Renesance antialdosteronik v soudobé kardiologii

Súhrn

V článku je podán přehled o vzniku a účincích aldosteronu a jeho kompetitivních inhibitorech spironolaktonu a eplerenonu. Jsou stručně probrány indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky nespecifického inhibitoru spironolaktonu u primárních a sekundárních hyperaldosteronizmů a jeho významu pro léčbu hypertenze. Novou indikací jsou malé dávky spironolaktonu (25 mg denně) chronického srdečního selhání NYHA II–IV, kdy se uplatňuje jeho tkáňový antiproliferativní účinek na progresi srdečního selhání, jak prokázala studie RALES. Specifický inhibitor eplerenon má méně nežádoucích účinků. Byl testován úspěšně u nemocných s hypertenzní hypertrofií levé komory (studie 4E) a ve studii u chronického srdečního selhání (EPHESUS).

Klíčová slova:
aldosteron – spironolakton – eplerenon – chronické srdeční selhání – hypertrofie levé komory – hypertenze

Aldoste­ron (obr. 1), nej­účin­něj­ší mi­ne­ra­lo­korti­koid, byl ob­je­ven v USA bě­hem tý­mo­vé­ho vý­zku­mu hor­mo­nů ků­ry nadledvin r. 1953. Je­ho nespe­ci­fický kompe­ti­tivní inhi­bi­tor spi­ro­no­lakton sestro­ji­li ve far­ma­ceu­tic­kých la­bo­ra­to­řích Searle r. 1957. Do běž­né­ho kli­nic­ké­ho uží­vá­ní byl uve­den o ně­ko­lik let po­zdě­ji. K dal­ší­mu po­kro­ku do­šlo až v r. 1987 ob­je­vem de­ri­vá­tů spi­ro­no­lakto­nu. Do pra­xe se uvá­dí spe­ci­fic­ký kompe­ti­tivní inhi­bi­tor eple­re­non, s nímž by­ly do­kon­če­ny kli­nic­ké stu­die te­pr­ve v po­sled­ních le­tech.

Aldoste­ron

Syn­té­za a uvol­ňo­vá­ní aldoste­ro­nu z bu­něk v zo­na glo­me­ru­lo­sa ků­ry nadledvin, myo­kar­du a stě­ny cév jsou re­gu­lo­vá­ny přes zde ulo­že­né re­cepto­ry pro angio­tenzin II (AT₁). Re­gu­lač­ní vliv ACTH, hy­perka­le­mie, hy­po­natre­mie, endo­te­li­nu, va­zopre­si­nu aj. má za běž­ných okol­nos­tí pod­řad­ný vý­znam.

Aldoste­ron pů­so­bí na intra­ce­lu­lární mi­ne­ra­lo­korti­koidní re­cepto­ry, kte­ré pat­ří k nadro­di­ně ste­roidních transkripčních re­gu­lá­to­rů, ob­sa­že­ných intra­ce­lu­lárně v tu­bu­lárních epi­te­liích led­vin, v myo­kar­du a cév­ní stě­ně, kosterním sva­lu aj. Ce­lá kaská­da je te­dy ná­sle­du­jí­cí: angio­tenzin konvertu­jí­cí enzym – angio­tenzin II – re­cepto­ry AT₁ – uvol­ně­ní aldoste­ro­nu – mi­ne­ra­lo­korti­koidní re­cepto­ry cí­lo­vé­ho or­gá­nu.

Fy­lo­ge­ne­ticky je aldoste­ron ja­ko ko­neč­ný člá­nek sys­té­mu re­nin – angio­tenzin – aldoste­ron ur­čen pro ná­pra­vu ztrá­ty te­ku­tin a so­li. Pů­so­bí v tu­bu­lárních epi­te­liích led­vin tlus­té­ho segmentu Henleo­vy klič­ky reabsorpci Na⁺ a vo­dy, te­dy zvý­še­ní ob­je­mu intra­vasku­lární a extra­ce­lu­lární te­ku­ti­ny. Při dlou­ho­do­bě zvý­še­né hla­di­ně plazma­tické­ho aldoste­ro­nu do­chá­zí k nad­měr­né re­tenci te­ku­tin, dre­ná­ži K⁺, Mg⁺⁺ a H⁺, te­dy dy­sio­nii a me­ta­bo­lické alka­ló­ze, zpět­né sti­mu­la­ci sym­pa­tic­ké­ho sys­té­mu, uvol­ňo­vá­ní no­radre­na­li­nu v myo­kar­du, zvý­še­ní cév­ní re­zi­sten­ce a zhor­še­ní ba­ro­reflexní od­po­vě­di.

