Kardiorenální syndrom u pacientů s akutním srdečním selháním

Souhrn

Zhoršení funkce ledvin se vyskytuje asi u 30 % pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání a je spojeno s horší krátkodobou i dlouhodobou prognózou. Preventivní opatření jsou omezená, především je nutné snížit na minimum aplikaci nefrotoxických látek. V případě rezistence na kličková diuretika je možné využít kombinaci s thiazidovými diuretiky nebo antagonisty aldosteronu. Dále je možné využít kontinuální infuzi furosemidu, při hyponatremii podanou společně s hypertonickým roztokem chloridu sodného. Renoprotektivní efekt nízkých dávek dopaminu nebyl prokázán, nicméně může vést ke zvýšení diurézy. V případě selhání ledvin je indikováno spíše včasné zahájení podpory funkce ledvin intermitentními nebo kontinuálními hemoeliminačními metodami.

Klíčová slova:
kardiorenální syndrom – akutní srdeční selhání – selhání ledvin

Úvod

Hospitalizační mortalita pacientů s akutním srdečním selháním (ASS) se pohybuje v různých registrech v závislosti na spektru sledovaných pacientů od 4 % do 12,7 % (ALARM-HF [1], FINN-AKVA [2], EHFS I, II [3,4], ADHERE [5], AHEAD [6]). Podle českého registru AHEAD je jednoleté přežívání 65,8 % a tříleté 53 % [7]. Zhoršení renálních funkcí se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů hospitalizovaných pro ASS a je častější u pacientů s již preexistující renální dysfunkcí. Akutní zhoršení funkce ledvin je spojeno s vyšší hospitalizační a dlouhodobou mortalitou [8–11]. Zhoršení renálních funkcí, většinou hodnocené zvýšením sérové hladiny kreatininu, může být přechodné, nicméně asi u dvou třetin pacientů dochází ke zhoršení trvalému a to je především spojeno s horší prognózou [12]. Podle výsledků registru ADHERE mělo dokonce 64 % pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci srdečního selhání vstupní glomerulární filtraci nižší než 60 ml/min/1,73 m² [13].

V roce 2010 byl na základě konsenzu expertů schematicky rozdělen vztah mezi srdeční a renální funkcí na 5 základních subtypů tzv. kardiorenálního syndromu. Akutní zhoršení funkce ledvin (acute kidney injury – AKI) v důsledku akutního poškození funkce srdce je charakterizováno kardiorenálním syndromem 1. typu (KRS). Je nutné poznamenat, že akutní KRS 1. typu často navazuje na preexistující poškození ledvin, které může vzniknout v důsledku chronického KRS 2. typu nebo chronického reno-kardiálního syndromu 4. typu. Po propuštění pacientů z hospitalizace se opět uplatňuje chronický KRS 2. typu [14].

Cílem tohoto článku je poukázat na možnosti časné diagnostiky, na prevenci rozvoje a možnosti léčby KRS 1. typu. Prevence rozvoje renální dysfunkce by mohla být jedním z důležitých faktorů zlepšení dlouhodobé prognózy pacientů hospitalizovaných pro ASS [15]. K rozvoji KRS 1. typu může dojít napříč všemi syndromy a etiologiemi akutního srdečního selhání, v rámci akutního koronárního syndromu nebo během kardiochirurgické operace. Chronické poškození ledvin je definováno podle klasifikace CKD [16], akutní poškození ledvin je klasifikováno podle AKIN kritérií [17,18].

