Klinické studie ukončené, přednesené nebo publikované v poslední době

SE­NI­OR (Stu­dy of the Effects of Ne­bi­vo­lol Intervention on Outco­mes and Rehospi­ta­li­sa­tion in Se­niors with Heart Failu­re)

Eur Heart J 2005; 26(3): 215–225.

Stu­die SE­NI­OR (Stu­dy of the Effects of Ne­bi­vo­lol Intervention on Outco­mes and Re­hospi­ta­li­sa­tion in Se­niors with Heart Failu­re) 225 mě­la za cíl zhod­no­tit úči­nek ne­bi­vo­lo­lu na morbi­di­tu a morta­li­tu star­ších pa­ci­en­tů s chro­nic­kým sr­deč­ním se­lhá­ním bez ohle­du na ejekční frak­ci.

Stu­die by­la rando­mi­zo­va­ná, dvo­ji­tě za­sle­pe­ná, multi­centrická, me­zi­ná­rod­ní a hod­no­ti­la po­dá­vá­ní ne­bi­vo­lo­lu ve srov­ná­ní s po­dá­vá­ním pla­ce­ba u star­ších pa­ci­en­tů se sr­deč­ním se­lhá­ním na op­ti­mál­ní stan­dard­ní te­ra­pii. Vstup­ním kri­té­ri­em byl věk nad 70 let a sr­deč­ní se­lhá­ní de­fi­no­va­né ja­ko hos­pi­ta­li­za­ce pro městna­vé sr­deč­ní se­lhá­ní v po­sled­ních 12 mě­sí­cích, ne­bo ejekční frak­ce le­vé ko­mo­ry niž­ší než 35 % při hod­no­ce­ní v po­sled­ních 6 mě­sí­cích. Vy­lu­čo­va­cí­mi kri­té­ri­em by­lo: změ­na me­di­ka­ce srdeč­ní­ho se­lhá­ní v po­sled­ních 6 týd­nech, změ­na kardio­vasku­lární me­di­ka­ce 2 týd­ny před rando­mi­za­cí, ne­ko­ri­go­va­ná chlo­penní va­da, kontraindi­ka­ce po­dá­vá­ní be­tablo­ká­to­rů (TF pod 60/min, systo­lický tlak pod 90 mmHg), vý­znam­né ja­terní ne­bo ledvi­no­vé po­sti­že­ní, cév­ní moz­ko­vá pří­ho­da v po­sled­ních 3 mě­sí­cích, plá­no­va­ná ko­ro­nár­ní in­ter­ven­ce ne­bo ji­né zá­važ­né one­moc­ně­ní, kte­ré by sní­ži­lo pře­ží­vá­ní bě­hem stu­die.

Po­dá­vá­ní ne­bi­vo­lo­lu by­lo za­há­je­no dáv­kou 1,25 mg den­ně za po­stup­né titra­ce přes 2,5mg a 5mg dáv­ku na cí­lo­vou dáv­ku 10 mg. Dáv­ka by­la zvy­šo­vá­na po 1–2 týd­nech. Po fá­zi titra­ce ná­sle­do­va­la udržo­va­cí fá­ze, bě­hem níž by­ly ná­vště­vy ve 4. a 6. mě­sí­ci po rando­mi­za­ci a dá­le po 3 mě­sí­cích. Mi­ni­mál­ní do­ba sle­do­vá­ní by­la 12 mě­sí­ců.

Pri­már­ním cí­lem byl kom­bi­no­va­ný pa­ra­metr cel­ko­vé morta­li­ty ne­bo kardio­vasku­lární hos­pi­ta­li­za­ce. Se­kundárním cí­lem by­la cel­ko­vá morta­li­ta, kom­bi­na­ce cel­ko­vé morta­li­ty a hos­pi­ta­li­za­ce z ja­ké­ko­liv pří­či­ny, cel­ko­vá hos­pi­ta­li­za­ce, kardio­vasku­lární hos­pi­ta­li­za­ce, kom­bi­no­va­ný pa­ra­metr kardio­vasku­lární morta­li­ta ne­bo hos­pi­ta­li­za­ce z kardio­vasku­lární pří­či­ny, funk­ční ka­pa­ci­ta NY­HA a 6mi­nu­to­vý walk–test.