Tká­ňo­vý aldoste­ron ve­de v bu­něčných jádrech cí­lo­vých or­gá­nů ke změ­ně pro­teo­synté­zy a je od­po­věd­ný za hy­per­tro­fii a re­mo­de­la­ci myo­kar­du a cév­ní stě­ny, zmno­že­ní ko­la­ge­nu, zhor­šo­vá­ní ko­mo­ro­vé dysfunkce, dá­le za ri­zi­ko ische­mie (endo­te­lo­vá dysfunkce, sní­že­ná ko­ro­nár­ní re­zer­va, zvý­še­ní no­radre­na­li­ne­mie) a ri­zi­ko arytmií (hy­po­ka­le­mie, hy­perno­radre­na­li­ne­mie, ische­mie, fibró­za), mi­mo kardio­vasku­lární sys­tém např. za re­mo­de­la­ci me­zangia led­vin. Úspěch léč­by chro­nic­ké­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní ACE–inhi­bi­to­ry a anta­go­nisty angio­tenzi­nu II ty­pu AT₁ je dán též regre­sí hy­per­tro­fie a re­mo­de­la­ce le­vé ko­mo­ry, na je­jímž vzni­ku se uplat­ňu­je pře­de­vším tká­ňo­vý aldoste­ron [10].

Antialdoste­ro­ni­ka

Antialdoste­ro­ni­ka kompe­ti­tivně vy­tla­ču­jí aldoste­ron z vaz­by na re­cepto­ry a po­tla­ču­jí resp. na­pra­vu­jí plazma­tické i tká­ňo­vé ne­žá­dou­cí účin­ky dlou­ho­do­bé hy­pe­raldoste­ro­ne­mie. Je nut­no pod­trh­nout pří­datné účin­ky po­zi­tiv­ně inotropní a antia­rytmické. Po­tencu­jí úči­nek di­go­xi­nu, diure­tik, ACE–inhi­bi­to­rů (kom­bi­na­ce s ACE–I mů­že vést k hy­perka­le­mii), so­lí lithia, sni­žu­jí úči­nek anti­koa­gu­lancií.

Spi­ro­no­lakton (Ve­rospi­ron^® Rich­ter Gedeon) je pro­lé­kem, v játrech se mě­ní na účin­ný kanre­noát. Spi­ro­no­lakton se po­dá­vá v table­tách, kanreo­nát je vhod­ný pro po­dá­ní v mikroinfu­zích. Pl­né­ho účin­ku je do­sa­že­no až po 3 dnech léč­by. Aldoste­ro­no­vé re­cepto­ry jsou blo­ko­vá­ny dlou­ho­do­bě. Spi­ro­no­lakton ja­ko nespe­ci­fický blo­ká­tor mi­ne­ra­lo­korti­koidních re­cepto­rů blo­ku­je i dal­ší ste­roidní re­cepto­ry – glu­ko­korti­koidní, pro­geste­ro­no­vé a andro­genní. To je pří­či­nou ne­žá­dou­cích účin­ků léč­by, kte­ré se vy­sky­to­va­ly u pů­vod­ní­ho dáv­ko­vá­ní ve ví­ce než 10 %, např. pře­de­vším hy­perka­le­mie a zvý­še­ní krea­ti­ni­nu, dá­le dyspepsie, kož­ní aler­gie, u mu­žů gy­ne­ko­mastie, po­ruch po­ten­ce, u žen masto­dy­nie, vi­ri­li­za­ce, po­ru­chy menstruační­ho cyk­lu a dal­ší. Kontraindi­ka­cí je peptický vřed, oli­goa­nu­rie, gesta­ce.

Eple­re­non (Inspra^® Pfi­zer) je spe­ci­fic­kým pří­mým blo­ká­to­rem aldoste­ro­no­vých re­cepto­rů. Je nut­no kon­tro­lo­vat ka­le­mii a sé­ro­vý krea­ti­nin, je­jichž od­chyl­ky jsou po­dle stu­dií vý­znam­něj­ší než po pla­ce­bu. Dal­ší korti­koidní re­cepto­ry blo­ku­je ne­vý­raz­ně, ty­to ved­lej­ší účin­ky nepře­sa­hu­jí vý­skyt po pla­ce­bu.

Pů­vod­ní in­di­ka­ce spi­ro­no­lakto­nu

Od 60. let se spi­ro­no­lakton po­uží­vá k léč­bě pri­már­ní­ho hy­pe­raldoste­ro­nizmu (Connův syn­drom) při hy­perpla­zii nadledvin, ade­no­mu aj. Dáv­ko­vá­ní je vy­so­ké, 200–300 mg den­ně i ví­ce.

