Rizika terapie dabigatranem u seniorů s renální insuficiencí – klinické zkušenosti

Súhrn

Dabigatran u starších pacientů s chronickým onemocněním ledvin představuje zvláštní výzvu. S progresí renální insuficience se zvyšuje účinek dabigatranu, kvůli prodloužené eliminaci stoupá jeho koncentrace v séru. Pacienti starší 75 let navíc vykazují vyšší hladiny léčiva, než mladší nemocní se stejnou dávkou.

V geriatrii se často kombinují dva rizikové faktory – věk a renální insuficience. Souběh těchto dvou faktorů může způsobit obtížný odhad antikoagulačního účinku dabigatranu.

Neexistuje standardní test k monitoraci terapie dabigatranem, jako tomu je například u warfarinu. K orientační kontrole jeho účinku však lze využít aktivovaný tromboplastinový čas, jde o rutinní test, který je běžně dostupný.

U křehkých geriatrických pacientů existuje při akutním onemocnění (a často i bez něj) velké riziko relativně rychle vzniklé dehydratace s progresí již preexistující renální insuficience a tím kumulace dabigatranu. Pro názornost jsou uvedeny tři kazuistiky, ze kterých vyplývá nutnost častějších kontrol, individualizace dávky tohoto antikoagulancia a multioborové spolupráce.

Klíčová slova:

senioři – dabigatran – renální insuficience – krvácení

^ÚVOD

Klinické používání NOAC (novel oral anticoagulation) bylo zahájeno roku 2008 po schválení Evropskou unií, která povolila užití dabigatranu a rivaroxabanu jako prevenci žilního trombembolismu u náhrady kyčelního kloubu. Trvalo ještě další dva roky, než bylo podání dabigatranu schváleno taktéž pro prevenci cévní mozkové příhody a žilního trombembolismu. Nástup této nové skupiny léčiv byl doprovázen velkým očekáváním. Do dnešní doby bylo provedeno mnoho klinických studií, které zkoumaly nejen účinnost, ale i bezpečnost těchto léčiv (1, 2). Nyní, deset let po uvedení na trh, je možné zhodnotit jak úspěchy, tak i neúspěchy léčby novými antikoagulancii. Velkou skupinou pacientů, u kterých je indikována antikoagulace, jsou geriatričtí pacienti. Porovnání benefitu antikoagulační léčby a rizika krvácení je náročný úkol. Cílem tohoto textu je, pomocí kazuistik upozornit na problematiku terapie dabigatranem u seniorů s renální insuficiencí.

^{DABIGATRAN ETEXILÁT}

Dabigatran je představitelem nové generace perorálních antikoagulačních léčiv patřících mezi tzv. přímé inhibitory trombinu. Je charakterizován jako léčivo s rychlým nástupem účinku, předvídatelnou farmakokinetikou a stabilním dávkováním bez nutnosti pravidelné monitorace účinku (3).

Po zveřejnění výsledků mnoha studií, které testovaly účinnost a bezpečnostní profil dabigatranu (RE-LY, RE-MODEL, RE-NOVATE…), je dabigatran prezentován jako léčivo, kde jsou krvácivé komplikace méně častější než při podání warfarinu, nicméně účinnost je stejná, navíc je dostupné i antidotum idarucizumab (3, 4). Avšak údaje o použití a bezpečnosti dabigatranu u nejstarších pacientů (≥ 85 let), jsou stále vzácné (5).

V USA byla v roce 2017 vydána studie, jejíž cílem bylo zhodnocení vlivu stárnutí a renální insuficience na účinnost a bezpečnost léčby dabigatranem (6). Zde byla k analýze použita data ze studie RE-COVER a RE-COVER II z roku 2009, která porovnávala účinek dabigatranu a warfarinu v léčbě hluboké žilní trombózy. Do studie RE-COVER A RE-COVER II bylo celkem zahrnuto přes 5000 pacientů, z čehož 603 pacientů bylo starších 75 let (6, 7).