Patofyziologie

Vzájemné působení mezi srdcem a ledvinami je oboustranné a je zprostředkováno sympatickým nervovým systémem (SNS), renin-angiotensin-aldosteronovým systémem (RAAS), hormonálně prostřednictvím anti­diuretického hormonu (ADH), působením natriuretických peptidů a prostřednictvím imunitního systému. V rámci ASS může dojít k poškození ledvin v důsledku sníženého srdečního výdeje a hypoperfuze ledvin při nízkém středním arteriálním tlaku. Aktivace systému RAAS a SNS vede zejména vazokonstrikcí vas afferens ke snížení glomerulární filtrace, zároveň dochází k retenci sodíku a vody. Zvýšená retence sodíku a vody zvyšuje centrální žilní tlak a žilní kongesci, která se rovněž podílí na zhoršení glomerulární filtrace. Působením angiotensinu II je aktivována NADPH-oxidáza, která vede ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species – ROS). Tento zvýšený oxidační stres poškozuje srdce a ledviny. Vaskulární faktory, jako je oxid dusnatý (NO), prostaglandiny, natriuretické peptidy a endothelin rovněž modulují perfuzi ledvin nezávisle na centrální hemodynamice. Arginin vazopresin (antidiuretický hormon) má nepříznivý vliv na progresi KRS, potencuje retenci tekutin a účinek angiotensinu II a noradrenalinu. K poškození ledvin může dojít zátěží kontrastní látkou (kontrastem indukovaná nefropatie) nebo u pacientů, kteří podstupují kardiochirurgickou operaci v mimotělním oběhu. Na poškození ledvin se může podílet působení nefrotoxicky působících látek, jako jsou např. některá nefrotoxicky působící antibiotika (např. gentamicin). U části pacientů v kardiogenním šoku dojde k rozvoji septického stavu nebo systémové zánětlivé reakce (SIRS), které se rovněž mohou podílet na rozvoji renální dysfunkce. Zde se pak KRS 1. typu překrývá se sekundárním KRS 5. typu, kdy systémové onemocnění, v tomto případě sepse, vede k poškození funkce jak srdce, tak ledvin. Veškeré uvedené mechanizmy se v závislosti na etiologii srdečního poškození různou měrou podílejí na obousměrném ovlivnění funkce srdce a ledvin [19].

Diagnostika KRS a využití biomarkerů

Důležité je si uvědomit, že ačkoli existuje konsenzus o rozdělení kardiorenálního syndromu do 5 subtypů, jeho diagnostika není jednoznačně definována. Pro KRS 1. typu je založena na vzestupu sérové hladiny kreatininu během hospitalizace. Pro akutní postižení ledvin je využívána klasifikace AKIN (Acute Kidney Injury Network), kdy stadium AKIN 1 je definováno jako vzestup sérové hladiny kreatininu o 26 μmol/l nebo vzestup o 50 %–99 % oproti stabilní hodnotě kreatininu před rozvojem akutní ataky srdečního selhání nebo oligourie < 0,5 ml/kg/hod po dobu > 6 hod (tab. 1). Pokud není známá dlouhodobá referenční hodnota kreatininu během posledních 3 měsíců, využívá se v literatuře první hodnota kreatininu při přijetí nebo hladina po stabilizaci stavu [18]. Některé práce definovaly KRS 1. typu na základě vzestupu kreatininu o 25 % oproti hodnotě při přijetí nebo na základě poklesu odhadované glomerulární filtrace. Odhad glomerulární filtrace lze provést pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo MDRD rovnice (Modification of Diet in Renal Disease equation) [19]. Ke zhodnocení poklesu glomerulární filtrace je možné využít Cystatin C, který v akutní fázi lépe odpovídá GFR než odhad glomerulární filtrace na základě MDRD rovnice či Cockroft-Gaultovy rovnice. NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) je protein akutní fáze, který je volně filtrovatelný přes glomerulární membránu a v proximálním tubulu ledvin je reabsorbován endocytózou. NGAL detekovaný v moči je produkován zejména v distálním nefronu. Je dalším biomarkerem, který by teoreticky mohl sloužit k časnější detekci poškození ledvin. V letošním roce však byla publikována práce, která ve skupině pacientů přijatých pro ASS neprokázala, že by NGAL byl časnějším a lepším prediktorem rozvoje AKI ve srovnání s kreatininem [20]. Dalšími biomarkery, které by mohly v budoucnu sloužit k časné predikci rozvoje poškození ledvin, jsou: KIM-1 (kidney injury molecule-1), protein, který je detekovatelný v moči časně po ischemickém nebo nefrotoxickém inzultu buněk proximálního tubulu; Interleukin-18 – prozánětlivý cytokin detekovatelný v moči časně po ischemickém nebo nefrotoxickém inzultu až o 48 hod časněji, než dojde k elevaci kreatininu; N-acetyl-(D)glucosamidaza – enzym, který je při poškození buněk proximálního tubulu uvolňován do moči.

