Antikoagulační léčba u pacientů s fibrilací síní a sníženou funkcí ledvin – častý problém ve vyšším věku

Súhrn

Veselý J, Pudil R. Antikoagulační léčba u pacientů s fibrilací síní a sníženou funkcí ledvin – častý problém ve vyšším věku 

Fibrilace síní a chronické onemocnění ledvin jsou silně interagující onemocnění běžná ve vyšším věku. Jejich kombinace signifikantně zvyšuje morbiditu a mortalitu, obzvlášť kvůli jejich vlivu na riziko cévní mozkové příhody. Nová (přímá) orální antikoagulancia (NOAC/DOAC) jsou obecně doporučována jako léky první volby pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní a existuje rovněž dostatečná evidence pro pacienty s mírnou nebo střední redukcí renální funkce. Nicméně užití této léčby u pacientů se závažnou redukcí renální funkce je stále kontroverzní. Tento článek přináší přehled současných možností a evidenci vedoucí ke klinickému využití warfarinu a NOAC u pacientů s fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin.

Klíčová slova:

stáří – chronické onemocnění ledvin – fibrilace síní – antikoagulační léčba – clearance kreatininu – nová orální antikoagulancia

Výskyt a dopady fibrilace síní ve vyšším věku

Fibrilace síní (FS) je častou srdeční arytmií, která se v Evropě, Severní Americe a Austrálii vyskytuje u 1–4 % dospělé populace.^(1,2) Její prevalence stoupá s věkem a ve vyspělých zemích 70 % nemocných s touto arytmií je ve věku nad 65 let.⁽²⁾ Podstatná data o výskytu této arytmie ve vyšším věku přinesla již před více než 30 lety Framinghamská studie, ve které byla prevalence FS 2 % ve věkové skupině 60–69 let, 5 % ve věkové skupině 70–79 let a 9 % ve věkové skupině 80–89 let.⁽³⁾ Následné práce v obdobných věkových skupinách zjistily pak prevalenci ještě vyšší – v roce 1996 publikované studii Aronowa et al. byla zjištěna prevalence FS 5 % ve věkové skupině 60–70 let, 13 % ve věkové skupině 71–90 let a 22 % ve věkové skupině 91–103 let⁽⁴⁾ (graf 1). Další práce této skupiny publikovaná v roce 2002 zjistila 16% prevalenci FS v souboru 1160 mužů středního věku 80 let a 13% prevalenci v souboru 2464 žen středního věku 81 let.⁽⁵⁾

Fibrilace síní ale není ani ve vyšším věku benigní arytmií bez vlivu na prognózu. V již zmíněné Framinghamské studii byl prokázán vliv fibrilace síní na kardiovaskulární mortalitu, která byla oproti sledovaným se sinusovým rytmem u žen 2,7krát vyšší a u mužů 2,0krát vyšší.⁽⁶⁾ Jedním z důležitých patofyziologických mechanismů vedoucích ke zhoršení prognózy pacientů s fibrilací síní je vliv této arytmie na riziko emboligenních cévních mozkových příhod, přičemž vliv na celkový výskyt CMP je významný i ve vyšším věku – ve Framinghamské studii zvyšovala přítomnost nevalvulárních fibrilací síní riziko CMP 2,6krát ve věkové skupině 60–69 let, 3,3krát ve věkové skupině 70–79 let a 4,5krát ve věkové skupině 80–89 let.⁽³⁾