Jedním z výstupů americké studie byl zaznamenán trend zvýšení počtu krvácivých komplikací se zvyšujícím se věkem (6). Podobný výstup lze najít i v nové slovinské studii Risk of major bleeding in elderly patients with atrial fibrillation on direct oral anticoagulants: real world experience, která byla vydána na jaře roku 2020 (8). Jejím cílem je zhodnotit bezpečnost přímých perorálních antikoagulancií u nejstarších pacientů s fibrilací síní a posoudit vliv věku na závažné krvácení. Zde bylo zařazeno celkem 2260 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří byli starší 65 let a byla u nich zahájena antikoagulace dabigatranem, rivaroxabanem či apixabanem. Pouze u dabigatranu však byla zjištěna interakce mezi věkem a bezpečností léčby, která byla způsobena relativním zvýšením hodnot extrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem u pacientů ve věku 75 a více let. U pacientů v nejstarších věkových skupinách bylo zvoleno nižší dávkování, avšak toto nebylo založeno na doporučení výrobce, ale na klinických vlastnostech pacientů, které vedly ošetřujícího lékaře k výběru nižší dávky (8).

Tato zjištění podporují i data ze slovenské studie Dabigatran Levels in Elderly Patients with Atrial Fibrillation: First Post-Marketing Experiences, která poukazuje na rozdíl v hladinách dabigatranu při stejném dávkování u seniora a mladšího jedince. Při dávkování Pradaxa 110mg 2× denně senioři vykazují mnohem vyšší hladiny než mladší pacienti, kteří dostávají stejnou dávku léku. Výsledkem studie jsou poznatky, že i při redukci dávky na 110mg 2× denně jsou hladiny dabigatranu u seniorů skoro tak vysoké jako u mladších pacientů, kteří užívají neredukované dávky, a to 150mg 2× denně. Z toho vyplývá, že redukce dávky dabigatranu u starších 75 let je více než odůvodněná (9).

Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP doporučuje standardní dávkování Pradaxa 150mg 2× denně v prevenci žilního trombembolismu a cévní mozkové příhody. Schválená je redukce dávky v určitých případech, tj. u rizikových pacientů, pacienti starší 75 let, porucha funkce ledvin s clearance kreatininu [Clcr] 30–50 ml/min, u tělesné hmotnosti <60 kg či podávání inhibitorů P glykoproteinu, je doporučeno podávat dávku sníženou, tj. 110mg 2× denně (3, 10).

V USA byla dokonce schválena dávka 75mg 2× denně, a to u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je clearance pod 30ml/min, nebo jde o rizikového pacienta, který navíc užívá silný inhibitor P glykoproteinu. Toho času však v Evropě toto dávkování schválené není (3).

^{ZAHÁJENÍ A PRŮBĚH TERAPIE}

Vzhledem k tomu, že se dabigatran vylučuje z 80 % ledvinami, je nutné u všech pacientů, obzvlášť u geriatrických, před zahájením léčby zhodnotit funkci ledvin, a to výpočtem clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta (11).

Pacienti by měli docházet pravidelně na kontrolní návštěvy s tím, že po zahájení terapie je vhodná kontrola již za měsíc, a to nejlépe lékařem, který léčbu indikoval. Další návštěvy ideálně jednou za tři měsíce. Tyto návštěvy mohou být zajištěny praktickými lékaři, kteří zkontrolují compliance v léčbě, známky krvácení, trombembolismu či jiné nežádoucí účinky, je důležité zhodnotit klinický profil pacienta a užívané léky, z nichž některé mohou být kontraindikovány nebo mohou vést k nepříznivým lékovým interakcím. Taktéž se provádějí pravidelné odběry krve, k monitoraci hemoglobinu, renálních a jaterních funkcí (3). Laboratorní kontrola je standardně doporučena jedenkrát ročně. Jednou za 6 měsíců kontrolujeme pacienty s clearance kreatininu 30–60 ml/min, pokud jde o pacienty starší 75 let, je vhodná návštěva jednou za 3 měsíce, zejména pokud se navíc kombinují rizikové faktory. Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, které by mohly ovlivnit renální a jaterní funkce, jako jsou interkurentní onemocnění či dehydratace (3, 8).

^{LABORATORNÍ KONTROLY LÉČBY DABIGATRANEM}

Standardně, během běžné léčby, není nutno monitorovat ovlivnění koagulace dabigatranem. Avšak v mimořádných situacích je údaj o intenzitě antikoagulačního účinku důležitý. Test aPTT (aktivovaný tromboplastinový čas) sice není doporučován pro přesné stanovení antikoagulačního účinku, avšak může být orientačním ukazatelem při detekci nadměrné a aktivity dabigatranu (3, 12, 13).

