Neuroleptický maligní syndrom – život ohrožující komplikace léčby antipsychotiky

Súhrn

Neuroleptický maligní syndrom (NMS) je závažný, život ohrožující stav, který se vyskytuje jako komplikace léčby antipsychotiky. Hlavními symptomy jsou extrapyramidové příznaky (rigidita, třes), dále hypertermie, tachykardie a hypertenze jako projevy autonomní deregulace. Laboratorně jsou typické vysoké hodnoty kreatinfosfokinázy (CK) v séru a leukocytóza bez posunu doleva. Riziko vzniku MNS se výrazně zvyšuje při vyčerpání, dehydrataci či probíhající infekci. Základem terapie je vysazení neuroleptik a zahájení intenzivní symptomatické léčby, která zahrnuje hydrataci, korekci mineralogramu, léčbu hyperpyrexie a podporu kardiovaskulárních, renálních a respiračních funkcí. Terapie MNS by měla být prováděna na jednotkách intenzivní péče. Kazuistiky poukazují na rizikové faktory pro rozvoj MNS a obtížnou diagnostiku a léčbu.

Úvod

Neuroleptický maligní syndrom je závažný, život ohrožující stav vznikající u pacientů léčených antipsychotiky. Poprvé byl popsán v roce 1960 Delayem et al. během prvních klinických studií s haloperidolem (1). Incidence tohoto syndromu je kolem 0,02–0,03 % a dodnes je zatížen poměrně vysokou mortalitou (15–25 %). Vyskytuje se v mnoha klinických i laboratorních variantách, což znesnadňuje jeho včasnou diagnostiku, která je klíčová pro úspěšnou léčbu a přežití pacienta. Proto je zapotřebí na existenci této komplikace stále myslet. Predisponováni jsou zejména pacienti fyzicky vyčerpaní, dehydratovaní nebo pacienti s probíhajícím infektem, nejčastěji močovým či respiračním. Velmi ohroženou skupinou jsou též pacienti s různými extrapyramidovými onemocněními (M. Parkinson, M. Huntington), eventuálně pacienti s organickým poškozením CNS a také pacienti s abúzem alkoholu v anamnéze (2, 5).

MNS se vyskytuje jak při užívání antipsychotik 1. generace (nejčastěji haloperidol a zuklopentixol), tak i při medikaci antipsychotiky 2. generace (nejčastěji klozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin nebo ziprasidon). Riziko výskytu NMS stoupá s podáváním více než jednoho antipsychotika.

Dvě základní hypotézy o vzniku NMS byly shrnuty v detailní přehledové práci publikované v roce 2015 (3). Podle první hypotézy je příčinou významná blokáda D2 receptorů v CNS, která vede k náhlému snížení receptorové stimulace. Nedostatek dopaminergních podnětů vede k řadě reakcí cílených na zachování homeostázy (dopamin reguluje tělesnou teplotu působením na termoregulační centrum hypotalamu, motorickou koordinaci a svalový tonus). Druhá hypotéza předpokládá toxický vliv na muskuloskeletální vlákna. Tuto teorii podporuje podobnost mezi NMS a maligní hypertermií.

V klinickém obraze NMS dominuje vysoká horečka, která není doprovázena zimnicí a nereaguje na podání antipyretik. Bývá přítomna významná svalová rigidita, která je generalizovaná. Patrné jsou změny vědomí – zejména kvalitativní, především dezorientace a psychomotorická agitovanost. Objevují se projevy dysautonomie jako nestabilní pulz, labilní hypertenze a profuzní pocení (6).

Bezesporu nejdůležitější pro stanovení diagnózy je údaj o užívání antipsychotik a laboratorní nález, ve kterém dominují vysoké hodnoty kreatinkinázy (až stonásobné) a myoglobinu a zvýšení zánětlivých markerů (leukocytóza, zvýšený CRP). NMS obvykle ustupuje během 3–4 dnů, ale je spojen s významnou morbiditou a mortalitou. Z život ohrožujících komplikací jsou nejčastější plicní infekty v důsledku aspirace, selhání ledvin při myoglobinurii, disseminovaná intravaskulární koagulace, multiorgánové selhání a reversibilní dilatační kardiomyopatie (Tako –Tsubo).