Výskyt chronického onemocnění ledvin ve vyšším věku

Chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD)^(7,8) je definováno jako abnormalita ledvinné struktury nebo funkce trvající více než tři měsíce s dopadem na zdravotní stav. Jak již ze samotné definice plyne, zahrnuje tato souhrnná klinická jednotka širokou škálu různých onemocnění s různým stupněm funkčního postižení ledvin. I v běžné klinické praxi je užitečné využití CGA klasifikace KDIGO (Kidney Disease – Improving Global Outcome),⁽⁸⁾ která klasifikuje tíži postižení ledvin podle tří kategorií: příčiny onemocnění (C cause), glomerulární funkci (G) a stupeň albuminurie (A). I přes svoji logickou koncepci a jednoduchost nicméně využívání této klasifikace není mimo oblast nefrologie příliš rozšířené a mnohem častěji je problematika funkčního stavu ledvin zužována na hodnocení glomerulární filtrace, která vymezuje možnosti užití mnoha farmak a je podstatná pro jejich dávkování.⁽⁹⁾ Aktuálně používané dělení CKD do stadií podle glomerulární filtrace ukazuje tabulka 1.

Prevalence chronického onemocnění ledvin u dospělých podle aktuálně platné definice se ve vyspělých zemích pohybuje okolo 10 % a významně narůstá ve věku nad 60 let.⁽¹⁰⁾ V průzkumu NHANES III provedeném v USA byla v souboru 15 625 dospělých starších 20 let zjištěna prevalence CKD 11 %, přičemž 3,3 % dospělých bylo ve stadiu 1 (perzistující albuminurie s normální eGFR), 3,0 % ve stadiu 2 (perzistující albuminurie s eGFR 60 až 89 ml/min/1,73 m²), 4,3 % ve stadiu 3 (eGFR 30 až 59 ml/min/1,73 m²), 0,2 % ve stadiu 4 (eGFR 15 až 29 ml/min/1,73 m²) a 0,2 % ve stadiu 5 (graf 2). Ve věkových skupinách 20–39 let a 40–59 let se prevalence CKD příliš nelišila (8,5 % vs. 12,6 %), u dospělých starších 60 let ale byla významně vyšší (39,4 %) (graf 3) Na tomto výsledku se u starších osob jistě podílí častější výskyt rizikových faktorů CKD, zejména diabetu, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění, ale významným faktorem je i věk sám o sobě, což dokládá i 11% výskyt CKD stadia 3 či vyššího u osob starších 65 let bez hypertenze a diabetu.⁽¹¹⁾

Progresivní nárůst výskytu CKD ve vyšších věkových skupinách byl pozorován v dalším americkém průzkumu využívajícím databázi Medicare. Ve srovnání s věkovou skupinou 65–75 let byl výskyt CKD ve věkové skupině 75–79 let o 40 % vyšší (OR 1,4) a u osob ve věku 80 let a starších o 75 % vyšší (OR 1,75)⁽¹²⁾ (graf 4).

Vliv fibrilace síní na chronické onemocnění ledvin

Pacienti s fibrilací síní trpí chronickým onemocněním ledvin častěji než pacienti bez této arytmie.⁽⁷⁾ Jedním z důvodů této asociace jsou společné rizikové faktory, ke kterým kromě věku patří zejména hypertenze a diabetes mellitus. Dalším je pak kardiorenální interakce – fibrilace síní negativně ovlivňuje srdeční činnost a v některých případech vede i k manifestnímu srdečnímu selhání. V důsledku suboptimální srdeční činnosti pak dochází k poklesu renální funkce. Uvedené vztahy demonstruje obrázek 1. Vliv nově zjištěné fibrilace síní na progresi již přítomného chronického onemocnění ledvin do stadia terminálního ledvinného selhání (end-stage renal disease, ESRD) byl hodnocen v práci Bansal et al. na souboru 3091 pacientů. V průběhu sledování (střední doba 5,9 roku) se fibrilace síní nově objevila u 5,6 % pacientů. Z této podskupiny do ESRD dospělo 11,8/100 sledovaných, zatímco ve zbytku souboru (bez záchytu fibrilace síní) dospělo do ESRD 3,4/100 sledovaných (HR: 3,2; 95% CI: 1,9–5,2).⁽¹³⁾