Prodloužení testu aPTT> 80 s v době, kdy má být podána další dávka léčiva, může znamenat vyšší riziko krvácení, proto je s výhodou doplnění takzvaného dilutovaného (ředěného) trombinového testu, který stanoví hladinu dabigatranu v séru. Lze použít i trombinový čas (TT), jenž je jinak používán k hodnocení účinku heparinu. Normální hodnoty TT jsou 13–16 s, při léčbě dabigatranem budou tyto časy významně prodloužené. Tento test lze užít v případě kontroly compliance pacienta, pokud je trombinový čas v normě, je zřejmé, že pacient léčivo neužil.

Naopak při prodloužení TT >300 s je vysoce pravděpodobná vysoká hladina dabigatranu a s tím i riziko krvácení. Test aPTT a TT jsou pouze testy orientační, ke stanovení hladiny léčiva je přesný dilutovaný trombinový čas (3, 12, 13).

V níže uvedených kazuistikách jsou prezentovány případy seniorů s mírnou, nebo střední renální insuficiencí, kteří byli antikoagulováni dabigatranem a došlo u nich ke kumulaci léčiva a ke krvácení.

^{KAZUISTIKA Č. 1}

75letá pacientka antikoagulována dabigatranem pro recentně prodělanou akutní plicní embolii, přijata pro enteroragii a křečovité bolesti břicha. Pacientka udává asi dva dny přítomnost čerstvé krve ve stolici. Klinicky pacientka hemodynamicky stabilní, TK 124/69 mmHg, TF 103, per rectum přítomna čerstvá krev na rukavici, není meléna. Laboratorně bez poklesu v krevním obraze, mírné zhoršení chronické renální insuficience, významně prodloužený test aPTT, proto proveden dilutovaný trombinový čas, který stanovil vysokou hladinu dabigatranu. Byla provedena gastroskopie s nálezem endoskopického obrazu erytematózní gastropatie antra žaludku bez známek akutního nebo proběhlého krvácení v rozsahu vyšetření. Byly nasazeny inhibitory protonové pumpy, přechodně parenterální výživa, poté postupně pacientka převáděna na per orální příjem. Při přijetí pacientky byl dabigatran vysazen, před propuštěním znovu navrácen, tentokrát v redukované formě, a to 110mg 2× denně.

Anamnéza

Lékaři: praktický lékař, kardiolog

Osobní anamnéza: arteriální hypertenze, tromboembolická nemoc – stav po masivní plicní embolii, antikoagulace dabigatranem, chronická renální insuficience stadium G3a, hyperurikémie, cysty jater a ledvin, vertebrogenní algický syndrom polyetážový

Farmakologická anamnéza: Pradaxa 150 1–0–1 – ranní užila, Amicloton 1/2–0–0, Detralex 2–0–0,

Purinol 100 1–0–1, Controloc 1–0–1

Pracovní a sociální anamnéza: v důchodu, dříve pracovala jako sekretářka, vdova, žije sama v bytě, ven chodí s jednou holí.

Laboratorní nález:

Koagulace: APTT 2.26 (norma 0,8–1,2), DABIGATRAN 361,84 ng/ml

Krevní obraz: hemoglobin 140g/l, trombocyty 287*10⁹/l

Biochemické vyšetření: urea 10,8 mmol/l, kreatinin 120 umol/l, clearance kreatininu 40,9ml/min, ALT 0,30, AST 0,38, GMT 0,23

KOMENTÁŘ KE KAZUISTICE č. 1

V první kazuistice pacientka užívala neredukovanou dávku dabigatranu, a to 150mg ve dvou denních dávkách. Tato léčba byla zahájena v terénu mírné až střední renální insuficience. Podle SPC lze podat dávku 150 mg 2× denně i u clearance 30–49 ml/min, avšak je nutné zvážit i další rizikové faktory. Mezi rizikové faktory stran krvácení u této pacientky patří věk, byť podle guidelines je doporučena úprava dávky u pacientů ve věku nad 75 let, a již zmíněná renální insuficience (1, 3).

