Radiofrekvenční ablace neuroendokrinního nádoru pankreatu

Souhrn

Východiska:
Neuroendokrinní nádory pankreatu (PNETs) zahrnují široké spektrum neoplazií od relativně benigních po vysloveně maligní léze. Za jedinou kurativní léčbu je považována radikální resekce. V případě lokálně neresekabilních PNETs lze indikovat debulking (R2) resekci, která může zlepšit kvalitu života a prodloužit celkové přežití. Její nevýhodou je riziko krvácení z ranné plochy pankreatu, možnost vzniku pankreatické píštěle a diseminace nádoru. Alternativní metoda, která by eliminovala nevýhody R2 resekce, dosud publikována nebyla. Vzhledem k povzbudivým výsledkům studií popisujících radiofrekvenční ablaci (RFA) lokálně pokročilého karcinomu pankreatu se nabízí otázka, zda by RFA nebylo možné užít jako alternativy chirurgické R2 resekce u pacientů s PNETs.

Případ:
Představujeme kazuistiku 73letého polymorbidního muže, který byl vyšetřován pro bolesti břicha doprovázené hyperglykemickým syndromem. Kontrastní CT zobrazilo nádor hlavy pankreatu infiltrující vena portae (VP) a vena mesenterica superior (VMS). Na základě EUS (endoskopická ultrasonografie) navigované FNAB (fine needle aspiration biopsy), která prokázala PNET nejasné biologické povahy, byla indikována operační revize. Peroperačně byl nalezen tumor hlavy a krčku pankreatu cirkulárně infiltrující VP i VMS v úseku 8 cm. Pro významnou polymorbiditu pacienta nebyl radikální výkon typu hemipankreatoduodenektomie s resekcí VMS indikován. Vzhledem k přítomnosti symptomů bylo rozhodnuto o provedení RFA. Ablace byla provedena ze třech vpichů „cool-tip“ cluster elektrodou s užitím RFA generátoru firmy Valleylab. Pooperační průběh byl nekomplikovaný. Definitivní histologické vyšetření prokázalo neuroendokrinní nádor pankreatu grade 1 dle WHO klasifikace. Pacient byl během následujících tří let pravidelně sledován. V rámci sledování byla pomocí standardizovaného dotazníku EORT QLQ-30 hodnocena kvalita života. Bolest byla sledována prostřednictvím desetistupňové vizuální analogové škály (VAS). Lokální nález na pankreatu byl hodnocen pomocí kontrastního CT prováděného v intervalech jednoho roku. V pooperačním období došlo k vymizení bolestí břicha (pokles z hodnoty 2 na hodnotu 0 dle VAS). Dávku inzulinu bylo možno z 46 IU (international unit) snížit na 20 IU krystalického inzulinu Humulin-R na den. Kontrastní CT potvrdilo regresi nádoru dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Během tříletého sledování nedošlo k diseminaci ani lokální progresi nádoru.

Závěr:
Je prezentován v literatuře ojedinělý případ pacienta s lokálně pokročilým neuroendokrinním nádorem pankreatu úspěšně řešeným peroperační radiofrekvenční ablací. K posouzení klinického efektu této cytoredukční metody v indikaci PNET je třeba rozsáhlejších klinických studií.

Klíčová slova:
pankreas – neuroendokrinní nádor – radiofrekvenční ablace – debulking resekce

Východiska

Radikální resekce je považována za jedinou kurativní metodu v léčbě pankreatických neuroendokrinních nádorů (PNETs) [1–3]. Na rozdíl od karcinomu pankreatu může být resekční výkon u nediseminovaného PNET indikován i v případě lokálně pokročilého onemocnění – infiltrace peripankreatických orgánů a cév (žaludek, ledvina, nadledvina, tračník, horní mezenterická žíla a tepna, truncus coeliacus, vena cava inferior, aorta) [4–8]. Resekce primárního PNET může zlepšit prognózu i u pacientů s jaterními metastázami, zejména v případech, kdy jsou metastázy resekabilní [9–14].

U pacientů s neresekabilními jaterními metastázami je metodou volby transarteriální chemoembolizace (TACE), která může být využita i jako přemosťující léčba před eventuální transplantací jater. Tu lze zvažovat pouze v případě absence extrahepatálního postižení, respektive pouze tehdy, je-li možná radikální resekce primárního nádoru. Dalším „inclusion“ kritériem je věk pod 60 let [15–17]. Adjuvantní ani neoadjuvantní chemoterapie není u PNETs, vzhledem k jejich relativní chemorezistenci, indikována.