Prevence a terapie KRS

Preventivní opatření rozvoje akutního zhoršení funkce ledvin u pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání jsou relativně omezená: 1. Obecně snaha o časnou hemodynamickou stabilizaci s dosažením dostatečné perfuze ledvin (cílový srdeční index > 2,5 l/min/m², střední arteriální tlak MAP > 65 mmHg, saturace smíšené žilní krve > 65 % nebo systémová vaskulární rezistence 800–1 000 dyn × s × cm^–5 [21]. 2. Vyhnout se podání nefrotoxických léků a látek. V případě nutnosti vyšetřit pacienta jodovou kontrastní látkou. Je nutné zajistit dostatečnou hydrataci, při intravenózní aplikaci tekutin je doporučováno podání 0,9% roztoku NaCl rychlostí 1–2 ml/kg/hod po dobu minimálně 4 hod před a 24 hod po vyšetření (v případě městnavého srdečního selhání tuto dávku redukovat). Nefrotoxické léky jako jsou biguanidy či nesteroidní antiflogistika pokud možno nepodávat 48 hod před vyšetřením. Lze zvážit podání N-acetyl-cysteinu (600 mg) nebo infuze hydrogenuhličitanu sodného, přestože jejich nefropotektivní efekt nebyl jednoznačně prokázán [22]. Minimalizovat množství podané nízko nebo izo­osmolární jodové kontrastní látky. 3. Snížit na minimum riziko rozvoje infekce/sepse, která dále výrazně zvyšuje riziko rozvoje poškození ledvin. 4. Bylo prokázáno, že zvýšený centrální žilní tlak je spojený se zvýšeným rizikem rozvoje poškození ledvin, zatímco při CŽT < 8–10 mmHg je nižší riziko rozvoje AKI [23]. V případě nejasné příčiny rozvoje renální dysfunkce je vhodné provést vyšetření močového sedimentu a ultrazvukové vyšetření ledvin včetně dopplerovského vyšetření renálních artérií.

Diuretika

Kličková diuretika jsou standardně podávána pacientům s akutním srdečním selháním [24]. Některé práce spojovaly podání vysokých dávek kličkových diuretik se zhoršením funkce ledvin [25]. Recentní randomizovaná menší studie DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation trial) [26] srovnávala bolusové podání diuretik oproti 12hodinové kontinuální infuzi a zároveň srovnávala malou intravenózně aplikovanou dávku diuretik (odpovídající předchozí perorální dávce diuretik) oproti vyšší dávce (odpovídající 2,5násobku předchozí chronické dávky diuretik). Kontinuální infuze furosemidu oproti bolusové aplikaci neprokázala výhody, zatímco vysoké dávky ve srovnání s nízkými sice vedly k mírnému přechodnému zhoršení funkce ledvin, ale zároveň prokázaly významné zlepšení sekundárních end-pointů – vyšší diurézu, pokles váhy, pokles biomarkerů SS a výraznější snížení dušnosti. Po 60 dnech nebylo prokázáno zvýšené riziko klinických příhod při terapii vyššími bolusovými dávkami. Terapie kličkovými diuretiky je spojena s rizikem nežádoucích účinků, jako jsou hyponatremie, hypokalemie a hypomagnezemie. Pacienti se známkami výrazné retence tekutin by měli být léčeni kličkovými diuretiky aplikovanými intravenózně, aby se zamezilo jejich pomalému a nedostatečnému vstřebání. Jednorázové podání dávky 20–60 mg nemusí být dostatečné, potom je vhodné aplikovat intravenózně dávku furosemidu odpovídající 2–2,5násobku dávky, jakou pacient užívá v chronické medikaci.