V diferenciální diagnóze bychom měli odlišit infekci CNS, letální katatonii, serotoninový syndrom, intoxikaci lithiem a maligní hypertermii.

Léčba NMS by měla probíhat na jednotkách intenzivní péče (metabolická jednotka, neurologická JIP apod.). Základem terapie je vysazení antipsychotik, léčba hypertermie (chlazení těla), zajištění dostatečné hydratace a výživy, prevence aspirační pneumonie (poloha v polosedě), korekce iontové dysbalance a pH, léčba hypertenze (Ca blokátory), oxygenoterapie, prevence tromboembolie (aplikace LMWH).

Kromě výše uvedené podpůrné léčby je využívána i léčba specifická – dantrolen a bromokriptin, případně jejich kombinace. Dantrolen je derivát hydantoinu dlouhodobě působící jako přímé svalové myorelaxans, které snižuje hypertermii potencovanou svalovou rigiditou (4). Bromokriptin působí jako přímý dopaminový agonista, který mění blokádu dopaminových D2 receptorů vyvolanou neuroleptiky (4).

Vysokou pozornost bychom měli věnovat pacientům s NMS v anamnéze a nutností léčby antipsychotiky. U těchto pacientů by se nemělo znovu podávat antipsychotikum, při jehož užívání MNS vznikl. V léčbě by měla být preferována antipsychotika s nízkým působením na dopaminové receptory, dávka by měla být titrována pomalu a měli bychom se vyhnout parenterální aplikaci.

Kazuistika 1

Pacient, nar. 1953, s ničím se neléčící bezdomovec se známým abúzem alkoholu, s ethylickou encefalopatií, byl přijat cestou urgentního příjmu na chirurgickou kliniku pro podchlazení a závažné omrzliny obou dolních končetin. Pro rozvoj vlhké gangrény byl indikován k amputaci dolních končetin – v bérci vpravo a ve stehně vlevo. V pooperačním průběhu došlo k rozvoji delirantních stavů, dle psychiatrického konzilia nasazen tiaprid a escitalopram. Operační rány zhojeny per primam, pacient byl přeložen do Centra následné péče k pokusu o rehabilitaci (nácvik na invalidní vozík) a sociálnímu řešení. Medikace v době překladu: Novalgin 500 mg 1-1-1 tbl., Escitalopram 10 mg 1-0-0 tbl., Tiapridal 100 mg 0-0-1 tbl.

Po přijetí zahájena rehabilitace, která byla však neúspěšná pro totální nespolupráci pacienta. Provedeno vyšetření klinickým psychologem včetně screeningu kognitivních funkcí, podle kterého zjištěn kognitivní deficit na úrovni syndromu lehké demence (MMSE 19/30), dále psychiatrické vyšetření se závěrem syndrom demence – reziduální stav v návaznosti na abúzus alkoholu.

Pacient převážně ležící, nespolupracující, inkontinentní, KP kompenzován, bez interních či infekčních komplikací, kontrolní laboratorní hodnoty bez pozoruhodností.

Přibližně po 60 dnech hospitalizace došlo k postupnému rozvoji nejprve verbální, později i brachiální agresivity vůči personálu i spolupacientům (mlácení kolem sebe, demolování lůžka a dosažitelného nábytku, snaha o brachiální napadení personálu při provádění léčebných a ošetřovatelských úkonů, házení předmětů). Voláno psychiatrické konzilium s navýšením antisychotické terapie – Tiapridal 100 mg 2-2-2-2 tbl. (800 mg pro die), do medikace přidán Haloperidol – nejprve 5-0-5 gtts, posléze navýšeno na 10-0-10 gtts. Na zavedené medikaci došlo ke zklidnění pacienta, avšak po 10 dnech i přes zavedenou medikaci opět neklid s výraznou agresivitou. Podle psychiatrického konzilia indikován překlad pacienta do PN Bohnice, kam převezen.

V PN Bohnice byl pacient hospitalizován 17 dní, upravena antipsychotická medikace, přeložen zpět na naše lůžko následné péče. Pacient přichází s nastavenou terapií: Escitalopram 10 mg 1-0-0 tbl., Kventiax 100 mg 1-0-1 tbl., Tiapridal 100 mg 2-2-2-2 tbl., na které klidný, usměvavý, bez agrese či delirantních projevů. Spolupráce i spontaneita minimální, po opakovaných pokusech ukončena rehabilitace (původně zamýšlený cíl byl nácvik na invalidní vozík), dále již jen komplexní ošetřovatelská péče. Pacient jedl i pil velmi dobře, přibral na váze, laboratorně bez závažné patologie. Během pobytu prodělal nekomplikovaný uroinfekt s přeléčením antibiotiky dle citlivosti, jinak bez interních komplikací. Pacient imobilní, ale bez dekubitů, inkontinence moči i stolice.