Vliv chronického onemocnění ledvin na riziko CMP u pacientů s fibrilací síní

Chronické onemocnění ledvin se častěji vyskytuje ve vyšším věku, u pacientů s hypertenzí, diabetem a některými kardiovaskulárními onemocněními včetně srdečního selhání. Tyto stavy jsou zároveň považovány i za významné nezávislé rizikové faktory výskytu CMP a systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní, a proto nás nemůže překvapit vyšší riziko CMP u pacientů s fibrilací síní současně trpících chronickým onemocněním ledvin. Přes tuto pozitivní asociaci není abnormalita renální funkce všeobecně považována za nezávislý rizikový faktor CMP u fibrilace síní. V současnosti v Evropě nejvíce využívaný skórovací systém CHA₂DS₂-VASc funkci ledvin nezohledňuje a oporou pro racionálnost tohoto postupu jsou výsledky práce Banerjee et al., která na souboru 8962 pacientů s fibrilací síní neprokázala zlepšení prediktivní schopnosti skórovacího systému CHA₂DS₂-VASc při přidání parametru renální funkce.⁽¹⁴⁾ Oproti tomu americký skórovací systém vycházející ze studie ATRIA abnormální renální funkce zohledňuje 1–2 body (1 bod přísluší výskytu proteinurie, 1 bod výskytu snížené eGFR). Oproti systému CHA₂DS₂-VASc tento americký systém přikládá větší význam i věku a ke stanovení rizika CMP dělí pacienty do více věkových kategorií.⁽¹⁵⁾

Warfarin v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní a CKD

Warfarin jako zástupce kumarinových antikoagulancií byl po dvě dekády nejefektivnější metodou v prevenci CMP a systémových embolizací u pacientů s fibrilací síní. Tuto pozici si vydobyl díky excelentním výsledkům v řadě randomizovaných klinických studií provedených v rámci hledání optimální antitrombotické léčby u pacientů s fibrilací síní převážně v devadesátých letech dvacátého století. Jejich výsledky v širším kontextu shrnuje metaanalýza publikovaná v roce 2007. Ta zahrnovala 29 studií s celkovým počtem 28 044 účastníků středního věku 71 let; střední doba sledování byla 1,5 roku. V šesti studiích s 2900 účastníky byl warfarin porovnáván s placebem a oproti němu vedl k poklesu CMP o 64 (95% CI: 49 % až 74 %). Oproti tomu antiagregační léčba, která byla porovnávána s placebem v osmi studiích se 4876 účastníky, vedla k redukci CMP o 22 % (95% CI: 6 % až 35 %). Ve 12 studiích s 12 963 účastníky byl porovnáván warfarin s antiagregační léčbou a vedl k signifikantní redukci CMP o 39 % (95% CI: 22 % až 52 %).⁽¹⁶⁾ Přestože výše uvedené studie nezkoumaly cíleně efekt warfarinu u pacientů s různými stupni omezení glomerulární filtrace, je warfarin u pacientů s onemocněním ledvin nevyžadujících dialýzu chybně považován za účinný a bezpečný lék s tím, že pro jeho vylučování je podstatná zejména dobrá funkce jater. Bohužel ale existuje řada prací, které ukazují, že u pacientů s významnější redukcí glomerulární filtrace je při léčbě warfarinem významně vyšší množství hodnot INR mimo terapeutické rozmezí, což vede ke snížení účinnosti i bezpečnosti antikoagulační léčby. Ve studii SCREAM prováděné ve Stockholmu byl hodnocen TTR (čas v terapeutickém rozmezí) u pacientů s nově diagnostikovanou fibrilací síní. Dosažení TTR 83 % v celé kohortě 7738 pacientů odráží vysokou kvalitu péče o antikoagulované pacienty, nicméně u pacientů s eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m² bylo dosaženo TTR pouze 70 %. Autoři přitom prokázali, že oproti TTR nad 75 % vede TTR mezi 60–75 % ke zvýšení rizika nežádoucích příhod (souhrn intrakraniálních krvácení, ischemických CMP, myokardiálních infarktů a úmrtí) o 84 % (OR: 1,84, 95% CI: 1,41–2,10) a TTR pod 60 % ke zvýšení rizika uvedených nežádoucích příhod o 109 % (HR: 2,09, 95% CI: 1,59–2,74 %).⁽¹⁷⁾  Na rozsáhlém souboru více než 120 tisíc pacientů s nově diagnostikovanou fibrilací síní v USA bylo po tři roky sledováno užívání warfarinu a čas v terapeutickém rozmezí v závislosti na glomerulární filtraci či nutnosti dialýzy. Pouze 21 % dialyzovaných pacientů dosahovalo TTR ≥ 60 %, přičemž 30 % zjištěných hodnot INR byly hodnoty nižší než 1,5 či vyšší než 3,5, tedy významně vzdálené od terapeutického cíle. Nízké TTR přetrvávalo u těchto pacientů i ve třetím roce antikoagulační léčby.⁽¹⁸⁾

