Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

Souhrn

Blokátory kalciového kanálu patří mezi pět základních skupin antihypertenziv. Dělí se na dihydropyridiny, fenylalkylaminy a benzothiazepiny. Lze je užívat v monoterapii i v kombinační léčbě, především s blokátory renin angiotenzinového sytému, ale i s diuretiky či betablokátory. Nejvíce užívané jsou dihydropyridiny II. generace, jejichž zástupcem je např. nintrendipin. S nitrendipinem byla provedena velká klinická studie SYST EUR u nemocných starších 60 let s izolovanou systolickou hypertenzí, kdy ve srovnání s hydrochlorothizidem byl účinnější na snížení krevního tlaku, ale i na velké kardiovaskulární příhody, především na cévní mozkové příhody a na srdeční příhody, vč. anginy pectoris. Doporučená dávka nitrendipinu je 1× 10–20 mg denně.

Klíčová slova:

hypertenze – dihydropyridiny – nitrendipin

Arteriální hypertenze představuje ve vyspělých zemích závažný zdravotní problém. Spolu s kouřením, diabetem, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších projevů aterosklerózy. Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 40 % se zřetelným nárůstem prevalence ve vyšších věkových skupinách (v dekádě od 55 do 64 let má hypertenzi 72 % mužů a 65 % žen), přičemž téměř tři čtvrtiny hypertoniků o své nemoci vědí. Úspěšná kontrola hypertenze, tj. dosažení cílového krevního tlaku (TK), se daří zhruba u 30 % hypertoniků.

Definice hypertenze

Za arteriální hypertenzi označujeme opakované zvýšení TK ≥ 140/ 90 mm Hg naměřené minimálně při dvou různých návštěvách. Vedle této systolicko-diastolické hypertenze je nutno dia­gnostickou a léčebnou pozornost věnovat i tzv. izolované systolické hypertenzi, definované jako systolický TK ≥ 140 mm Hg a současně diastolický TK < 90 mm Hg.

V roce 2017 byla publikována nová doporučení pro dia­gnostiku a léčbu hypertenze 11 amerických společností, vč. ACC (American College of Cardiology) a AHA (American Heart Association), kde zazněla především nová definice hypertenze, kdy TK < 120/ 80 mm Hg je nazván normální, TK 120–129/ < 80 mm Hg je zvýšený, 130–139/ 80–89 mm Hg je první stupeň hypertenze a ≥ 140/ 90 mm Hg je druhý stupeň hypertenze [1]. U normotenze a zvýšeného TK jsou doporučeny kontroly 1× za 3–6 měsíců a úprava životního stylu, u prvního stupně se má vypočítat kardiovaskulární (KV) riziko a pokud je < 10 %, tak opět jen kontroly a úprava životního stylu. Pokud je KV riziko > 10 %, nebo pokud má nemocný diabetes mellitus, ICHS či zhoršené ledvinné funkce, tak je doporučena monoterapie. U 2. stupně hypertenze jsou doporučené kontroly 1× za měsíc, úprava životního stylu, monoterapie s titrací dávek a případnou kombinační léčbou. TK > 180/ 120 mm Hg je nazván hypertenzní krizí.

Česká společnost pro hypertenzi připravila v roce 2017 taktéž nová doporučení pro dia­gnostiku a léčbu hypertenze [2], kdy klasifikace hypertenze se v nich nemění a podobně se zachovala i Evropská společnost pro hypertenzi ve svých doporučeních z roku 2018 [3]. Nově je zde uvedena jako hodnota hypertenze > 130/ 85 mm Hg pro automatický tlak v ordinaci. U podezření na sekundární hypertenze je nově doporučeno dopplerovské vyšetření tepen ledvin, především u mladých žen. Je uvedeno, že antihypertenzní účinek má i léková skupina ARNI (sacubitril valsartan), indikací však musí být srdeční selhání (SS). U diabetiků je doporučena léčba blokátory renin-angiotenzinového systému + dihydropyridiny, z antidiabetik jsou doporučeny glifloziny, které taktéž snižují TK. U rezistentní hypertenze je doporučen jako čtvrtý lék spironolakton.