Rezistence na diuretika

Příčinou nedostatečného účinku kličkových diuretik může být, mimo nedostatečné resorpce z trávicího traktu při pravostranné kongesci, rovněž omezená vazba furosemidu na plazmatické bílkoviny při hypoalbuminemii, porucha sekrece volné formy diuretika v proximálním tubulu (například interferencí s nesteroidními antiflogistiky), hypovolemie nebo hyponatremie. Při zhoršené odpovědi na terapii diuretiky je vhodná restrikce tekutin < 1,5–2 l tekutin/24 hod [27], je možné využít kombinaci kličkových diuretik s thiazidovými diuretiky [28,29], a nebo změnu z intermitentního podávání bolusů furosemidu na kontinuální podání [30,31] (přestože studie DOSE jednoznačný profit neprokázala). Menší studie pacientů s refrakterním srdečním selháním a hyponatremií prokázaly pozitivní efekt na zvýšení diurézy a zlepšení renálních funkcí při podání malého množství hypertonického roztoku chloridu sodného (150 ml 1,4–4,6 % NaCl) společně s furosemidem v dávce 125–250 mg ve srovnání se samotným furosemidem [32,33].

Antagonisté aldosteronu

Pacienti hospitalizovaní pro zhoršení srdečního selhání mají často nepřiměřeně vysoké hladiny mineralokortikoidů. Bylo prokázáno, že terapie antagonisty aldosteronu (spironolaktonu nebo eplerenonu) u pacientů s chronickým srdečním selháním zlepšuje symptomy a prognózu [34,35]. Ve skupině pacientů s akutním srdečním selháním dosud žádná podobná rozsáhlá studie provedena nebyla. Lze ovšem předpokládat, že většina patofyziologických mechanizmů působících při akutním srdečním selhání by mohla být antagonisty aldosteronu pozitivně ovlivněna. Antagonisté mohou snižovat arteriální vazokonstrikci a reabsorpci sodíku v ledvinném tubulu, mohou působit prevenci renální intersticiální fibrózy, glomerulosklerózy a proteinurie a zároveň vedou ke zlepšení diurézy a natriurézy. Tím přispívají k omezení rezistence na kličková diuretika a jejich nežádoucím vedlejším účinkům, jako je hypokalemie a zpětnovazebná aktivace SNS a RAAS. Podle evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického a akutního srdečního selhání [36] by měla být léčba antagonisty aldosteronu (spironolakton nebo eplerenon) zahájena co nejdříve, pokud nemá pacient hyperkalemii (> 5 mmol/l) nebo významnou renální insuficienci (eGFR < 30 ml/min/1,73m² nebo kreatinin 221 μmol/l). Ve studii Ephesus byl rozvoj závažné hyperkalemie (≥ 6 mmol/l) častější u pacientů se vstupní odhadovanou GFR < 60 ml/min/1,73 m², u pacientů s dia­betes mellitus a při vstupní hladině draslíku > 4,3 mmol/l. Nízké dávky antagonistů aldosteronu (spironolakton 25 mg, eplerenon 25 mg) používané k léčbě akutního srdečního selhání ovlivňují minimálně krevní tlak, a proto může být terapie zahájena časně po přijetí i při relativně nízkém tlaku a dávky dále titrovány během hospitalizace. Kontrola renálních funkcí a draslíku by měla být provedena za 72 hod, za 4 týdny a poté rutinně každé 3–4 měsíce [37]. O využití intravenózního preparátu canrenoate (Aldactone 200 mg) je minimum informací z klinických studií a je využíván především u pacientů neschopných přijímat perorální medikaci či při rezistenci na standardní kličková diuretika. Jednorázové podání je spojeno s nevýznamnou elevací hladiny draslíku [38].