Pro účinnost a bezpečnost léčby warfarinem u pacientů léčených dialýzou máme data pouze z retrospektivních sledování a kohortových studií, avšak s dalšími významnými limitacemi. Tan et al. při souhrnném hodnocení dat 56 146 dialyzovaných pacientů s fibrilací síní neprokázali efekt warfarinu na redukci CMP, přičemž jeho podávání vedlo ve srovnání s placebem k 20% nárůstu krvácivých komplikací.⁽¹⁹⁾ Výsledky uvedených studií se odrážejí i v nejednoznačnosti aktuálních doporučených postupů. Nefrologická organizace KDIGO u pacientů s FS a eGFR 15–30 ml/min/1,73 m² doporučuje zvážit antikoagulaci warfarinem s cílovým INR 2–3, nicméně u dialyzovaných pacientů v rámci primární prevence ji rutinně nedoporučuje.⁽²⁰⁾ American College of Cardiology (ACC) a American Heart Association (AHA) ve svých doporučeních z roku 2019 užití warfarinu i u dialyzovaných pacientů s FS považují za „možný rozumný postup“.⁽²¹⁾ Evropská asociace pro srdeční rytmus (EHRA) v recentních praktických doporučeních pro antikoagulační léčbu u dialyzovaných navrhuje individualizovaný přístup se zapojením pacienta do rozhodovacího procesu.⁽²²⁾

DOAC v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní a CKD

Pomyslnou štafetu léku první volby v prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní převzala ve druhém desetiletí tohoto tisíciletí po warfarinu skupina nových (přímých) orálních antikoagulancií. Jedná se o zástupce dvou skupin léků – přímých inhibitorů trombinu (dabigatran) a přímých inhibitorů faktoru Xa (apixaban, edoxaban a rivaroxaban). U každého z uvedených léků proběhla rozsáhlá prospektivní randomizovaná klinická studie, která porovnávala jejich účinnost a bezpečnost s warfarinem, který v té době byl v uvedené indikaci zlatým standardem. Přestože jednotlivé studie nebyly cíleny pouze na pacienty ve vyšším věku či s chronickým onemocněním ledvin, zařadily díky svému rozsahu dostatek pacientů těchto charakteristik a jejich výsledky jsou dobrým vodítkem v klinické praxi pro převážnou většinu našich pacientů.