Farmakologická léčba hypertenze

Příznivý vliv antihypertenzní farmakologické léčby na výskyt KV příhod byl prokázán v mnoha studiích. Léčba hypertenze snižuje především výskyt CMP a SS, v menší míře také výskyt ICHS, renálního selhání a fibrilace síní. Tato léčba také prokazatelně snižuje KV i celkovou mortalitu. Prospěšnost léčby je prokázána u různých forem hypertenze, vč. hypertenze ve stáří a izolované systolické hypertenze. Léčba pravděpodobně zabrání rozvoji těžší hypertenze a není spojena s vyšším výskytem ostatních nekardiovaskulárních nemocí.

Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v nízké dávce. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných, u ostatních můžeme dosáhnout normalizace TK kombinací dvěma i více antihypertenziv.

Při farmakoterapii hypertenze pro monoterapii i kombinační léčbu užíváme v první řadě přípravky ze skupin, pro které jsou k dispozici data ze studií vyhodnocujících morbiditu a mortalitu na KV příhody. Jsou to následující třídy antihypertenziv:

• ACE inhibitory (ACEI),
• blokátory receptorů angiotenzinu II (AT1-blokátory) – ARB-sartany,
• dlouhodobě působící blokátory vápníkových kanálů (kalcioví antagonisté – CAA),
• diuretika,
• betablokátory (BB).

Další léky jsou vhodné teprve tehdy, když se nedaří dosáhnout úspěšné léčby hypertenze pomocí základních antihypertenziv ani při použití jejich kombinací. Při výběru antihypertenziva bereme v úvahu také další vlastnosti preparátů, jako je jejich vliv na metabolické a hemodynamické parametry nebo renální funkce. Indikace a kontraindikace základních skupin antihypertenziv jsou uvedeny v tab. 1.

Kombinace antihypertenziv

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání CAA a ACEI. U kombinace sartanu s CAA nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se podobný efekt. Kombinace ACEI/ sartanu s diuretikem je vysoce účinná a lze ji použít např. u hypertenze ve stáří nebo u diabetiků (zde volíme indapamid). CAA a diuretika jsou lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl předpokládán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. ve studii COPE. V tab. 2 jsou shrnuty nejvhodnější klinické situace pro jednotlivé dvojkombinace.

Blokátory vápníkových kanálů

První údaj o působení CAA na snížení TK byl zaznamenán již v roce 1962 (Heidland et al). V 70. letech byla tato léková skupina uvedena do léčby anginy pectoris a teprve v 80. letech do léčby vysokého TK. Od té doby jejich popularita značně vzrostla, takže např. v USA byly tyto léky v roce 1996 spolu s diuretiky nejčastěji užívané v léčbě arteriální hypertenze. Teprve potom přišla éra ACEI a sartanů a dnes jsou CAA + ACEI nejčastěji používanými antihypertenzivy v monoterapii 
i kombinaci.

Jsou to látky, které specificky inhibují průnik Ca++ do buněk srdečního svalu a do buněk hladkého svalstva cévní stěny. Výsledkem tohoto působení je vazodilatace. Snížení koncentrace volného vápníku v buňkách je jednou z hlavních podmínek dosažení poklesu tonu cévní svaloviny provázené vazodilatací, snížením periferní cévní rezistence, a tím i poklesu TK. CAA nejsou homogenní skupinou z hlediska chemického složení a struktury, ale ani z hlediska léčebného a výskytu nežádoucích účinků.

Na srdečních a cévních svalových buňkách se ale nacházejí pouze dva typy kanálů:

• kanály L-typu (long lasting channels) – otevírající se na dlouhou dobu,
• kanály T-typu (transient channels) – otevírající se na krátkou dobu).