Dal­ší čas­těj­ší in­di­ka­cí je po­uži­tí spi­ro­no­lakto­nu při se­kundárním hy­pe­raldoste­ro­nizmu, kro­mě nefro­tické­ho synd­ro­mu a ja­terní cirhó­zy s asci­tem u těž­ké­ho městna­né­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní. Spi­ro­no­lakton je sla­bým diure­ti­kem, zvy­šu­je diuré­zu nej­ví­ce o 2 % glo­me­ru­lární­ho filtrá­tu, ale šet­ří dras­lík. Pro­to se u edé­mo­vých sta­vů po­uží­vá v kom­bi­na­ci s „kličko­vý­mi“ diure­ti­ky (fu­ro­se­mid). Dáv­ko­vá­ní se po­hy­bu­je me­zi 50–200 mg den­ně, pří­pad­ně ve for­mě mikroinfu­zí kanreo­ná­tu. Při sou­čas­né léč­bě srdeč­ní­ho se­lhá­ní je kardiální ana­sarka již vzác­ným je­vem.

U hy­per­ten­ze se spi­ro­no­lo­ka­ton při­dá­vá ja­ko „dras­lík šetří­cí diure­ti­kum“ k anti­hy­pertenzivní léč­bě sa­lu­re­ti­ky pro pre­ven­ci ne­bo úpra­vu hy­po­ka­le­mie, a to v ma­lých dáv­kách. Vli­vem pro­pra­co­va­né la­bo­ra­tor­ní diagnosti­ky se před­po­klá­dá ur­či­tá účast aldoste­ro­nu až u 20–30 % hy­pertenzí.

Sou­čas­ná re­ne­san­ce spi­ro­no­lakto­nuv léč­bě chro­nic­ké­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní

Ne­moc­ní s chro­nic­kým sr­deč­ním se­lhá­ním vli­vem mo­der­ní léč­by (ACEI, sarta­ny, be­tablo­ká­to­ry, diure­ti­ka) pře­ží­va­jí dé­le, avšak po­slé­ze za ce­nu sní­že­né kva­li­ty ži­vo­ta a vel­kých eko­no­mic­kých ná­kla­dů. Progre­se chro­nic­ké­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní do termi­nální fá­ze sou­vi­sí se zvy­šu­jí­cí se hla­di­nou aldoste­ro­nu, kte­rá sta­tis­tic­ky ko­re­lu­je s morta­li­tou se­lhá­ní (obr. 2) [3,4,9,10].

U chro­nic­ké­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní stou­pá kon­cent­ra­ce aldoste­ro­nu (normál 5–15 ng/dl) až 20krát, jed­nak vli­vem angio­tenzi­nu II, avšak též vli­vem ak­ti­va­ce dal­ších re­gu­lač­ních me­cha­nizmů ja­ko endo­te­li­nu, va­zopre­si­nu, ACTH aj, dá­le vli­vem sní­že­né perfu­ze led­vin a sní­že­né perfu­ze ja­ter (po­kles od­bou­rá­ní o 25–50 %).

ACE inhi­bi­ce dlou­ho­do­bě vzni­ku angio­tenzi­nu II ne­za­brá­ní, ne­boť se akti­vu­jí al­ter­na­tiv­ní ces­ty kon­ver­ze. Ani sarta­ny ne­do­ká­ží za­blo­ko­vat uvol­ňo­vá­ní aldoste­ro­nu, prav­dě­po­dob­ně me­cha­nizmem „re­bound“. Bě­hem 6–12 mě­sí­ců se však hla­di­na aldoste­ro­nu vra­cí k vý­cho­zí hla­di­ně (tzv. aldoste­ro­no­vý esca­pe) (obr. 3) [1]. Nej­vět­ší a nej­del­ší po­kles kon­cent­ra­ce aldoste­ro­nu lze do­sáh­nout u refrakterních se­lhá­ní kom­bi­na­cí ACEI + sartan.