Vý­sled­ky: Cel­kem by­lo za­řa­ze­no 2 135 pa­ci­en­tů z 11 ze­mí. Čes­ká re­pu­bli­ka za­řa­di­la 312 pa­ci­en­tů. 7 pa­ci­en­tů by­lo ze stu­die vy­řa­ze­no. Cel­kem by­lo hod­no­ce­no 2 128 pa­ci­en­tů, 1 067 ve sku­pi­ně s ne­bi­vo­lo­lem a 1 061 v pla­ce­bo­vé sku­pi­ně. Pa­cien­ti se ne­li­ši­li v žád­ném zá­klad­ním pa­ra­met­ru.

Prů­měr­ná do­ba tr­vá­ní by­la 21 mě­sí­ců, ve sku­pi­ně ne­bi­vo­lo­lu 1 863 pa­cientských let a 1 839 pa­cientských let v pla­ce­bo­vé sku­pi­ně.

Prů­měr­ná udržo­va­cí dáv­ka by­la 7,7 mg v ne­bi­vo­lo­lo­vé sku­pi­ně a 8,5 mg v pla­ce­bo­vé sku­pi­ně. Dáv­ku rov­nou ne­bo vyš­ší než 5 mg do­sáh­lo 80 % pa­ci­en­tů ve sku­pi­ně uží­va­jí­cí ne­bi­vo­lol a 87 % pa­ci­en­tů ve sku­pi­ně uží­va­jí­cí pla­ce­bo. Dáv­ka 10 mg by­la do­sa­že­na v ne­bi­vo­lo­lo­vé sku­pi­ně u 68 % a v pla­ce­bo­vé u 80 % pa­ci­en­tů. Před­čas­né ukon­če­ní stu­die z ja­ké­ho­ko­liv ji­né­ho dů­vo­du než úmr­tí či­ni­lo u ne­bi­vo­lo­lu 27 % a u pla­ce­ba 25 %.

Pri­már­ní cíl –  kom­bi­na­ce úmr­tí ne­bo hos­pi­ta­li­za­ce z kardio­vasku­lárních pří­čin – byl ve sku­pi­ně s ne­bi­vo­lo­lem 31,1 % vs 35,3 % u pla­ce­ba (p < 0,039). Sní­že­ní abso­lut­ní­ho ri­zi­ka je 4,2%, což před­sta­vu­je po­tře­bu lé­čit (NNT) 24 pa­ci­en­tů po do­bu 21 mě­sí­ců k za­brá­ně­ní udá­los­ti (tab. 1).

Vý­sled­ky pri­már­ní­ho cí­le by­ly po­dob­né v jed­not­li­vých podsku­pi­nách: po­hla­ví, věk, ejekční frak­ce, dia­be­tes melli­tus ne­bo před­cho­zí sr­deč­ní in­farkt. Ne­by­la zde žád­ná sta­tis­tic­ká zá­vis­lost, že by ně­kte­rý z těch­to fak­to­rů ovliv­nil pří­zni­vý efekt ne­bi­vo­lo­lu.

Cel­ko­vá morta­li­ta se ve sku­pi­ně ne­bi­vo­lo­lu a pla­ce­ba ne­li­ši­la: 15,8 % vs 18,1 %, p< 0,21 (tab. 1).

Náh­lá smrt se vy­skyt­la ve sku­pi­ně ne­bi­vo­lo­lu v 36 % a v pla­ce­bo­vé sku­pi­ně ve 48 %.

Při hod­no­ce­ní ved­lej­ších účin­ků ne­by­ly na­le­ze­ny roz­dí­ly , vy­jma těch účin­ků, kte­ré jsou spo­je­ny s po­dá­vá­ním be­tablo­ká­to­rů: vyš­ší vý­skyt bra­dy­kardie a sní­že­ní vý­sky­tu angi­ny pecto­ris ne­bo ne­sta­bil­ní angi­ny. Bra­dy­kardie ja­ko dů­vod ukon­če­ní stu­die by­la pří­tom­na u 18 pa­ci­en­tů ve sku­pi­ně s ne­bi­vo­lo­lem a u 4 na pla­ce­bu.

