Analýza častějšího výskytu mnohočetného myelomu ve východních Čechách.

Súhrn

Monoklonální gamapatie jsou heterogenní skupinou onemocnění, pro kterou je typická proliferace klonu diferencovaných B-lymfocytů produkujících tzv. monoklonální imunoglobulin (MIG). Monoklonální imunoglobulin se může skládat jak z intaktní imunoglobulinové molekuly nebo také jen z jejích strukturálních komponent, tj. lehkých řetězců kappa či lambda, vzácněji z těžkých řetězců. Nejčastější monoklonální gamapatií je monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS). V posledních letech nabývá na významu včasná diagnostika MGUS vzhledem k stoupající četnosti monoklonálních gamapatií obecně, a zvláště té nejzávažnější – mnohočetného myelomu, která je patrná v České republice z dostupných dat Národního onkologického registru. Předmětem našeho sdělení je skutečnost, že právě ve východních Čechách (a to především na Trutnovsku a Jičínsku) je podle těchto dat zaznamenána nejvyšší frekvence výskytu maligních lymfoproliferací. Z tohoto důvodu jsme se zaměřili na diagnostiku a následné sledování pacientů s MGUS, kteří byli zachyceni laboratoří OKB Oblastní nemocnice v Trutnově v rámci rutinního vyšetření za období trvající 10 let. Naším cílem bylo vyhodnocení souboru pacientů s nově diagnostikovanými monoklonálními gamapatiemi nejasného významu z pohledu četnosti jejich transformace do obrazu maligní lymfoproliferace, se zaměřením zejména na výskyt mnohočetného myelomu v okrese Trutnov.

Klíčová slova:

volné lehké řetězce – mnohočetný myelom – monoklonální imunoglobulin – monoklonální gamapatie (MG) – monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS)

Úvod

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je definována jako klinicky němý, bezpříznakový stav, při kterém nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), M. Waldenström, AL-amyloidózy nebo jiného zhoubného lymfoproliferativního onemocnění. Poprvé byla popsána prof. Kylem v roce 1978 [1, 2]. Monoklonální gamapatie nejasného významu je nejčastější monoklonální gamapatií a je řazena mezi prekancerózy vzhledem k jejímu možnému vývoji do obrazu maligní lymfoproliferace. Každý pacient s MGUS by proto měl být pravidelně sledován. Incidence MGUS je oproti nejčastější maligní monoklonální gamapatii, kterou je mnohočetný myelom, přibližně 100x vyšší, její prevalence se v celé populaci dospělých osob pohybuje kolem 1 % [2-5]. Monoklonální imunoglobulin u MGUS se nejčastěji skládá z intaktní imunoglobulinové molekuly, méně časté, než u MM je zde zastoupení pouze lehkých řetězců kappa či lambda, zcela ojedinělé pak pouze těžkých řetězců [2, 4, 5, 7]. Výskytem MGUS se zabývala řada studií, největší z nich byla populační studie provedená pracovníky Mayo Clinic na celkovém počtu 21 463 obyvatel. Ta také prokázala rizikovost tohoto laboratorního nálezu, když potvrdila, že každému případu mnohočetného myelomu, který se ve sledovaném souboru nemocných vyskytl, předcházela právě fáze MGUS [8, 9].

V posledních letech incidence monoklonálních gamapatií, a to včetně té nejzávažnější z nich, kterou je mnohočetný myelom, dále narůstá, což vyplývá z dostupných dat Národního onkologického registru [10]. Přitom právě ve východních Čechách, konkrétně v okresech Hradec Králové, Jičín a Trutnov, byla zaznamenána jedna z nejvyšších frekvencí výskytu maligních lymfoproliferací v rámci České republiky (obr. 1). Počet nově diagnostikovaných onemocnění v Královéhradeckém kraji činil více než 52 nově diagnostikovaných onemocnění na 100 000 obyvatel za rok, oproti tomu např. v Ústeckém kraji činil tento počet méně než 32 nově diagnostikovaných onemocnění. Obdobná si-tuace se týká i mnohočetného myelomu, což je patrné z údajů uvedených graficky (obr. 2). I zde se incidence v jednotlivých krajích České republiky liší, v Královéhradeckém kraji byla, jak při porovnání s ostatními kraji, tak i s průměrným výskytem v České republice, opět nejvyšší.

Uvedené skutečnosti a fakt, že každému MM dle novějších poznatků předchází bezpříznaková fáze MGUS, nás proto přivedly k dlouhodobému sledování nemocných s nově diagnostikovanou MGUS v regionální biochemické laboratoři. Monoklonální gamapatie jsou totiž relativně častým náhodným nálezem při vyšetření elektroforézy bílkovin. Jedním z cílů našeho sledování bylo nalezení odpovědi na otázku, zda vyšší výskyt MM a dalších maligních lymfoproliferací v daném regionu souvisí s vyšším výskytem pacientů s MGUS anebo je způsoben vyšší frekvencí jejich transformace do obrazu maligní gamapatie.