ACE inhibitory

Léčba ACE inhibitory (ACE-I) by měla být zahájena u pacientů s akutním srdečním selháním, včetně pacientů po akutním infarktu myokardu, co nejdříve, a to nízkou dávkou, která se postupně titruje. ACE-I by neměly být podávány u pacientů s hyperkalemií (> 5 mmol/l), renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m² nebo kreatinin > 221 μmol/l) nebo symptomatickou popřípadě významnou asymptomatickou hypotenzí (systolický TK < 90–100 mmHg). U pacientů s akutní dekompenzací se snažíme ACE-I ponechat, pokud nedojde k hypotenzi, hyperkalemii nebo zhoršení renálních funkcí. Vzestup kreatininu o 25–30 % či kreatinin > 250 μmol/l je relativní kontraindikací pokračování v léčbě ACE-I [36]. Přechodný vzestup hladiny kreatininu při zahájení terapie ACE-I u pacientů se srdečním selháním není spojen se ztrátou benefitu, který přináší terapie ACE-I těmto pacientům [38].

Léky s pozitivně inotropním účinkem

Podání dopaminu v dávkách 2–4 μg/kg/min bývá spojováno s tzv. renoprotektivním účinkem. Dle doporučení České a Evropské kardiologické společnosti je podání dopaminu v dávce 2,5 μg/kg/min možno zvážit při trvajících známkách srdečního selhání a oligourii (< 20 ml/hod) společně s infuzí kličkového diuretika. Provedené meta-analýzy randomizovaných studií s dopaminem došly k závěru, že použití nízkých dávek dopaminu nepůsobí preventivně před rozvojem renálního poškození, neovlivňuje mortalitu, pouze mírně zvyšuje diurézu bez prevence zhoršení renálních funkcí nebo ovlivnění hladiny kreatininu [40–42]. Další pozitivně inotropní látkou s vazodilatačním účinkem je levosimendan [43]. Efekt podání levosimendanu v porovnání s dobutaminem ve skupině pacientů s těžkým srdečním selháním vyžadujících inotropní podporu sledovala menší studie, ve které jak při léčbě dobutaminem tak levosimendanem sice došlo k vzestupu diurézy, nicméně pouze ve skupině pacientů léčených levosimendanem došlo po terapii k vzestupu odhadované GFR o 45% [44]. Z výsledků retrospektivních stejně jako z velkých randomizovaných klinických studií jasně vyplývá, že léky s pozitivně inotropní účinkem, navzdory všem příznivým efektům na hemodynamiku (včetně zvýšení srdečního výdeje a redukce systémové vaskulární rezistence), nesnižují mortalitu, ba naopak mohou vést k jejímu zvýšení [45,46]. Použití inotropik by proto mělo být omezena pouze na ty stavy, ve kterých je zhoršování renálních funkcí těsně spjato s globální a renální hypoperfuzí a délka terapie by měla být vzhledem ke známým nežádoucím účinkům minimalizována. Pečlivé monitorování elektrolytů a EKG je nezbytné.

Antagonisté vazopresinu

Kromě kličkových diuretik jsou antagonisté vazopresinu jediné léky, které jsou schopné nastartovat u pacientů s ASS diurézu. Blokáda V2 receptorů zvyšuje clearance čisté vody.