Studie RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)^(23,24) porovnávala v indikaci SPAF dabigatran ve dvou dávkovacích režimech (2× 110 mg denně a 2× 150 mg denně) s warfarinem. Zařazeno bylo 18 113 pacientů středního věku 72 let. Přestože renální funkce byla hodnocena několika metodami vycházejícími z hodnoty sérového kreatininu (formule podle Cockcrofta a Gaulta, formule MDRD – Modification of Diet in Renal Disease a rovnice CKD-EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), pro zařazení pacienta do studie byla zvolena metoda hodnocení clearance kreatininu (CrCl) podle Cockcrofta a Gaulta. Hodnota ≥ 80 ml/min/1,73 m² byla zjištěna u 32,6 % zařazených pacientů, hodnotu ≥ 50 ml/min/1,73 m² a < 80 ml/min/1,73 m² mělo 47,6 % pacientů a hodnotu ≥ 30 ml/min/1,73 m² a < 50 ml/min/1,73 m² 19,8 % pacientů. Clearance kreatininu nižší než 30 ml/min/1,73 m² byla pak vyřazovacím kritériem pro vstup do studie. Snížení clearance kreatininu ve studii RE-LY bylo asociováno se zvýšeným výskytem cévních mozkových příhod či systémových embolizací, zvýšeným výskytem velkých krvácení i se zvýšenou celkovou mortalitou. V celé studii v porovnání s léčbou warfarinem vedla léčba dabigatranem v dávkování 110 mg 2× denně k obdobnému a léčba dabigatranem v dávkování 150 mg 2× denně k nižšímu výskytu CMP či systémových embolizací, přičemž nebyla prokázána signifikantní heterogenita v podskupinách definovaných podle úrovně renálních funkcí. Heterogenita mezi výše definovanými podskupinami pacientů rozdělených podle renální funkce metodou Cockcrofta a Gaulta nebyla prokázána ani při hodnocení výskytu krvácení. U pacientů s CrCl < 50 ml/min/1,73 m² byl výskyt velkých krvácení při obou dávkách prakticky stejný jako při léčbě warfarinem (HR: 1,01, resp. 0,99), intrakraniální krvácení v porovnání s warfarinem bylo statisticky méně četné (o 60 % při léčbě dabigatranem 2× 110 mg denně a o 69 % při léčbě dabigatranem 2× 150 mg denně). Výskyt primárního cílového ukazatele (CMP + systémové embolizace) byl přitom v podskupině pacientů s CrCl < 50 ml/min/1,73 m² nižší dávkou dabigatranu redukován statisticky nesignifikantně o 23 %, avšak při léčbě vyšší dávkou dabigatranu již statisticky signifikantně o 45 %. Při srovnatelném riziku všech krvácivých komplikací včetně nižšího výskytu intrakraniálního krvácení byla léčba dabigatranem ve vyšším dávkování u pacientů se středně významnou redukcí clearance kreatininu významně účinnější.

Studie ROCKET-AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)^(25,26) porovnávala v indikaci SPAF rivaroxaban s warfarinem. Z 14 264 zařazených pacientů středního věku 73 let bylo 11 277 s clearance kreatininu > 50 ml/min/1,73 m² randomizováno k léčbě warfarinem či rivaroxabanem v dávkování 20 mg 1× denně a 2950 (20,7 %) pacientů s clearance kreatininu 30–49 ml/min/1,73 m² bylo randomizováno k léčbě warfarinem či rivaroxabanem v dávkování 15 mg 1× denně. Pacienti s CrCl 30–49 ml/min/1,73 m² měli vyšší výskyt CMP i krvácení oproti pacientům s CrCl > 50 ml/min/1,73 m² – jednalo se ale o pacienty starší (průměrný věk 79 let vs. 73 let) a méně spolehlivé v užívání studijní léčby. CMP nebo systémová embolie se v této populaci vyskytovaly statisticky nesignifikantně méně často při léčbě rivaroxabanem 15 mg/den při porovnání s warfarinem (HR: 0,84, 95% CI: 0,57–1,23). Výskyt velkých krvácení nebo klinicky relevantních malých krvácení a výskyt intrakraniálních krvácení byl statisticky nesignifikantně nižší při léčbě rivaroxabanem, fatální krvácení pak byla rivaroxabanem redukována statisticky významně.