Hospitalizace probíhala beze změn psychického či fyzického stavu po dobu 335 dnů, kdy byla v popředí zejména sociální problematika – zažádáno o několik sociálních ústavů se zvláštním režimem, vzhledem k naprosté závislosti na pečovateli (ADL 15 bodů) ústavní péče plně indikována.

Po výše uvedené době hospitalizace došlo k náhlému zhoršení stavu (v extrémně horkém letním období), pacient febrilní (39,6 st. C, psychomotorický neklid střídající se s apatií, tachykardie 120/min, hypertenze 160/110 mmHg, svalová rigidita, třes horních končetin). Laboratorně i klinicky známky dehydratace, mírná alterace renálních funkcí (kreatinin 106 umol/l), CRP 5, 6 mg/l, v krevním obraze bez leukocytózy. Zahájena i. v. rehydratace, podána antipyretika, redukována a posléze vysazena antipsychotická medikace. Do terapie zaveden betablokátor (Vasocardin 50 mg 1-0-1 tbl. ), přechodně mírné zlepšení stavu. Kontrolní laboratoř doplněna o CK a myoglobin, kde signifikantně zvýšené hodnoty – CK 6, 75 ukat/l, myoglobin 181, 3 ug/l. Po statimovém psychiatrickém konziliu aplikován Dantrolen 1 amp. i. m. a zajištěn překlad pacienta na JIP neurologické kliniky.

Při přijetí na neurologickou JIP kvalitativně – kvantitativní porucha vědomí GCS 8, hypertonus na HK, tachykardie, hypertenze, TT 40 st C, pokračováno v i. v. hydrataci, terapii beta blokátory a Dantrolenem, do medikace přidán též amantadin. I přes veškerou zavedenou medikaci došlo k progresi závažného stavu pacienta, který vyústil v exitus letalis 17 hodin od přijetí.

Uvedená kazuistika dokumentuje nepředvídatelnost nástupu NMS – pacient měl zavedenou antipsychotickou medikaci téměř rok, bez jakýchkoli komplikací. Spouštěčem vzniku NMS byla velmi pravděpodobně dehydratace pacienta v extrémně horkém počasí.

Kazuistika 2

73letá pacientka s anamnézou úzkostně depresivního syndromu, ambulatně psychiatricky léčena kombinací venlafaxin, amisulprid, mirtazapin, zolpidem, byla přivezena na Oddělení urgentního příjmu dospělých pro cca 48 hodin se zhoršující klinický stav s dezorientací, zmateností, febriliemi a třesem. Bezprostředně po předání pacientky na OUPD došlo k postupné ztrátě vědomí při febriliii 40,2 °C, následně se objevily akrální spasmy, mydriáza zornic a povšechný třes. Okamžitě zahájena KPR, monitorována bezpulzová komorová tachykardie, pacientka 2x elektricky vertována a následně podán Cordarone 300 mg i. v., kdy obnoven sinusový rytmus a ukončena KPR. Po obnovení vitálních funkcí pacientka přijata na monitorované lůžko metabolické jednotky interní kliniky.

Doplněna anamnéza nemocné, dotazem u ošetřujícího psychiatra zjištěno, že se u pacientky 2 měsíce progresivně zhoršovala hybnost a stupňovala ztuhlost a mimovolní třes, což bylo považováno za počátek M. Parkinson, bylo objednáno ambulantní neurologické vyšetření, které však nestačilo proběhnout. Poslední psychiatrická medikace od ambulantního psychiatra byla: venlafaxin 225 mg denně + mirtazapin 45 mg denně + amisulprid 200–400 mg denně + zolpidem 10 mg denně.