Do této lékové skupiny spadá conivaptan (V1a a V2 antagonista – t.č. není v ČR k dispozici) a tolvaptan (selektivní V2 antagonista). S tolvaptanem byly zatím provedeny dvě velké klinické studie, které potvrdily jeho účinnost při dosažení poklesu hmotnosti a zlepšení hyponatremie bez postižení renálních funkcí. Nebyl ovšem prokázán příznivý efekt na mortalitu [47,48]. Terapie tolvaptanem je schválena pro léčbu euvolemické a těžké nebo symptomatické hypervolemické hyponatremie, ale ne pro specifickou terapii městnání při srdečním selhání.

Hemodialýza/ultrafiltrace

Ultrafiltrace je doporučována jako alternativní strategie k diuretické terapii u pacientů se srdečním selháním nereagujícím na diuretickou terapii [36]. Potenciální výhody ultrafiltrace zahrnují větší kontrolu nad rychlostí a objemem odstraňovaných tekutin, množstvím odstraněného sodíku a menší neurohumorální aktivaci. Randomizovaná studie však neprokázala benefit ultrafiltrace před farmakologickou terapií, pokles váhy byl po 4 dnech srovnatelný, ale ve skupině pacientů léčených ultrafiltrací byl mírně vyšší vzestup kreatininu [49]. Zahájení hemoeliminační terapie se řídí obecnými doporučeními pro akutní ledvinné selhání, je snaha zahájit terapii časněji ještě před vznikem těžkého metabolického rozvratu (tab. 2). Výběr konkrétní eliminační metody závisí na individuálním klinickém stavu pacienta, místních zkušenostech a dostupnosti metody. Intermitentní hemodialýza je preferována u hemodynamicky stabilních pacientů, kontinuální hemoeliminační metody spíše pro hemodynamicky nestabilní pacienty [50].

Realita akutního zhoršení ledvin u pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání v České republice podle registru akutního srdečního selhání AHEAD

Registr akutního srdečního selhání AHEAD vyhodnocuje data pacientů hospitalizovaných pro ASS. Metodika a hlavní výsledky byly popsány již dříve [6], zde bychom chtěli pouze stručně ilustrovat význam akutního zhoršení funkce ledvin k prognóze pacientů s ASS. Téměř polovina pacientů měla vstupní hodnotu kreatinu nad 110 μmol/l, nejvyšší hodnoty měli pacienti v kardiogenním šoku a pacienti s chronickou ischemickou chorobou srdeční. Pacienti s akutní dekompenzací srdečního selhání měli ve srovnání s pacienty s de-novo ASS vyšší vstupní hodnoty kreatininu. Z celkového počtu mělo 27,7 % pacientů zhoršení funkce ledvin, nejvíce to bylo ve skupině pacientů v kardiogenním šoku – 43 %. Výsledky v tab. 3 dokumentují výrazný nárůst 30denní a roční mortality v závislosti na rozvoji postižení ledvin ve všech zde vyhodnocených skupinách.

Závěr

Zhoršení funkce ledvin u pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání je časté a je spojené s horší krátkodobou i dlouhodobou prognózou. Možnosti preventivních opatření jsou omezená, je nutné omezit na minimum aplikaci kontrastních látek a nefrotoxických léků, zajistit přiměřenou hydrataci. V případě selhání ledvin zavčas zahájit podporu funkce ledvin intermitentními nebo kontinuálními hemoeliminačními metodami.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a projektem European Regional Development Fund – Projekt Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

Doručeno do redakce 15. 11. 2012

Přijato po recenzi 10. 12. 2012

MUDr. Kateřina Helánová^1,2

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC^1,2,3

RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.⁴

MUDr. Marián Felšöci, Ph.D.^1,3

MUDr. Roman Miklík, Ph.D.^1,3

MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.^1,2,3

¹ Interní kardiologická klinika FN Brno-Bohunice

² LF MU v Brně

³ Mezinárodní centrum klinického výzkumu –

Klinika kardiovaskulárních onemocnění, FN U sv. Anny v Brně

⁴ Institut biostatistiky a analýz, Masarykovy univerzity v Brně

jiri.parenica@atlas.cz