Studie ARISTOTLE (The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Tromboembolic Events in Atrial Fibrillation)^(27,28) porovnávala u 18 201 pacientů s fibrilací síní středního věku 70 let apixaban a warfarin. Pacienti s poruchou funkce ledvin (eGFR ≤ 80 ml/min/1,73 m²) měli vyšší riziko všech kardiovaskulárních příhod. Roční incidence všech i ischemických cévních mozkových příhod byla u pacientů s eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² v porovnání s pacienty s eGFR > 80 ml/min/1,73 m² více než dvojnásobná, celková mortalita více než trojnásobná a incidence velkých krvácení téměř trojnásobná. V subanalýze studie ARISTOTLE byl efekt léčby apixabanem konzistentní i u pacientů se sníženou glomerulární filtrací. Při hodnocení eGRF metodou CKD-EPI bylo i v podskupině pacientů s eGRF ≤ 50 ml/min/1,73 m² při léčbě apixabanem dosaženo statisticky významné redukce výskytu CMP a systémové embolie (HR: 0,61, 95% CI: 0,39–0,94) a celkové mortality (HR: 0,78, 95% CI: 0,63–0,96) v porovnání s warfarinem. Léčba apixabanem zároveň oproti warfarinu vedla k signifikantní redukci výskytu velkých krvácení.

Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (The Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation)⁽²⁹⁾ porovnávala v indikaci SPAF dvě základní dávky edoxabanu 30 a 60 mg 1× denně u 21 105 pacientů středního věku 72 let. Dávka byla redukována na polovinu v případě CrCl 30–50 ml/min/1,73 m², hmotnosti < 60 kg či při užití silných inhibitorů glykoproteinu P. Nižší základní dávka edoxabanu byla v porovnání s warfarinem při hodnocení účinnosti (výskyt CMP a systémových embolizací) sice non-inferiorní, nicméně byl patrný trend k nižší efektivitě. Proto v klinické praxi používáme pouze vyšší základní dávku, která v porovnání s warfarinem prokázala trend k vyšší efektivitě a zároveň byla v celé studii oproti warfarinu statisticky významně bezpečnější. Renální subanalýza studie ENGAGE AF-TIMI 48⁽³⁰⁾ se zaměřila pouze na pacienty randomizované k léčbě warfarinem či vyšší dávce edoxabanu. Celkem 2740 (19,5 %) ze 14 071 pacientů v těchto léčebných větvích mělo CrCl 30–50 ml/min/1,73 m², 8208 (58,3 %) pacientů CrCl > 50 ml/min/1,73 m² a ≤ 95 ml/min/1,73 m² a 3123 (22,2 %) pacientů CrCl > 95 ml/min/1,73 m². Pacienti s CrCl 30–50 ml/min/1,73 m² byli starší, častěji se jednalo o ženy a měli častěji ischemickou chorobu srdeční ve srovnání se skupinami pacientů s vyšší CrCl. Léčba edoxabanem v porovnání s warfarinem u nich vedla k nesignifikantní redukci výskytu CMP a systémové embolie (HR: 0,87, 95% CI: 0,65–1,18) a k signifikantní redukci výskytu velkých krvácení (HR: 0,76, 95% CI: 0,58–0,98).

Po publikaci výše uvedených registračních studií bylo uveřejněno několik metaanalýz hodnotících efektivitu a bezpečnost nových (přímých) orálních antikoagulancií v porovnání s warfarinem u pacientů s clearance kreatininu 30–50 ml/min/1,73 m² jak v indikaci SPAF, tak v indikaci léčby žilního tromboembolismu,^(31,32) které potvrdily non-inferioritu až superioritu NOAC v účinnosti a bezpečnosti u pacientů v tomto stupni renálního onemocnění. Na základě uvedených dat Evropská kardiologická společnost (ESC) ve svých Doporučeních pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní NOAC všeobecně doporučuje jako léčbu první linie při indikaci orální antikoagulační léčby⁽³³⁾ a v detailněji zaměřených Praktických doporučeních Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) je zdůrazňován jejich význam zejména u vulnerabilních pacientů – ve vyšším věku, s poruchou renálních funkcí nebo po cévní mozkové příhodě.⁽²²⁾