Pi­lot­ní stu­die RA­LES (Rando­mi­zed ALdacto­ne Eva­lua­tion Stu­dy, 1996) testo­va­la otáz­ku, jak ma­lé (ne­diu­re­tické) dáv­ky spi­ro­no­lakto­nu (12,5–25–50 mg/den) pů­so­bí ve srov­ná­ní s pla­ce­bem u stan­dard­ně lé­če­ných pa­ci­en­tů s chro­nic­kým sr­deč­ním se­lhá­ním NY­HA II–IV. By­lo sle­do­vá­no 214 pa­ci­en­tů po do­bu 3 mě­sí­ců. Všech­ny testo­va­né dáv­ky sní­ži­ly hla­di­nu aldoste­ro­nu, ne­boť při ne­změ­ně­né diuré­ze zvý­ši­ly vy­lu­čo­vá­ní aldoste­ro­nu do mo­či, sní­ži­ly hla­di­nu angio­tenzi­nu II (vy­šetřo­va­nou po­mo­cí plazma­tické re­ni­no­vé ak­ti­vi­ty, kte­rá je in­verz­ním marke­rem hla­di­ny angio­tenzi­nu II). Nevzni­ka­la hy­perka­le­mie, sní­ži­la se hla­di­na ANP, kte­rá ko­re­lu­je s tla­kem v zaklí­ně­ní. Ex­pe­ri­men­tál­ně pak by­la pro­ká­zá­na schop­nost spi­ro­no­lakto­nu brá­nit vzni­ku fibró­zy.

Morta­litní stu­die RA­LES (1999) s 25 mg spi­ro­no­lakto­nu den­ně u 1 600 stan­dard­ně lé­če­ných pa­ci­en­tů ve sta­diu NY­HA III–IV (ejekční frak­ce pod 35 %) pro­ti pla­ce­bu [4] ved­la bě­hem 24 mě­sí­ců k vý­znam­né­mu sní­že­ní cel­ko­vé a kardiální morta­li­ty, kom­bi­na­ci morta­li­ta + hos­pi­ta­li­za­ce a ke zlep­še­ní tří­dy NY­HA v prů­mě­ru o 30 % (obr. 4, tab. 1). Pre­ven­tiv­ní vý­znam u leh­čích se­lhá­ní ne­ní do­sud znám.

Na jed­né stra­ně je nut­no pod­trh­nout, že pro léč­bu ma­lý­mi dáv­ka­mi spi­ro­no­lo­ka­to­nu (ob­vyk­le 25 mg/den, u ne­moc­ných s vel­mi níz­kou hmot­nos­tí 12,5 mg/den) mu­sí být od­po­věd­ně vy­brá­ni ne­moc­ní s ne­lepší­cím se sr­deč­ním se­lhá­ním NY­HA III–IV a níz­kou erekční frak­cí (pod 35 %), kte­ří jsou lé­če­ni stan­dard­ní te­ra­pií ACE–inhi­bi­to­ry, be­ta–blo­ká­to­ry, diure­ti­ky a pří­pad­ně di­go­xi­nem, ne­smí uží­vat draslí­ko­vé pří­dav­ky, ne­smí mít hy­perka­le­mii ane­bo zá­važ­nou ne­do­sta­teč­nost led­vin. Při ne­správ­né indi­ka­ci hro­zí hy­perka­le­mie až u 25 % lé­če­ných, kte­rá se kli­nic­ky mů­že pro­je­vit zá­važ­ný­mi po­ru­cha­mi vo­di­vé sr­deč­ní sou­sta­vy ane­bo roz­vo­jem re­nální ne­do­sta­teč­nos­ti. Pa­cien­ti te­dy mu­sí být kli­nic­ky a la­bo­ra­tor­ně mo­ni­to­ro­vá­ni (ka­le­mie, krea­ti­nin) [2].

Na dru­hé stra­ně po­dle Wi­dimské­ho [11] však za­tím do­stá­vá tu­to kom­bi­na­ci pou­ze 16–17 % ne­moc­ných s CHSS, ač­ko­li při správ­né indi­ka­ci, správ­ném dáv­ko­vá­ní a mo­ni­to­ro­vá­ní při­ná­ší pa­ci­en­tům pro­spěch.

Eple­re­non

Stu­die EPHE­SUS (Eple­re­non Post–acu­te myocardial infarction HEart failu­re effi­ca­cy and SUrvi­val Stu­dy) by­la multi­centrická, rando­mi­zo­va­ná, dvo­ji­tě za­sle­pe­ná stu­die kon­tro­lo­va­ná pla­ce­bem, kte­rá hod­no­ti­la úči­nek eple­re­no­nu v dáv­ce 25 až 50 mg/den na cel­ko­vou a kardio­vasku­lární úmrt­nost ne­bo hos­pi­ta­li­za­ci z kardio­vasku­lárních pří­čin u ví­ce než 6 000 pa­ci­en­tů po akut­ním in­fark­tu s le­vo­ko­mo­ro­vou dysfunkcí op­ti­mál­ní stan­dard­ní te­ra­pií. By­la ukon­če­na po 16 mě­sí­cích a sta­tis­tic­ky vý­znam­ně sní­ži­la cel­ko­vou úmrt­nost, kardio­vasku­lární úmrt­nost, po­čet hospi­ta­li­za­cí a vý­skyt náh­lé kardio­vasku­lární smr­ti (obr. 5) [5,7].