Při přijetí kromě běžné laboratoře nabrány i hemokultury, moč kultivačně a provedena lumbální punkce s odesláním likvoru na bakteriologii, virologii a biochemii. Všechny tyto výsledky byly negativní. V běžné laboratoři byla přítomna leukocytóza 14, 3. 10⁹/l s posunem doleva, CRP 12, 2 mg/l, ale prokalcitonin 8, 97 ug/l, dále přítomna metabolická acidóza (laktát 3, 62 mmol/l), zvýšený myoglobin 115, 3 ug/l.

Dále provedeno CT mozku, které bez závažné patologie, a DaTSCAN, kde fyziologický nález, bez průkazu presynaptického dopaminergního deficitu, čímž vyvrácena diagnóza M. Parkinson.

Po vysazení neuroleptik a antidepresiv a rehydrataci nemocné došlo k postupnému zlepšení stavu, poklesu tělesné teploty. Opakovaně provedena psychiatrická konsilia, pacientka převedena na benzodiazepiny (Neurol) a nebenzodiazepinové hypnotikum (Stilnox) s dobrým efektem. Zpočátku výrazné tendence k úzkostným stavům se somatizací (bolesti na hrudi, bolesti břicha, dyspnoe, tachykardie), zlepšeno po titraci dávky benzodiazepinů. Po stabilizaci stavu přeložena na standardní interní lůžko, kde přeléčen nekomplikovaný uroinfekt dle citlivosti, a dále na lůžko následné péče.

Při přijetí na naše lůžko pacientka plně při vědomí, spolupracující, orientována ve všech aspektech, na zavedené medikaci: Neurol 0, 25 mg tbl. 1-1-2, Stilnox 10 mg tbl. 1 tbl na noc,

Betaloc ZOK 25mg tbl. 1-0-0, Pyridoxin tbl 1-0-0, Thiamin 50 mg 1-0-1, při bolestech Novalgin 500 mg tbl p. o., max 3x denně, Clexane 0,4 ml inj. 1x denně s. c.

Nyní pacientka 60 dnů hospitalizována na lůžku Centra následné péče, kde rehabilituje a obnovuje soběstačnost. Kondice pacientky po přestálém NMS snížena, vstupně ADL 45 bodů, nyní již 70 bodů. Pacientka je v současnosti schopna chůze v nízkém chodítku i samostatně, používá samostatně WC křeslo, kontinentní. Dobře pije a jí, přibrala 2 kg na hmotnosti. Psychicky je stabilizovaná, bez delirantních či úzkostných stavů. V plánu je brzká dimise do péče manžela s pokračováním v ambulantní psychiatrické péči.

Závěr

V uvedených kazuistikách jsme chtěli upozornit na možnost výskytu NMS u pacientů užívajících vysoké dávky neuroleptik, případně v kombinaci s antidepresivy, a závažné důsledky NMS (v jednom případě úmrtí pacienta, ve druhém případě maligní arytmie s nutností KPR).

První kazuistika dokumentuje nepředvídatelnost nástupu NMS – pacient měl zavedenou antipsychotickou medikaci téměř rok, bez jakýchkoli komplikací. Spouštěčem vzniku MNS byla velmi pravděpodobně dehydratace pacienta v extrémně horkém počasí.

Druhá kazuistika vypovídá o vysoce rizikové ambulantní psychiatrické léčbě, kde nebyly včas dešifrovány klinické příznaky vedlejšího účinku antipsychotik (rigidita, třes, poruchy chůze) a byly mylně považovány za příznaky nastupující Parkinsonovy choroby (3).

Z uvedených kazuistik zcela jasně vyplývá, že u pacientů na antipsychotické terapii je nutno na diagnózu NMS myslet a diferenciálně diagnosticky ji odlišit od septického stavu, neuroinfektu či extrapyramidového onemocnění.

MUDr. Martina Nováková

e-mail: Martina.Novakova@fnmotol.cz

Promovala v roce 1992 na FVL UK. V roce 1995 složila atestaci z vnitřního lékařství 1. stupně, v r. 2000 atestaci z vnitřního lékařství 2. stupně a v r. 2011 atestaci z geriatrie. Od r. 1992 pracuje ve FN Motol, do r. 2012 na interní klinice, od dubna 2012 je primářkou Centra následné péče FN Motol. Je členkou výboru České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP, od listopadu 2019 místopředsedkyní výboru ČGGS pro následnou péči.Dále působí od r. 2012 na 2. LF UK jako garantka pro výuku geriatrie.