^{KAZUISTIKA Č. 2}

91letá pacientka s chronickým srdečním selháním, antikoagulovaná dabigatranem pro opakované plicní embolie přijata akutně cestou emergency pro enteroragii. Klinicky pacientka kardiopulmonálně stabilní, TK 106/57 mmHg TF 71/min, per rectum makroskopicky hnědá stolice s čerstvou krví, vnitřní hemoroidy. V krevním obraze pokles hemoglobinu o 20 g/l (tj 135g/…118g/l). Dále zjištěn významně prodloužený test aPTT a to 4× nad laboratorní normu, doplněn dilutovaný trombinový test, který udal extrémní hladinu dabigatranu 1287 ng/ml. Pacientka užila večerní medikaci, odběr byl proveden v době maximální koncentrace dabigatranu, tj. 3 h po podání. Pacientka po dobu hospitalizace bez nestability oběhu, bez další enteroragie, postupováno konzervativně, podány inhibitory protonové pumpy a laxativa, ke změkčení stolice. Konzultován ošetřující kardiolog, který doporučuje snížit dabigatran na 75mg 2× denně, po propuštění provedeny kontroly hladiny léčiva, které byly, i přes takto snížené dávkování, v mezích normy.

Anamnéza

Lékaři: praktický lékař, kardiolog

Osobní anamnéza: chronické srdeční selhávání – funkčně NYHA II-III, EFLK 65–70 %, plicní hypertenze středně těžká, trombembolická nemoc – stav po opakovaných plicních emboliích, stav po opakovaných zánětech hlubokých žil DKK bilaterálně, ischemická choroba srdeční, trikuspidální insuficience významná, mitrální insuficience střední, permanentní fibrilace síní, arteriální hypertenze, renální insuficience mírná až střední – clearance kreatininu 46ml/min, hyperlipoproteinemie.

Farmakologická anamnéza: Pradaxa 110 mg tbl 1–0–1, Egilok 50mg 1–0–1, Lanzul 1–0–1, Furosemid Forte 250 mg tbl 1–1–0, Tritace 1,25mg tbl 1–0–0, Kalnormin tbl 0–1–0, Verospiron 25mg 1–0–0, Detralex 1–0–1

Alergie: neguje

Sociální anamnéza: vdova, bydlí s dcerou, chodí s pomocí dvou francouzských holí

Laboratorní nález

Krevní obraz: hemoglobin 118 g/l, trombocyty 193*10⁹/l

Koagulační testy: APTT 4.5 (norma 0,8–1,2), DABIGATRAN    1287,69 ng/ml

Biochemické vyšetření: urea 13,6, kreatinin 114,0, clearance kreatininu 37ml/min, ALT 0,23, AST 0,41, GMT0 4,16, ALP 1,3

KOMENTÁŘ KE KAZUISTICE Č. 2

Zde jde o pacientku pokročilého věku s mírnou až střední renální insuficiencí. Vzhledem k věku a k onemocnění ledvin byla podávána dávka redukovaná, a to 110mg 2× denně. I přes dodržení všech doporučení došlo k významné kumulaci léčiva a ke krvácení. Pacientka užívala velké dávky furosemidu, který mohl mít podíl na zhoršení renální insuficience, a tudíž i na vysoké hladině dabigtranu. U 91leté pacientky se kardiolog rozhodl o redukci dávky dabigtranu na 75mg 2× denně s tím, že pacientku ambulantně častěji kontroloval a měřil hladinu léčiva. I přes toto dávkování pacientka měla vždy hladinu v terapeutickém rozmezí.

^{KAZUISTIKA Č. 3}

86letý pacient s ischemickou chorobou srdeční, antikoagulovaný pradaxou pro chronickou fibrilaci síní, přijat cestou emergency pro bolesti na hrudi při těžké anémii. Anamnesticky pacient udává několik dní černou mazlavou stolici. Při přijetí pacient hypotenzní, v krevním obraze hemoglobin 58 g/l, prodloužený test aPTT, vysoká hladina dabigatranu, přičemž od poslední dávky uplynulo více než 12 hodin. Pacient přijat na jednotku intenzivní péče, kde podány krevní transfuze, dále korekce koagulopatie podáním přípravku Prothromplex. Provedena gastroskopie s nálezem krvácení z cévní malformace žaludku. Zdroj krvácení ošetřen endoskopicky, pacient v dalším průběhu hemodynamicky stabilní, po kompenzaci stavu propuštěn domů, změna antikoagulace na apixaban v redukované dávce 2,5mg 2× denně.