Stu­die 4E (stu­die Effi­ca­cy and sa­fe­ty of Eple­re­no­ne, Ena­lapril and Eple­re­no­ne/Ena­lapril combi­na­tion the­ra­py in pa­cients with left ventri­cu­lar hy­pertrophy) u hy­perto­ni­ků s hy­pertro­fií le­vé ko­mo­ry uká­za­la, že eple­re­non sni­žu­je ne­jen krev­ní tlak (pře­de­vším systo­lický), ale též hmot­nost le­vé ko­mo­ry: eple­re­non sám po­dob­ně ja­ko ena­lapril sám o 13 %, kom­bi­na­ce eple­re­no­nu s ena­lapri­lem o 26 % [6].

Vý­sled­ky stu­dií jsou zná­my te­pr­ve krát­ce, lze však oče­ká­vat, že se upřes­ně­ní in­di­ka­cí eple­re­no­nu br­zy ob­je­ví v lé­čeb­ných do­po­ru­če­ních.

Zá­věr

U zá­važ­ně systo­licky selhá­va­jí­cích pa­ci­en­tů s EF pod 35 % (NY­HA III–IV) stan­dard­ně lé­če­ných je mož­né při­dat ke stan­dard­ní léč­bě (12,5)–25–(50) mg spi­ro­no­lakto­nu den­ně. Spi­ro­no­lakton v té­to dáv­ce vět­ši­nou ne­má ne­žá­dou­cí účin­ky, je však nut­né mo­ni­to­ro­vat ka­le­mii a krea­ti­ni­ne­mii. Spi­ro­no­lakton v ma­lých dáv­kách blo­ku­je ná­růst myokardiální fibró­zy, zpo­ma­lu­je progre­si srdeč­ní­ho se­lhá­ní a sni­žu­je morta­li­tu.

No­vou úspěš­nou lát­kou pro lé­če­ní chro­nic­ké­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní v kom­bi­na­ci se stan­dard­ní léč­bou a s vli­vem na regre­si hy­per­tro­fie a re­mo­de­la­ce le­vé ko­mo­ry je spe­ci­fic­ký blo­ká­tor aldoste­ro­no­vých re­cepto­rů eple­re­non v dáv­ko­vá­ní 25 až 50 mg/den.

Prof. MUDr. Mi­loš Štejfa, DrSc., FESC

emeritní profesor LF MU Brno

Prof. MUDr. Miloš Štejfa, DrSc., FESC

Prof. MUDr. Miloš Štejfa, DrSc., FESC, emeritní profesor lékařské fakulty Masarykovy univerzity, se narodil 28. května 1929 v Brně, kde také vystudoval. Na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity promoval v roce 1953. Tři roky potom působil jako sekundární lékař v KÚNZ Bánská Bystrica. V roce 1957 nastoupil na II. interní kliniku ve Fakultní nemocnici U sv. Anny v Brně. Setrval tu plných 32 roků, nejprve jako sekundář, odborný asistent, od roku 1968 docent (od roku 1979 vedoucí jednotky intenzivní péče) a v posledním roce jako profesor. Od roku 1990 do penzionování v roce 1997 zastával místo přednosty I. interní kliniky ve Fakultní nemocnici U sv. Anny. Miloš Štejfa obhájil kandidátskou práci v roce 1963, habilitoval se v roce 1968 a v roce 1987 obhájil doktorskou disertaci. Během své odborné dráhy působil též v zahraničí, v letech 1969 až 1974 jako přednosta interní kliniky v Centre Hospitalier et Universitaire v Oranu a jako stipendista v Greifswaldu (1964), Leydenu a Budapešti (1968) a konečně v Los Angeles (1992). V letech 1986–1987 byl na několikaměsíčním pobytu v Instituto National de Cardiologia v Mexiku. Od počátků se cíleně věnuje kardiologii. Je autorem a spoluautorem 17 monografií a 240 odborných prací, zaměřených z větší části na problematiku ischemické choroby a srdečního selhání. Za svůj přínos byl vyznamenán čestným členstvím České internistické společnosti, České kardiologické společnosti, řádem Rytíř České lékařské komory, Libánského medailí, pamětní medailí Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Spolku lékařů v Brně a dalších. Je členem European Society of Cardiology a Pařížské lékařské společnosti. Jako emeritní profesor Masarykovy univerzity byl požádán o založení a řídí časopis Kardiologická revue a jeho pravidelnou edukační přílohu Kardiofórum.