Zatímco pro CKD s CrCL 30–50 ml/min/1,73 m² je k dispozici poměrně široká evidence o bezpečnosti a účinnosti NOAC, pro pacienty s CrCl 15–29 ml/min/1,73 m² širší data z randomizovaných studií chybí. Pacienti s tímto stupněm renálního postižení nebyli do výše uvedených registračních studií zařazeni (s výjimkou 269 pacientů s CrCl 25–30 ml/min/1,73 m² užívajících apixaban)^(28,34) a doporučené dávkování je odvozeno z farmakokinetických simulací. Dabigatran je v USA u takovýchto pacientů doporučován v nízké dávce 2× 75 mg denně, v Evropě není doporučován vůbec.⁽²²⁾ ESC doporučuje využití inhibitorů Xa „s opatrností“ v redukovaných dávkách.⁽³³⁾ Doporučené dávkování NOAC v závislosti na funkci ledvin shrnuje obrázek 2. Při výběru léku je vhodné přihlédnout i k renální eliminaci jednotlivých NOAC (tab. 2).

Nejméně jasná je v tuto chvíli pozice NOAC u pacientů v hemodialyzačním programu. V roce 2018 byla publikována observační data z rozsáhlého souboru 25 523 hemodialyzovaných pacientů s fibrilací síní středního věku 68 let, z nichž bylo 23 127 antikoagulováno warfarinem a 2351 apixabanem. Výskyt CMP a systémové embolizace byl pouze nesignifikantně méně častý ve skupině léčené apixabanem, závažná krvácení se ale v této skupině vyskytovala o 28 % méně často, což dosáhlo statistické významnosti. Pacienti léčení vyšší dávkou apixabanu měli oproti těm, kteří užívali dávku redukovanou či warfarin, statisticky významně nižší výskyt CMP a systémových embolizací i nižší mortalitu.⁽³⁵⁾ Tyto slibné výsledky se odrazily v doporučeních AHA a ACC z roku 2019⁽²¹⁾, která apixaban jako jediný NOAC považují za vhodný k prevenci CMP u dialyzovaných pacientů s fibrilací síní. Nicméně výsledky první randomizované studie RENAL-AF (RENal Hemodialysis Patients ALlocated Apixaban vs. Warfarin in Atrial Fibrillation) prezentované v témže roce na kongresu AHA nenaplnily očekávání – studie byla předčasně ukončena po zařazení 154 pacientů, kdy při obdobném výskytu velkých a klinicky relevantních ne velkých krvácení byl v apixabanové větvi dvojnásobný výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny.⁽²²⁾  Tyto výsledky reflektují i aktuální doporučení EHRA, která připomínají, že použití NOAC v této indikaci je v Evropě mimo rámec SPC a je nutno k němu přistupovat přísně individuálně⁽²²⁾ (obr. 2).

Proč musíme při léčbě NOAC hodnotit renální funkce

Znalost aktuální renální funkce je při antikoagulační léčbě NOAC zásadní z řady důvodů. Jedním z nejdůležitějších je volba správné dávky antikoagulancia. Aktuální guidelines Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) z roku 2021⁽²²⁾ doporučují v indikaci SPAF dabigatran v dávkování 150 mg či 110 mg 2× denně u pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m². Rivaroxaban je doporučen v dávce 20 mg 1× denně při CrCl ≥ 50 ml/min/1,73 m² a v dávce 15 mg při CrCl 15–49 ml/min/1,73 m². Edoxaban podáváme v dávce 60 mg 1× denně při CrCl ≥ 50 ml/min/1,73 m² (u CrCl > 95 ml/min/1,73 m² vzhledem k riziku snížené účinnosti jen po pečlivém přehodnocení) a v dávce 15 mg při CrCl 15–49 ml/min/1,73 m². Apixaban dávkujeme 5 mg 2× denně při CrCl 30 ml/min/1,73 m² a vyšší za předpokladu, že nejsou současně splněna alespoň dvě ze tří kritérií pro redukci dávky (věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg, sérová koncentrace kreatininu ≥ 133 μmol/l) a v dávce 2,5 mg 2× denně při CrCl 15–29 ml/min/1,73 m² či splnění alespoň dvou ze tří výše uvedených kritérií. Ze znalosti renální funkce vychází i frekvence plánovaných laboratorních kontrol. U mladších pacientů provádíme vyšetření minimálně jedenkrát ročně. U pacientů ve věku ≥ 75 let či fragilních jedenkrát za šest měsíců a u pacientů se známou poruchou renální funkce s CrCl ≤ 60 ml/min/1,73 m² každých x měsíců, kde x odpovídá CrCl (ml/min/10).