Stu­die SE­NI­OR zavza­la star­ší pa­ci­en­ty, kte­ří jsou v lé­ko­vých stu­di­ích opo­mí­je­ni. Pří­zni­vý vliv léč­by se za­čal u pa­ci­en­tů lé­če­ných ne­bi­vo­lo­lem pro­je­vo­vat již po 6 mě­sí­cích a dá­le se pro­hlu­bo­val. Pa­cien­ti ve stu­dii SE­NI­OR lé­pe od­rá­že­jí po­pu­la­ci pa­ci­en­tů s chro­nic­kým sr­deč­ním se­lhá­ním, kte­rá je tvo­ře­na prá­vě star­ší­mi pa­ci­en­ty, pro­to­že je zná­mo, že inci­dence srdeč­ní­ho se­lhá­ní s vě­kem na­růs­tá.

Dal­ším no­vým kro­kem by­lo za­hr­nu­tí pa­ci­en­tů se za­cho­va­lou funk­cí le­vé ko­mo­ry a sr­deč­ním se­lhá­ním. O té­to sku­pi­ně pa­ci­en­tů je vel­mi má­lo úda­jů a prá­vě je­jich po­čet s při­bý­va­jí­cím vě­kem na­růs­tá. Ve stu­dii SE­NI­OR byl pro­ká­zán pří­zni­vý efekt ne­bi­vo­lo­lu jak na pa­ci­en­ty s níz­kou, tak za­cho­va­lou ejekční frak­cí le­vé ko­mo­ry. Ne­bi­vo­lol by mo­hl být pro­spěš­ný pro pa­ci­en­ty se sr­deč­ním se­lhá­ním bez ohle­du na ejekční frak­ci.

Vý­znam stu­die SE­NI­OR roz­ši­řu­je po­dá­ní be­tablo­ká­to­rů i na po­pu­la­ci pa­ci­en­tů star­ší než 70 let a je prv­ní vel­kou rando­mi­zo­va­nou prospektivní stu­dií, kte­rá při­ná­ší po­zi­tiv­ní vý­sled­ky s po­dá­vá­ním be­tablo­ká­to­ru u pa­ci­en­tů se za­cho­va­lou systo­lickou funk­cí.

PEACE (Pre­vention of Events with Angio­tensin Converting Enzy­me Inhi­bi­tionTrial)

N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.

PEACE (Pre­vention of Events with Angio­tensin Converting Enzy­me Inhi­bi­tion Trial) je multi­centrická, rando­mi­zo­va­ná dvo­ji­tě za­sle­pe­ná kli­nic­ká stu­die, srovná­va­jí­cí léč­bu ACEI – trando­lapri­lem ve srov­ná­ní s po­dá­vá­ním pla­ce­ba u ne­moc­ných s pro­ká­za­nou ICHS, bez zná­mek srdeč­ní­ho se­lhá­ní s ejekční frak­cí nad 0,4 (PEACE). Ne­moc­ní ne­smě­li mít ne­kon­tro­lo­va­nou hy­pertenzi, la­bil­ní dia­be­tes melli­tus či krea­ti­nin > 177 μmol/l).

Stu­die testo­va­la, zda se po­tvr­dí hy­po­té­za (pri­már­nícíl stu­die), před­po­klá­da­jí­cí účin­nost ACEI (ve srov­ná­ní s pla­ce­bem) u níz­ko ri­zi­ko­vých pa­ci­en­tů s pro­ká­za­nou ICHS na sní­že­ní úmr­tí z kardio­vasku­lárních pří­čin či sní­že­ní vzni­ku ne­fa­tální­ho in­fark­tu myo­kar­du.

Se­kundárním cí­lem stu­die byl slo­že­ný cíl: kardio­vasku­lární úmr­tí, ne­fa­tální IM a ko­ro­nár­ní re­vasku­la­ri­za­ce. Do stu­die by­lo za­hr­nu­to 8 290 ne­moc­ných (plá­no­vá­no by­lo 14 100, ale v říj­nu 1997 po za­řa­ze­ní 1 548 ne­moc­ných stee­ring committee roz­hod­la o sní­že­ní na 8 100). Ta­ké v tu do­bu byl pů­vod­ní pri­már­ní cíl změ­něn na se­kun­dár­ní.