Lze tedy shrnout, že u všech pacientů s neuroendokrinním nádorem pankreatu je nutné zvážit resekční výkon, který může, a to i v případech lokálně pokročilého nebo metastatického nádoru, přinést benefit pro pacienta. Technicky vzato neexistuje lokálně neresekabilní PNET. S rostoucí radikalitou operačního výkonu ale roste i perioperační morbidita a mortalita. Rozhodnutí o typu resekčního výkonu ve smyslu „superradikální“ (multiorgánové resekce, resekce velkých cévních kmenů), radikální, debulking, spojkové operace nebo konzervativního postupu je proto přísně individuální a je ovlivněno celkovým stavem pacienta, přítomností symptomů, očekávanou prognózou (staging a grading nádoru) a kvalitou života po výkonu. U symptomatických pacientů, u kterých z důvodů nízkého Karnofského indexu nebo lokální pokročilosti nelze nádor radikálně odstranit, připadá v úvahu debulking (R2) resekce. Tato dle některých studií může vést k redukci příznaků hormonální nadprodukce (flush, hyper/hypoglykemie), oddálení duodenální a žlučové obstrukce, redukci bolesti a k prodloužení přežití [8]. Podmínkou R2 resekce je možnost odstranění více než 90 % masy nádoru. V literatuře lze nalézt několik prací popisujících užití radiofrekvenční ablace (RFA) jako palia­tivní cytoredukční metody v léčbě lokálně pokročilého karcinomu pankreatu [18–24]. Cytoredukční metoda, která by byla alternativou chirurgické R2 resekce u pacientů s PNETs, dosud publikována nebyla. Prvním náznakem možnosti užití některé z termoablačních metod v indikaci PNET je práce Limmera z roku 2009, ve které popisuje případ 80leté ženy s hormonálně aktivním inzulinomem kaudy pankreatu řešeným CT navigovanou perkutánní radiofrekvenční ablací [25].

V námi předkládané práci je popsán případ pacienta s lokálně pokročilým symptomatickým PNET hlavy pankreatu, u kterého byla jako alternativa R2 resekce provedena peroperační radiofrekvenční ablace.

Případ

73letý polymorbidní (CHOPN Gold II, chronická fibrilace síní, hypertenze, anamnéza flebotrombózy pravé dolní končetiny a infarktu myokardu) muž byl přijat pro měsíc trvající bolesti břicha a náhle vzniklý diabetes mellitus projevující se hyperglykemickým syndromem. Byla zavedena inzulinoterapie v dávkování 16 IU (international unit) inzulinu – HMR ráno, 12 IU v poledne a 10 IU večer. Plus 6 IU inzulinu – NPH večer. Vstupní hodnoty sérového bilirubinu a obstrukčních i parenchymových jaterních enzymů byly v normě. Transabdominální ultrasonografie vyjádřila podezření na nádor hlavy pankreatu. Následné kontrastní CT zobrazilo nádor hlavy pankreatu infiltrující vena portae (VP) bez vzdálené diseminace (obr. 5a, 6a, 7a). Sérová koncentrace chromograninu A (CgA) byla 20 ng/ ml (referenční interval 19–98 ng/ ml). EUS navigovanou FNAB (fine needle aspiration biopsy) byl verifikován neuroendokrinní nádor. Biologickou povahu (grade) nebylo možno z aspirátu určit. Vzhledem k očekávané neresekabilitě nádoru a předchozí zkušenosti pracoviště s RFA lokálně pokročilých karcinomů pankreatu byla pacientovi nabídnuta možnost peroperační ablace nádoru. Ten s tímto postupem souhlasil. Jako přístupové cesty bylo užito příčné subkostální laparotomie. Po provedení Kocherova manévru a otevření omentální burzy byl ve shodě s CT nalezen nádor hlavy pankreatu infiltrující vena portae (VP) a vena mesenterica superior (VMS) v úseku cca 6 cm. Radikální resekce by znamenala hemipankreatoduodenektomii s resekcí VMS a její náhradou interpozitem. Vzhledem k polymorbiditě pacienta bylo od takto extenzivního výkonu upuštěno a bylo rozhodnuto o provedení paliativní RFA nádoru s cílem redukce nádorové masy, snížení bolesti a denní dávky inzulinu. Před RFA byla provedena excize nádoru na definitivní histopatologické vyšetření. K ablaci byl použit RFA generátor firmy Valleylab s cluster cool-tip elektrodou (obr. 1). Nádor byl ablován ze čtyř vpichů. Ablační protokol byl stanoven na základě Dateovy práce [26].