Nezbytné je rovněž znát aktuální renální funkci při plánovaném vysazování NOAC před elektivními výkony. Xabany vysazujeme u pacientů s vysokým rizikem krvácení alespoň 48 hodin před operačním výkonem, u pacientů s nízkým rizikem krvácení při CrCl ≥ 30 ml/min/1,73 m² minimálně 24 hodin před operací a při CrCl 15–29 ml/min/1,73 m² alespoň 36 hodin před výkonem. Dabigatran vysazujeme při CrCl ≥ 80 ml/min/1,73 m² alespoň 24 hodin před výkonem při nízkém riziku krvácení a 48 hodin před výkonem při vysokém riziku krvácení. Při nižší CrCl dobu vysazení prodlužujeme – při CrCl 50–79 ml/min/1,73 m² na minimálně 36, resp. 72 hodin a CrCl 30–49 ml/min/1,73 m² na nejméně 48, resp. 96 hodin v závislosti na riziku krvácení (tab. 3). Přestože pro hodnocení renální funkce je v současné době obecně používán jako preferovaný nástroj odhad glomerulární filtrace ze sérové koncentrace kreatininu metodou CKD-EPI, všechna výše uvedená doporučení důležitá pro správný management antikoagulační léčby NOAC vycházejí ze stanovení CrCl metodou podle Cockcrofta a Gaulta.⁽⁹⁾

Závěr

Fibrilace síní je častým onemocněním vyššího věku a kromě zvýšeného rizika srdečního selhání a kardiovaskulárního úmrtí svým nositelům přináší i významné zvýšení rizika cévních mozkových příhod. Silným nástrojem k jejich prevenci je antikoagulační léčba. Nová (přímá) antikoagulancia jsou oproti warfarinu účinnější a bezpečnější variantou nevyžadující časté laboratorní kontroly, nicméně vzhledem k významné renální eliminaci všech využívaných molekul je nutné znát aktuální renální funkce a podle nich volit správné dávkování. Na tuto základní podmínku správného vedení antikoagulační léčby nesmíme zapomínat ani u starších pacientů, u nichž se často vyskytuje chronické onemocnění ledvin.

Poděkování: Práce vznikla za podpory výzkumného projektu Univerzity Karlovy Cooperatio oblast Card.

MUDr. Jiří Veselý
Od roku 1995 pracoval na interním oddělení v Broumově, dále od roku 2002 na pozici primáře interního oddělení, následně byl v letech 2013 až 2016 primářem interního oddělení v Náchodě. Od roku 2016 se plně věnuje práci v ambulantní sféře, vede soukromé zdravotnické zařízení EDUMED a věnuje se přednáškové a publikační činnosti. Podílel se na několika desítkách mezinárodních klinických studií, na několika z nich i z pozice národního koordinátora. Je členem výboru České asociace srdečního selhání a České asociace ambulantních kardiologů.
Korespondenční adresa:
MUDr. Jiří Veselý
Kardiologická ambulance EDUMED 
e-mail: vesely.edumed@gmail.com