and acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002; 89: 331–333.

19. Balhara Y, Sagar R, Varghese ST: Bleeding gums: duloxetine may be the cause. J Postgrad Med 2007; 53: 44–5De Abajo FJ, Montero D, García Rodríguez LA, et al. Antidepressants and risk of upper gastrointestinal bleeding. Pharmacol Toxicol 2006; 98: 304–310.

20. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K: Antidepressants and the risk of suicide, attempted suicide, and overall mortality in a nationwide cohort. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1358–1367.

21. MacDonald TM, McMahon AD, Reid IC et al: Antide-pressant drug use in primary care: a record linkage study in Tayside, Scotland. BMJ 1996; 313: 860–861.

22. Cohen HW, Gibson G, Alderman MH: Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antide-pressant medications: association with use of tricyclic agents. Am J Med 2000; 108: 2–8.

23. Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE: Selective serotonin reuptake inhibitors and myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 1894–1898.

24. Meier CR, Schlienger RG, Jick H: Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of developing first-time acute myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 179–184.

25. Hippisley-Cox J, Pringle M, Hammersley V et al: Antide-pressants as risk factor for ischaemic heart disease: case-control study in primary care. BMJ 2001; 323: 666–669.

26. Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE: Effect of antidepressants and their relative affinity for the serotonin transporter on the risk of myocardial infarction. Circulation 2003; 108: 32–36.

27. Rudisch B, Nemeroff CB: Epidemiology of comorbid coronary artery disease and depression. Biol Psychiatry 2003; 54: 227–240.

28. Barth J, Schumacher M, Herrmann-Lingen C: Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a meta-analysis. Psychosom Med 2004; 66: 802–813.

29. Van Melle JP, De Jonge P, Spijkerman TA et al: Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events: a meta-analysis. Psychosom Med 2004; 66: 814–822.

30. Van Melle JP, De Jonge P, Honig A et al: Effects of anti-depressant treatment following myocardial infarction. Br J Psychiatry 2007; 190: 460–466.

31. Lesperance F, Frasure-Smith N, Koszycki D et al: Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA 2007; 297: 367–379.

32. Chen Y, Guo JJ, Li H: Risk of cerebrovascular events associated with antidepressant use in patients with depression: a population-based, nested case-control study. Ann Pharmacother 2008; 42: 177–184.

33. Trifiro G, Dieleman J, Sen EF et al: Risk of ischemic stroke associated with antidepressant drug use in elderly persons. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 252–258.

34. Swenson JR, Doucette S, Fergusson D: Adverse cardiovascular events in antidepressant trials involving high-risk patients: a systematic review of randomized trials. Can J Psychiatry 2006; 51: 923–929.

35. De Abajo FJ, Jick H, Derby L et al: Intracranial haemorrhage and use of selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 43–47.

36. Van Walraven C, Mamdami MM, Wells PS, Williams J: Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323: 1–6.

37. Dall M, Schaffalitzky De Muckadell OB, Lassen AT, Hallas J: There is an association between selective serotonin reuptake inhibitor use and uncomplicated peptic ulcers: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1383–1391.

38. Hernández-Díaz S, Rodríguez LA: Incidence of serious upper gastrointestinal bleeding/perforation in the general population: review of epidemiologic studies. J Clin Epidemiol 2002; 55: 157–163.

39. De Abajo FJ, García-Rodríguez LA: Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 795–803.

40. Barbui C, Andretta M, De Vitis G et al: Antidepressant drug prescription and risk of abnormal bleeding: a case-control study. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 33–38.

41. Targownik LE, Bolton JM, Metge CJ et al: Selective serotonin reuptake inhibitors are associated with a modest increase in the risk of upper gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1475–1482.

42. Dall M, Schaffalitzky de Muckadell OB, Lassen AT et al: An association between selective serotonin reuptake inhibitor use and serious upper gastrointestinal bleeding. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 1314–1321.

43. Verdel BM, Souverein PC, Meenks SD et al: Use of serotonergic drugs and the risk of bleeding. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 89–96.

44. Tanaka A, Takahira Y, Izumi N: Aggravation by selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) of antral lesions induced by indomethacin in rats: effects of anti-secretory and mucosal protective drugs [abstract]. Gastroenterology 2005: M2063.

45. Yamaguchi T, Hidaka N, Suemaru K: The coadministration of paroxetine and low-dose aspirin synergistically enhances gastric ulcerogenic risk in rats. Biol Pharm Bull 2008; 31: 1371–1375.

46. Yamamoto T, Abe K, Hattori K et al: High prevalence of gastroduodenal mucosa injury in patients taking selective serotonin reuptake inhibitors [letter]. Digestive Endoscopy 2010; 22: 77.

47. Dall M, Schaffalitzky de Muckadell OB, Lassen AT, Hallas J: There is an association between selective serotonin reuptake inhibitor use and uncomplicated peptic ulcers: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1383–1391.

48. Kim DH, Daskalakis C, Whellan DJ: Safety of selective serotonin reuptake inhibitor in adults undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2009; 103: 1391–1395.

49. Gärtner R, Cronin-Fenton D, Hundborg HH et al: Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of re-operation due to post-surgical bleeding in breast cancer patients: a Danish population-based cohort study. BMC Surg 2010; 10: 3 doi: 10.1186/1471-2482-10-3.

50. Ware JA, Coller BS: Platelet morphology, biochemistry, and function. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, et al., editors. William’s hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1995: 1161–1193.

51. Andreasen JJ, Riis A, Hjortdal VE et al: Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on requirements for allogeneic red blood transfusion following coronary artery bypass surgery. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6: 243–250.

52. Xiong GL, Jiang W, Clare RM et al: Safety of selective serotonin reuptake inhibitor use prior to coronary artery bypass grafting. Clin Cardiol 2010; 33 (6): E94–8 doi: 10.1002/clc.20621.