Čas ablace z jednoho vpichu činil 3 minuty s cílovou teplotou v ablovaném ložisku nepřekračující 90 °C. Ablovaná oblast byla drénována dvěma silikonovými drény.

V prvním týdnu po operaci byla denně sledována aktivita sérové AMS, ALP, GGT, AST a ALT. Bylo monitorováno množství a charakter sekretu z břišních drénů. První, sedmý, 30. a 90. pooperační den bylo provedeno kontrastní CT pankreatu ke zhodnocení pooperačních změn v ablované oblasti. Dále byl interval CT kontrol prodloužen na 1 rok. Kvalita života byla sledována pomocí modifikovaného dotazníku EORT QLQ-30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), který byl pacientem vyplněn jednou ročně. Bolest byla hodnocena pomocí desetistupňové vizuální analogové škály (VAS).

Pooperační průběh byl bez komplikací. Sérové hodnoty sledovaných parametrů (bilirubinemie, AMS, GGT, ALP, AST, ALT) byly v normě. Břišní drény byly vytaženy 4. a 5. pooperační den. Pacient byl 11. pooperační den propuštěn do domácí péče.

Definitivní histopatologické vyšetření potvrdilo dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor grade 1 dle WHO klasifikace (obr. 2–4) [27]. Imunohistochemické vyšetření prokázalo pozitivitu NSE (neuron-specifická enoláza), CD56, CK AE1/3 a lehkou pozitivitu chromograninu A. Mitotická aktivita: 1–2 mitózy/10 HPF (high power field). Proliferační index Ki 67 = 1 %. Přítomnost somatostatinových receptorů (SSTR) nebyla hodnocena z důvodu nedostatečného objemu vzorku.

V průběhu tříletého sledování nedošlo bezprostředně po výkonu ani po více než ročním odstupu od operace ke zhoršení psychické (nálada, kognitivní funkce) ani fyzické výkonnosti pacienta. Již v průběhu prvních třech měsíců po operaci vymizela bolest břicha (pokles z hodnoty 2 na hodnotu 0 dle VAS). Dávka inzulinu byla redukována na 16 IU HMR inzulinu na den. Koncentrace chromograninu A byla vyšetřena 1. a 2. rok po operaci a v obou případech byla v normě. Kontrastní CT potvrdilo regresi nádoru dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) – viz obr. 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b. Během tříletého sledování nedošlo k diseminaci ani lokální recidivě nádoru. Pacient se cítí dobře, je soběstačný a žije aktivním životem.

Diskuze

Vedle pacientů s biochemicky prokázanými, nelokalizovanými PNETs jsou klinickým problémem také nemocní s lokálně pokročilými nádory. Přístupem volby je v takovýchto případech R2 resekce s ponecháním makroskopicky patrného rezidua nádoru. V literatuře je otázka R2 resekcí u lokálně pokročilých PNETs často diskutována. Hlavním argumentem svědčícím pro debulking resekci je možnost redukce symptomů vyplývajících z hormonální nadprodukce (u hormonálně aktivních nádorů), prevence, respektive oddálení mechanických syndromů (útlak duodena, obstrukční ikterus). Některé práce rovněž referují o prodloužení celkového přežití [28]. Na druhou stranu kvůli hypervaskularizaci PNETs může být jejich částečná resekce spojena s profúzním krvácením. Možnou perioperační komplikaci představuje rovněž pankreatická píštěl. Nevýhodou debulking resekcí je též možnost diseminace tumoru po peritoneální dutině (implantační metastázy) daná transsekcí nádoru.

Obdobný problém představuje lokálně pokročilý karcinom pankreatu. Vzhledem k velmi špatné prognóze pacientů s tímto nádorem (medián přežití 6–10 měsíců) se začaly hledat léčebné alternativy. Jednou z možností bylo užití termoablačních metod. Vedle kryoablace experimentálně rozpracované v roce 1970 Myersem a do klinické praxe uvedené americkými autory v sedm­desátých letech 20. století [29,30] se v indikaci lokálně pokročilého karcinomu pankreatu začalo zvažovat i užití RFA. Tato fyzikálně destrukční metoda byla v klinické praxi dosud využívána k léčbě primárních a sekundárních nádorů jater, plic, prsu, nadledvin, ledvin, prostaty, kostí, mozku a intrahepatálních žlučových cest [31–42]. Počátkem 90. let minulého století se začaly objevovat práce popisující užití RFA i u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. Pomineme-li kazuistická sdělení, lze od roku 1990 v literatuře nalézt čtyři rozsáhlejší studie popisující užití radiofrekvenční ablace u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu [18,22–24].