Metody stanovení

Analyzovaná data pacientů pochází výhradně z Oddělení klinické biochemie Oblastní nemocnice v Trutnově (ONT). Celkem bylo v časovém období 1. 8. 2008 - 1. 8. 2018 diagnostikováno 555 pacientů s MGUS. Ve všech případech byly jejich vzorky kompletně zpracovány a diagnostikovány na Oddělení klinické biochemie ONT.

V regionální biochemické laboratoři jsou pro potřeby diagnostiky monoklonálních gamapatií k dispozici všechny metody, které jsou k tomuto účelu doporučované a nezbytné. Základem laboratorní diagnostiky MGUS nadále zůstává průkaz přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu v séru nebo moči elektroforézou bílkovin s následnou imunofixací.

 Imunofixace je metoda nezbytná pro určení typu MIG. Detekuje v séru koncentrace MIG již od 0,2 g/L, v moči pak od koncentrace 0,04 g/L. Pokud je imunofixace negativní s antiséry proti imunoglobulinům G, A a M a současně jsou přítomny monoklonální lehké řetězce kappa nebo lambda, je velmi důležité následné provedení imunofixace i s antiséry proti IgD a IgE [2, 5]. Nezbytnou součástí laboratorní diagnostiky monoklonálních gamapatií je dnes též stanovení volných lehkých řetězců (FLC) nefelometricky. Jejich stanovení včetně určení vzájemného poměru (FLCr) rutinně provádíme v naší regionální laboratoři již od roku 2009 [11, 12].

V rámci zpracování byla využita základní popisná (deskriptivní) analýza dat, pro analýzu byl použit program SigmaPlot 12.0 (Systat Software Inc., USA). Veškeré testy byly vyhodnoceny s 5% hladinou významnosti.

Výsledky

V rámci analýzy byla zpracována data 555 pacientů s diagnostikovanou monoklonální gamapatií. Jednalo se o sběr a analýzu dat z období jejich desetiletého sledování od 1. 8. 2008 do 1. 8. 2018. Medián věku sledovaných osob byl 69 let, přičemž věkové rozpětí se pohybovalo od 2 do 96 let, 425 pacientů bylo starších 60 let (76,6 %) (Tabulka 1). Ve všech případech byly vzorky zpracovány a diagnostikovány na Oddělení klinické biochemie ONT.

U všech pacientů s nově diagnostikovanou MGUS byla kromě typizace MIG a stanovení jeho sérové koncentrace dále stanovena i koncentrace celkové bílkoviny, albuminu, beta-2-mikroglobulinu, kreatininu, případně dalších parametrů jako kyseliny močové, vápníku event. LDH v séru. U 282 (50,8 %) pacientů z celkového počtu 555 pacientů s MG byly zároveň stanoveny i sérové koncentrace FLC kappa a lambda včetně určení jejich poměru (FLCr), ty byly pravidelně monitorovány i v rámci dalších laboratorních kontrol (Tabulka 2). Tabulka 3 ukazuje rozdělení sledovaného souboru pacientů s MGUS dle stratifikačního systému Mayo Clinic včetně počtu pozorovaných transformací v jednotlivých skupinách.

U 16,4 % (91/555) sledovaných osob s MGUS došlo v průběhu sledování k transformaci do maligní lymfoproliferace. Celkové riziko progrese v námi sledovaném souboru dosáhlo výše 1,6 % za rok. Nejčastěji došlo k progresi do mnohočetného myelomu, a to celkově ve 46 (8,3 %) případech z celkového počtu 555 pacientů, ve 21 (3,8 %) případech byl nově diagnostikován lymfom a u 18 nemocných (3,2 %) chronická lymfatická leukémie. Ve čtyřech případech (0,7 %) byl zaznamenán vývoj do obrazu AL amyloidózy a u dvou (0,4 %) pacientů došlo k progresi do obrazu Waldenströmovy makroglobulinémie. U žádného z 92 (33 %) pacientů „low risk“ kategorie MGUS dle klasifikace Mayo Clinic, tj. u nichž jsme již měli k dispozici výsledek stanovení kvantity lehkých řetězců v séru, nedošlo v průběhu sledování k transformaci do obrazu maligní MG.