Za­řa­zo­va­cí kri­té­ria by­la věk 50 a ví­ce let, ICHS do­ku­men­to­va­ná in­fark­tem myo­kar­du, aorto­ko­ro­nárním by­passem (CABG) ne­bo ko­ro­nár­ní angioplasti­kou (PTCA) před ví­ce než 3 mě­sí­ci, či ste­nó­zou nej­mé­ně 1 ko­ro­nár­ní tep­ny nad 50 %. Ejekční frak­ce nad 40 %, nor­mál­ní ki­ne­ti­kou le­vé ko­mo­ry při ventri­ku­logra­fii či echo­kardiogra­fickém vy­šet­ře­ní. Ne­moc­ný mu­sel to­le­ro­vat léč­bu ACE–inhi­bi­to­rem v run–in–fá­zi s ví­ce než 80% adhe­rencí k léč­bě. Dáv­ka trando­lapri­lu by­la titro­vá­na dle to­le­ran­ce do 4 mg .Vý­sled­ky stu­die PEACE uka­zu­je tab. 2.

Z ta­bul­ky je pa­tr­né, že ne­byl po­zo­ro­ván efekt na sní­že­ní pri­már­ní­ho cí­le, na cel­ko­vou morta­li­tu ne­bo na no­vý in­farkt myo­kar­du. Byl po­zo­ro­ván vý­znam­ný trend na sní­že­ní cévních moz­ko­vých pří­hod, sta­tis­tic­ky vý­znam­né sní­že­ní hospi­ta­li­za­cí či úmr­tí na sr­deč­ní se­lhá­ní a sta­tis­tic­ky vý­znam­né sní­že­ní vý­sky­tu no­vé­ho dia­be­tes melli­tus.

Vý­sled­ky stu­die PEACE by­ly pro mno­hé zkla­má­ním, po­ně­vadž se oče­ká­val po­dob­ný efekt na kardio­vasku­lární pří­ho­dy ja­ko ve stu­di­ích HO­PE ne­bo EURO­PA.

Ne­za­ne­dba­tel­ným vý­sled­kem stu­die PEACE je sní­že­ní no­vé­ho vý­sky­tu dia­be­tes melli­tus z 11,5 % na pla­ce­bu na 9,8 % na ak­tiv­ní léč­bě (p = 0,01), což je sní­že­ní o 17 %. To­to po­tvr­zu­je vý­sled­ky stu­die HO­PE, v níž ra­mipril pro­ti pla­ce­bu sní­žil vý­skyt no­vé­ho dia­be­tes melli­tus o 34 %, ne­bo vý­sled­ky stu­die ALLHAT, v níž li­si­nopril sní­žil vý­skyt no­vé­ho dia­be­tes melli­tus o 43 % pro­ti chlorta­li­do­nu a o 20 % pro­ti amlo­di­pi­nu.

CA­ME­LOT – Effect of anti­hy­pertensi­ve agents on cardio­vascu­lar events inpatients with co­ro­na­ry di­sea­se and normal blood pressu­re

JA­MA 2004; 292: 2217–26.

Stu­die CA­ME­LOT je dvo­ji­tě za­sle­pe­ná, multi­centrická stu­die, kte­rá srov­ná­vá úči­nek amlo­di­pi­nu (10 mg) ne­bo ena­lapri­lu (20 mg) opro­ti pla­ce­bu u ne­moc­ných s ische­mickou cho­ro­bou sr­deč­ní a prů­měr­nou hod­no­tou krev­ní­ho tla­ku v ob­las­ti nor­mál­ní­ho až opti­mál­ní­ho krev­ní­ho tla­ku. Cel­kem by­lo za­řa­ze­no 1 991 ne­moc­ných s angiogra­ficky do­ku­men­to­va­nou ische­mickou cho­ro­bou sr­deč­ní a vstup­ním diasto­lickým krev­ním tla­kem < 100 mmHg. Cel­kem 274 ne­moc­ným byl pro­ve­den intra­vasku­lární ultrazvuk (IVUSG) pro kon­tro­lu účin­ku léč­by.