Podle některých z nich je RFA v této indikaci spojená s významnou perioperační morbiditou a mortalitou danou zejména rizikem krvácení, vznikem biliární, duodenální nebo pankreatické píštěle a rozvojem akutní pankreatitidy. Přitom toto riziko není vyváženo zlepšením celkového přežívání ani kvality života nemocných [22,23]. Studie Spiliotise, Had­jicostase a Girelliho naopak dokladují, že peroperační RFA lokálně pokročilého karcinomu pankreatu ve srovnání T3,T4 tumory, u kterých není žádný výkon na pankreatu proveden, přináší klinicky i statisticky významné prodloužení celkového přežití a pozi­tivní analgetický efekt s akceptovatelnou perioperační morbiditou a mortalitou [18,24,43].

Inspirováni výsledky výše zmíněných studií, které dokladují možný pozitivní vliv RFA u karcinomu pankreatu, rozhodli jsme se užít RFA jako alternativy R2 resekce u pacienta s lokálně pokročilým PNET. Jedním z důvodů byla také vlastní zkušenost s RFA karcinomu pankreatu, která je na našem pracovišti prováděná od roku 2007. Očekávaným benefitem tohoto přístupu oproti „klasické“ R2 resekci bylo snížení rizika peroperačního krvácení, snížení rizika vzniku pankreatické píštěle a snížení rizika diseminace nádoru cestou implantačních metastáz. Na tomto v literatuře unikátním případu jsme prokázali, že RFA lze bezpečně provést i u pacienta s vaskularizovaným nádorem pankreatu. (Pozn.: Karcinom pankreatu je na rozdíl od PNETs nádor málo vaskularizovaný, s výraznou desmoplastickou reakcí a převahou vaziva v nádorovém stromatu.) Dle našich zkušeností je pro bezpečnost peroperační RFA pankreatu nutné dodržení podmínek, které lze shrnout do 4 hesel:

1. Ablační protokol – ve většině prací je užíváno protokolu – teplota v ablovaném ložisku 80–90 °C. Doba ablace z jednoho vpichu nepřevyšující 5 min.
2. UZ navigace RFA elektrody – prostřednictvím UZ sondy lze mít přesnou představu o poloze RFA elektrody při jejím zavádění, a lze se tak bezpečně vyhnout velkým cévám a duodenu.
3. Chlazení duodena – promýváním lumen chladným fyziologickým roztokem cestou nasogastrické sondy zavedené do bulbu duodena lze předejít termickému poškození stěny.
4. Drenáž ablované oblasti – i když peripankreatické kolekce vzniklé v pooperačním období lze drénovat pod CT, hlavní výhodou silikonových drénů aplikovaných peroperačně je možnost jejich přesného umístění a větší průsvit, který snižuje riziko jejich ucpání.

Obecnou limitací RFA nádorů pankreatu je fakt, že na rozdíl od RFA jaterních nádorů, kde je snaha ablovat s minimálním 1cm lemem do zdravé tkáně, u lokálně pokročilých nádorů pankreatu dodržení bezpečnostního lemu není možné. Pokud je totiž provedena ablace celého nádoru včetně jeho kapsuly, je výkon zatížen vysokým rizikem vzniku pankreatické píštěle. Ablační ložisko musí být tedy vždy menší než vlastní nádor. Z výše uvedených důvodů není možné RFA lokálně pokročilých pankreatických nádorů považovat za kurativní výkon! Výjimkou mohou být malé (1–2 cm), v parenchymu pankreatu uložené PNET, u kterých by bylo možné dosáhnout 3–5mm bezpečnostního lemu, viz kazuistika Limmera a kolektivu popisující CT navigovanou RFA inzulinomu kaudy pankreatu. To, zda RFA najde širší uplatnění v léčbě pankreatických neuroendokrinních nádorů, ukáže čas.

Práce byla podpořena granty Interní grantové agentury MZ ČR NS10419-3/2009 a NS10239-3//2009.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Jan Hlavsa
Chirurgická klinika
LF MU a FN Brno-Bohunice
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: hlavsjan@seznam.cz