Diskuse

Naší inspirací pro dlouhodobé sledování pacientů s MGUS byl Registr monoklonálních gamapatií České myelomové skupiny, který se zabývá sběrem dat nemocných s monoklonálními gamapatiemi již od roku 2007. Konkrétním vzorem pro naši analýzu pak byla publikace MUDr.  Sandecké vycházející z dat nemocných s MGUS sledovaných právě v rámci RMG [12, 18, 22]. Naším cílem bylo srovnání výsledků této analýzy s analýzou dat získaných během 10letého sledování pacientů s MGUS v okrese Trutnov. Právě toto srovnání nám tak mělo přinést odpověď na otázku, zda vyšší výskyt MM a dalších maligních lymfoproliferací v našem regionu je způsoben častějším výskytem pacientů s MGUS nebo snad vyšší frekvencí jejich transformace do obrazu maligní gamapatie.

V rámci naší analýzy byla zpracována data celkem 555 pacientů s nově diagnostikovanou monoklonální gamapatií nejasného významu. Základní charakteristiky našeho souboru byly obdobné jako v původní, nejčastěji citované publikaci z Mayo Clinic (našich 67,9 % MIG IgG oproti 69,7 % z Mayo Clinic) i v největší analýze českých dat z Registru monoklonálních gamapatií CMG [13-15]. Přitom u 16,4 % (u 91 z 555) námi sledovaných osob s MGUS došlo k transformaci do maligního onemocnění. V 8,3 % (u 46 z 555) z celkového počtu se jednalo o mnohočetný myelom. Podobné výsledky měla již dříve zmíněná nejrozsáhlejší analýza souboru nemocných s MGUS připravená MUDr. Sandeckou za Českou myelomovou skupinu, která zpracovala data 1887 pacientů z Registru monoklonálních gamapatií. Ta zaznamenala ve své práci zaměřené na vytvoření prognostického panelu u nově diagnostikovaných monoklonálních gamapatií transformaci do maligního onemocnění u o něco nižšího počtu sledovaných osob s MGUS, konkrétně u 8,6 % (162/1887), přitom se v 6,6 % případů jednalo o MM [13]. I my jsme na našem relativně malém souboru nemocných ověřili význam využití Mayo klasifikace MGUS dle rizika transformace, kdy jsme progresi do obrazu maligní gamapatie nepozorovali u žádného z nemocných s nízkým rizikem transformace.

Co se týče dlouhodobého rizika progrese, je známo, že riziko progrese MGUS v maligní monoklonální gamapatii stoupá s délkou jejího sledování. Výsledky nejrozsáhlejších analýz souboru pacientů s MGUS byly opakovaně publikovány pracovníky Mayo Clinic v čele s prof. Kylem [14-18]. Námi zjištěná frekvence maligní transformace korelovala s výsledkem zjištěným dr. Sandeckou v rozsáhlé studii CMG, tj. 1,6 % ročně (cca 16,5 %riziko maligní transformace při 10letém sledování), a je tak významně vyšší než v případě frekvence uváděné ve studiích z Mayo Clinic, kde se pohybuje na úrovni cca 1 % ročně. Tyto rozdílné výsledky mohou být ovlivněny menší velikostí našeho souboru i souboru analyzovaného Českou myelomovou skupinou.

Pokud je tedy námi prokázané procento maligní transformace u pacientů s MGUS v našem regionu shodné s již publikovanými daty v rámci celé České republiky, pak logicky musí vyšší incidence maligních lymfoproliferací v okrese Trutnov souviset s celkově vyšší incidencí monoklonálních gamapatií nejasného významu. O možném důvodu této skutečnosti je samozřejmě možné jen spekulovat, ale nejspíše se na tom podílí blíže neidentifikované vlivy životního prostředí, jakými mohou být např. zvýšený výskyt radonu, vyšší spad popílku z uhelných elektráren, přechod radioaktivního mraku při havárii atomové elektrárny v Černobylu přes území daného regionu aj.

Regionální biochemická laboratoř představuje často první záchytný bod v rámci diagnostiky monoklonálních gamapatií. Proto i Česká společnost klinické biochemie publikovala v minulém roce nové guidelines laboratorní diagnostiky monoklononálních gamapatií, které jsou obdobou klinických guidelines České myelomové skupiny, které se již řadu let osvědčují v každodenní klinické praxi [19, 20]. V každém případě je třeba si uvědomit, že MGUS představuje prekancerózu, a proto je třeba pacienty s ní pravidelně sledovat, abychom včas odhalili její případný přechod do maligní formy monoklonální gamapatie, protože včasná léčba následně znamená pro pacienta lepší prognózu a vyšší šanci na uzdravení. Z těchto důvodů je tedy do budoucna nezbytná včasná a správná identifikace zejména vysoce rizikových pacientů s MGUS následovaná jejich dlouhodobou a pravidelnou dispenzarizací [16, 18, 20].

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Do redakce došlo 11. 10. 2021

Adresa pro korespondenci

Prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., MBA

IV. interní hematologická klinika

Fakultní nemocnice

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: maisnar@fnhk.cz