Anamnéza:

Osobní anamnéza: ischemická choroba srdeční – stav po non-STEMI infarkt myokardu, angioplastika s implantací stentu v roce 1992, chronická fibrilace síní od 2/2012 na antikoagulační léčbě, CHA₂DS₂-VASc 4, HAS-BLEED 3 – t. č. kombinovaná antikoagulační a antiagregační terapie (Pradaxa od 8/2019, Anopyrin), předtím warfarin, chronické onemocnění ledvin CKD G3a – clearance kreatininu 48ml/min.

Smíšená hyperlipoproteinemie, hyperurikemie, vertebrogenní algický syndrom, stav po operaci katarakty bilaterálně, arteriální hypertenze II. stupně dle WHO, karcinom prostaty pTX pN0 M0 – stav po radikální prostatektomii a radioterapii, nyní remise onemocnění, Striktura bulbární uretry – trvale na permanentním močovém katetru, chronická žilní insuficience dolních končetin I. st. dle Widmera.

Farmakologická anamnéza: Vasocardin 50mg 1/2–0–1/2, Furon 40mg 1–0–0, Anopyrin 100mg 1–0–0, Milurit 1–0–0, Pradaxa 110mg 1–0–1, ranní léky včetně Pradaxy neužil.

Laboratorní nález: krevní obraz – Hemoglobin    58 g/l, trombocyty 187, UREA 26.2 kreatinin 159 ummol/l, clearance 
42,8ml/min, APTT    2.09, hladina dabigatranu 645 ng/ml.

KOMENTÁŘ KE KAZUISTICE Č. 3

Jedná se o pacienta, u kterého byla zahájena antikoagulace dabigatranem asi 6 měsíců před krvácivou příhodou. Pacient dlouhodobě antikoagulovaný warfarinem, pro krvácivé komplikace převeden svým kardiologem na dabigatran 110mg 2× denně, v době nasazení nebyly zkontrolovány renální funkce, výchozí hodnota renální clearance byla 48ml/min.    I přes redukovanou dávku došlo ke kumulaci dabigatranu a ke krvácení.     

^ZÁVĚR

Data z výše zmíněných studií a z kazuistik ukazují, že pacienti vyššího věku s preexistující renální insuficiencí jsou ohroženi vyšším rizikem krvácení. S rostoucím věkem se zvyšuje trend ke krvácivým komplikacím, riziko krvácení stoupá i se zhoršováním renální insuficience, kdy se významně prodlužuje eliminační fáze a může dojít ke kumulaci léčiva (3,6). U geriatrických pacientů je stabilita chronických onemocnění velmi křehká, při malém inzultu může dojít ke změně orgánových funkcí například: akutní infekce, dehydratace, dekompenzace srdečního selhání. Tyto se nakonec jeví jako velmi časté příčiny akutního poškození ledvin prerenální etiologie a ve výsledku dopadnou na riziko léčby tímto antikoagulanciem.

Proto je vhodné, při zahájení antikoagulace Pradaxou® u geriatrických pacientů, zaujmout individualizovaný přístup s pečlivým přizpůsobením dávky léčiva podle charakteristik pacienta a taktéž naplánování jeho dalšího sledování. Na místě je častější kontrola krevního obrazu, renálních a jaterních funkcí a také provedení koagulačního testu aPTT, který může upozornit na zvýšené riziko krvácení (3, 12, 13). V kazuistikách je ukázáno, že zvýšení hodnoty aPTT je spojeno s vysokou hladinou dabigatranu, může tedy sloužit k orientačnímu zhodnocení antikoagulačního účinku tohoto léčiva. K minimalizaci krvácení u geriatrických pacientů s dabigatranem je důležitá hlavně vzájemná komunikace a spolupráce mezi primární péčí (praktický lékař) a specialisty (kardiolog, internista, geriatr). 

MUDr. Slávka Homolková

MUDr. Darja Jaroňová

MUDr. Dana Hrnčiariková, Ph.D.

III. interní gerontometabolická klinika FN Hradec Králové