Antihypertenzní působení klasických CAA je dáno blokádou L-kanálů a následnou vazodilatací a snížením periferní cévní rezistence.

Podle chemické struktury, jejich vazby na vápníkové kanály a specifického účinku je dělíme do tří hlavních tříd (tab. 3).

I přes odlišnou chemickou strukturu mají CAA podobné ně­kte­ré farmakokinetické vlastnosti. Jde zejména o vysokou resorpci při perorálním podání (70 –90 %), bio­transformaci v játrech, bio­logickou dostupnost s velkou variační šíří (např. felodipin 12–16 %, nitrendipin cca 20 %, verapamil 12–48 %, diltiazem 30–40 %, nifedipin 45–68 %, amlodipin 60–65 %) dle velikosti dávky a individuality nemocného. Také bio­logický poločas je u přípravků této lékové skupiny rozdílný.

CAA, zejména I. generace, měly společné nevýhody v léčbě:

• krátký bio­logický poločas podmiňující podávání přípravku vícekrát denně (nifedipin),
• nevyrovnanou plazmatickou koncentraci léku (nifedipin),
• negativně inotropní efekt na myokard,
• zpomalení vedení v sinoatriálních (SA) i atrioventrikulárních (AV) uzlech (verapamil, méně diltiazem, ne nifedipin),
• nízkou tkáňovou selektivitu,
• relativně častý výskyt ně­kte­rých nežádoucích účinků.
• Použití CAA II. generace v léčbě hypertenze má řadu výhod. Patří mezi ně:
• dlouhý bio­logický poločas,
• ustálená plazmatická hladina umožňující dávkování přípravku 1× denně (amlodipin, felodipin, nitrendin),
• výrazná cévní selektivita,
• potlačení negativního vlivu na sinoatriální uzel a AV vedení,
• bez ovlivnění tepové frekvence,
• neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu,
• nezpůsobují ortostatickou hypotenzi,
• neovlivňují retenci sodíku a vody,
• neovlivňují negativně metabolizmus glycidů a lipidů,
• nepůsobí bronchokonstrikci,
• vedou k restrikci hypertrofie levé srdeční komory,
• příznivě ovlivňují průtok krve ledvinou a periferním cévním řečištěm.

Pro tyto farmakologické vlastnosti indikujeme CAA zejména u nemocných s hypertenzí a dalšími přidruženými chorobami:

• hypertenze u starších osob,
• hypertenze s dyslipidemií,
• hypertenze a diabetes mellitus,
• hyperteze a ischemická choroba tepen dolních končetin,
• hypertenze a cévní onemocnění mozku,
• hypertenze a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální,
• hypertenze a renální postižení,
• hypertenze s hypetrofií levé srdeční komory.

V roce 1990 označil profesor Braunwald vývoj CAA za jeden z nejvýznamnějších pokroků v KV léčbě 2. poloviny 20. století. Výhodné kombinace pro léčbu vysokého TK jsou kombinace s ACEI, inhibitory ATII receptorů, diuretiky i betablokátorem.

Nitrendipin

Nitrendipin patří do skupiny dihydropyridinových CAA II. generace. Snižuje cévní odpor a patologicky zvýšený TK především útlumem myogenní, vápník-dependentní stažlivosti hladkého svalstva cév. Kromě toho se projevuje mírný natriuretický účinek zejména na začátku léčby.

Mechanizmus účinku nitrendipinu spočívá v blokádě pomalého vápníkového kanálu, což ve svém důsledku vede k inhibici transmembránového transportu kalciových iontů do buněk hladkého svalstva myokardiálních a cévních buněk. Výsledkem je snížení periferní cévní rezistence a snížení TK. Na základě experimentů se zvířaty byl prokázán antihypertenzní, koronarodilatační, antikoronarospastický a kardioprotektivní účinek nitrendipinu. Nitrendipin neovlivňuje funkci centrální nervové soustavy, motorickou aktivitu ani gastrointestinální pasáž.