Krev­ní tlak stou­pl u pla­ce­ba o 0,7/0,6 mmHg; po amlo­di­pi­nu po­kle­sl o 4,8/2,5 mmHg, po ena­lapri­lu o 4,9/2,4 mmHg (p < 0,001 pro ak­tiv­ní léč­bu vs. pla­ce­bo). Do­ba sle­do­vá­ní by­la 2 ro­ky. Hlav­ní vý­sled­ky uka­zu­je ta­bul­ka 3.

U ne­moc­ných, kte­ří pod­stou­pi­li vy­šet­ře­ní IVUSG se prů­měr­ný ate­ro­mo­vý ob­jem (PAV = percent athe­ro­ma vo­lu­me) zhor­šil o 0,5 % po amlo­di­pi­nu, 0,8 % po ena­lapri­lu a 1,3 % po pla­ce­bu, což ne­do­sáh­lo sta­tis­tic­ké vý­znam­nos­ti. U pa­ci­en­tů s TKs nad prů­mě­rem by­la progre­se PAV po amlo­di­pi­nu 0,2 % a po pla­ce­bu 2,3 % (p = 0,02). Všech­ny ostat­ní pod­sku­pi­ny ne­do­sáhly sta­tis­tic­ké vý­znam­nos­ti.

Stu­die CA­ME­LOT uká­za­la na po­měr­ně vý­znam­ný po­kles kardio­vasku­lárních pří­hod u ne­moc­ných se sta­bil­ní ische­mickou cho­ro­bou sr­deč­ní a nor­mál­ním krev­ním tla­kem. Po­čet ne­moc­ných, kte­ré by­lo tře­ba lé­čit amlo­di­pi­nem vs pla­ce­bo, aby se za­brá­ni­lo 1 kardio­vasku­lární pří­ho­dě byl 16. Uka­zu­je se, že sou­čas­ná do­po­ru­če­ní pro kon­tro­lu hy­per­ten­ze u ne­moc­ných s ische­mickou cho­ro­bou sr­deč­ní ne­jsou do­sta­teč­ná a že by­chom krev­ní tlak mě­li sni­žo­vat mno­hem ví­ce než na hod­no­ty 149/90 mmHg.

Me­cha­niz­mus po­zi­tiv­ní­ho účin­ku amlo­di­pi­nu na kardio­vasku­lární pří­či­ny u sta­bil­ní ische­mické cho­ro­by sr­deč­ní ne­ní zce­la znám. Vzhle­dem k to­mu, že nej­vět­ší úči­nek spo­čí­val v nut­nos­ti re­vasku­la­ri­za­ce, je prav­dě­po­dob­né, že se pro­je­vil antiische­mický úči­nek amlo­di­pi­nu, kte­rý je vše­obec­ně do­po­ru­čo­va­ným antiangi­nózním lé­kem. Opro­ti to­mu ena­lapril, přes­to­že sní­žil krev­ní tlak stej­ně ja­ko amlo­di­pin, ne­má prav­dě­po­dob­ně antiangi­nózní úči­nek. Ve stu­dii CA­ME­LOT by­la (z do­sud pub­li­ko­va­ných vel­kých kli­nických stu­dií za­mě­ře­ných na ische­mickou cho­ro­bu sr­deč­ní) anti­hy­pertenzi­va amlo­di­pin a ena­lapril po­dá­vá­na ne­moc­ným s nej­niž­ším krev­ním tla­kem. Systo­lický krev­ní tlak byl o 10 mmHg niž­ší než ve stu­di­ích HO­PE či EURO­PA.

Stu­die CA­ME­LOT je tře­tí v sou­vis­lé řa­dě kli­nických stu­dií (po stu­di­ích ALLHAT a VA­LUE), jež nepro­ka­zu­jí v pří­mém srov­ná­ní vět­ší úči­nek lá­tek blo­ku­jí­cích sys­tém re­nin–angio­tenzin (ACEI či AIIA) ve srov­ná­ní s amlo­di­pi­nem.

prof. MUDr Jind­řich Špi­nar, CSc., FESC¹

prof. MUDr. Ji­ří Ví­to­vec, CSc.²

MUDr. Len­ka Špi­na­ro­vá, Ph.D.²

¹In­ter­ní kardio­lo­gická kli­ni­ka, FN Br­no–Bo­hu­ni­ce

²I. in­ter­ní kardioangio­lo­gická kli­ni­ka, FN U sv. An­ny, Br­no