Nitrendipin se po perorálním podání rychle a dobře resorbuje z trávicího ústrojí, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 2 hod, a to i při opakované aplikaci. Biologický poločas eliminace byl za použití citlivějších postupů měření upřesněn na 10–22 hod. Nebyla pozorována kumulace léčiva. Biologická dostupnost vzhledem k extenzivní bio­transformaci v játrech činí 16 % po jednotlivém podání a asi 40 % po opakovaném podání. Nitrendipin se významně váže na plazmatické bílkoviny (97–99 %). Nitrendipin je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací v játrech (na čtyři neaktivní metabolity) a vylučován močí během 96 hod. Jen 0,1 % účinné látky je vylučováno v nezměněné podobě. Renální clearance nitrendipinu je 81–87 l/ hod. Doporučená dávka je 1× 10–20 mg denně.

Studie Syst-Eur (The Systolic Hypertension in Europe) sledovala 4 695 pacientů starších 60 let se systolickým TK 160–219 mm Hg a diastolickým TK < 95 mm Hg [4,5]. Sledován byl účinek nitrendipinu proti placebu, přidán mohl být enalapril a hydrochlorothiazid. Systolický TK významně poklesl v nitrendipinové skupině, což vedlo ke snížení výskytu mozkových příhod z 19,7 na 7,9/ 1 000 nemocných/ 1 rok (tj. o 42 %; p < 0,003). Výskyt všech KV příhod byl snížen o 31 % (p < 0,001) a srdečních příhod o 23 % (p < 0,03). Statisticky významně se rovněž snížil počet anginózních atak o 24 % (p < 0,04). Studie definitivně potvrdila nutnost léčby izolované systolické hypertenze.

Po dvojitě slepé fázi následovala otevřená fáze Syst-Eur 2, v níž byli i pacienti, kteří byli původně randomizování do skupiny placeba, převedeni na aktivní léčbu (celkový počet sledovaných byl 3 516). Během otevřené fáze dosáhlo 81 % nemocných cílových hodnot systolického TK (150 mm Hg). Přetrvával významně nižší výskyt CMP (o 30 %) i všech KV příhod (o 16 %) ve skupině, která byla od začátku randomizována k aktivní léčbě (obr. 1 a 2, tab. 4). Cílem projektu Syst-Eur-Dementia bylo zjistit, zda léčba izolované systolické hypertenze může snížit výskyt demence u starších osob. Během 2 let průběhu studie Syst-Eur 1 byl výskyt demencí u pacientů ve skupině léčené nitrendipinem o 50 % nižší (p = 0,03, analýza per protokol, p = 0,05, analýza intention-to treat). Projekt demence pokračoval i v Syst-Eur 2, ve které byli všichni pacienti aktivně léčeni terapií, v níž byl lékem první volby nitrendipin. Výskyt demence byl v této prodloužené části studie snížen o 55 % (p = 0,0008) ve skupině pacientů, kteří byli léčeni aktivně již od začátku studie. Pacienti, kteří byli léčeni od začátku studie, i v tomto parametru významně profitovali z dříve zahájené terapie nitrendipinem.

Závěr

Nitrendipin je indikován k léčbě esenciální arteriální hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Je výhodný především u starších osob s izolovanou systolickou hypertenzí a u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus. Nitrendipin lze kombinovat s ACEI (AII blokátory), diuretiky (thiazidovými nebo indapamidem) nebo s BB. Účinek nitrendipinu je dlouhodobý, lze jej užívat 1× denně. Přípravek je určen pro dospělé a mladistvé od 16 let.

Doručeno do redakce: 10. 10. 2019

Přijato po recenzi: 15. 10. 2019

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jindrich.spinar@gmail.com