Klinický registr GIST

Úvod

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) představují vzácné mezenchymální nádory. Incidence činí asi 11–15 případů/milion obyvatel. Jsou charakteristické silnou expresí tyrozinkinázového receptoru c-KIT (CD 117), který je pokládán za jejich nejdůležitější imunohistochemický marker. Přibližně 5–10 % GIST membránový protein c-KIT neexprimuje, často je pak zachycena mutace v genu PDGFRA (platelet-derived growth fractor receptor, alpha-peptide), který také kóduje příbuzný tyrozinkinázový receptor typu III. Uvedené charakteristiky umožňují tyto tumory imunohistochemicky velmi dobře odlišit od jiných nádorů GIT.

Léčba GIST je v prvé řadě založena na primární resekci, která je u nádorů s vysokým rizikem zatížena značnou mírou rekurence s mediánem cca dva roky od operace. Metastatická choroba postihuje zejména játra, omentum, peritoneum, méně často pánevní a nitrobřišní uzliny. Tento typ onemocnění je rezistentní vůči systémové chemoterapii, proto byla prognóza pacientů s inoperabilními a/nebo metastatickými nádory GIST před zavedením biologické léčby do klinické praxe infaustní. První efektivní terapií lokálně pokročilého, inoperabilního nebo metastatického onemocnění je imatinib (Glivec). Jedná se o inhibitor receptorů tyrozinkinázy pro růstový faktor destiček PDGF, faktor kmenových buněk – stem cell factor (SCF) a c-Kit. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Imatinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními GIST. Je také určen k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117) pozitivního GIST nádoru (o úhradě léku v této indikaci ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 2. 2012 rozhodnuto).

Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrozinkináz, které se podílejí na růstu, patologické angiogenezi a metastatické progresi tumoru (např. PDGFRA, KIT, receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF). Je indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního GIST po selhání léčby imatinib-mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Počty a charakteristiky pacientů

Klinický registr reGISTer je určen k zadávání údajů o pacientech s gastrointestinálním stromálním tumorem. Funguje od prosince 2006 v rámci České a Slovenské republiky.

Pacienti jsou léčeni v celkem 11 komplexních onkologických centrech – v říjnu 2011 se připojilo i Onkologické centrum FN Olomouc (tab. 1).

Údaje byly získány z klinického registru reGISTer a jsou hodnoceny retrospektivně. V registru je k datu 6. 12. 2011 zadáno 992 nemocných, přitom u 728 z nich jsou záznamy hodnotitelné. Medián věku v době diagnózy činil 61 let (14–90 let). V souboru bylo 52,6 % mužů a 47,4 % žen. Symptomy byly v době dia­gnózy přítomny u 74,4 % nemocných – dominovaly bolesti břicha (64 %), anémie (36 %) a krvácení (31 %). Lokalizace primárního nádoru je uvedena na obr. 1.

V době diagnózy mělo 508 pacientů (69,8 %) lokalizované resekabilní onemocnění, lokálně pokročilý inoperabilní tumor byl zjištěn u 50 nemocných (7 %) a metastatická choroba u 168 pacientů (23 %). Více než polovina nádorů byla větší než 5 cm. V 68 % případů se jednalo o vřetenobuněčnou morfologii nádoru, ve 20 % o smíšenou a v 9 % o epiteloidní variantu tumoru; ve 3 % nebyl histologický nález uveden. S ohledem na mitotický index bylo 510 pacientů (70 %) zařazeno do skupiny se středním až vysokým rizikem, přitom největší počet nemocných (370/51 %) spadal do vysoce rizikové skupiny. Genetické vyšetření bylo provedeno u 212 ze 728 pacientů (29 %). Nejčastěji se dle očekávání vyskytovala mutace c-KIT v exonu 11 (61 %), dále v exonu 9 (6,6 %) a exonu 13 (1,4 %). Mutace PDGFR alfa byla zachycena v exonu 12 u 5 % případů a v exonu 18 u 4 % případů. Bez zachycené mutace bylo 10 % pacientů.

Léčba

Celkem 690 pacientů (94,8 %) absolvovalo operační výkon a 381 nemocných (52,3 %) se podrobilo systémové léčbě. U 375 pacientů (51,5 %) byl podáván imatinib, iniciální dávka činila 400 mg/den. Po předléčení imatinibem byl u 103 nemocných aplikován sunitinib (14,1 %), u 20 (2,7 %) v další linii nilotinib nebo jiný, blíže nespecifikovaný druh biologické terapie. Ve 4 % případů (29) byli pacienti nejprve léčeni chemoterapií a až následně jim byla poskytnuta biologická léčba. Při zahájení léčby se jednalo o lokalizované onemocnění u 86 nemocných (23 %) a o metastatickou chorobu u 289 pacientů (77 %).

Imatinib

K datu analýzy ukončilo léčbu 231/375 pacientů (61,6 %). Důvodem k ukončení léčby byla v 58,9 % progrese onemocnění (136 nemocných), v 7,4 % (17 pacientů) úmrtí, v 7,4 % nežádoucí účinky (17 pacientů), R0 resekce ve 4,3 % (10 nemocných) a dosažení CR v 1,3 % případů (3 nemocní). Celkem 10 pacientů léčbu odmítlo a předčasně ukončilo (4,3 %). Medián délky terapie imatinibem odpovídá 18 měsícům (0,2–92 měsíců). Tento údaj se však zásadně liší, zohledníme-li rozsah nemoci: v případě lokalizovaného onemocnění byl medián léčby 12 měsíců, zatímco u metastatické choroby 21,2 měsíce.

Sunitinib

Všichni nemocní (n = 103), kteří užívali sunitinib, byli předléčeni imatinibem. Terapie byla v 91,3 % zahájena dávkou 50 mg/den. Dosud ukončilo léčbu 88 pacientů (85,4 %). Důvodem ukončení léčby byla ve většině případů (70 nemocných/80 %) progrese onemocnění, dále se jednalo o úmrtí u 3 pacientů (3,4 %), nežádoucí účinky u 3 nemocných (3,4 %), popřípadě o R0 resekci či odmítnutí léčby. Medián délky léčby činí 5,5 měsíců (0,2–35 měsíců), z toho 39 % pacientů ukončilo terapii v prvních 3 měsících.

Mezi nejběžnější nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou imatinibem se uvádí hematologická toxicita, nevolnosti, zvracení, otoky, bolesti kloubů a svalů. V případě sunitinibu je udávána stomatitida, nevolnost, zvracení, průjem, astenie, anorexie, trombocytopenie, hypotyreóza.

Výsledky léčby

Imatinib

Léčebná odpověď (tj.CR+PR+SD) byla zaznamenána u 310/375 pacientů (82,6 %). Kompletní remise dosáhlo 34 pacientů (39,5 %) ve skupině s lokalizovaným onemocněním a 53 nemocných (18,3 %) s metastatickou chorobou. Parciální remise, resp. stabilizace byla zjištěna u 23 (26,7 %), resp. 14 (16,3 %) pacientů s lokalizovaným onemocněním a v případě metastatického onemocnění u 128 (44,3 %), resp. 58 (20 %) nemocných. Medián celkového přežití (OS) byl 65,2 měsíce, doba do progrese (PFS) 32,6 měsíce.

Křivka přežití pacientů léčených imatinibem dle rozsahu onemocnění je uvedena na obr. 2.

Sunitinib

Prospěch z léčby (tj. CR+PR+SD) mělo celkem 57 nemocných (55 %), z toho kompletní remise dosáhli 3 pacienti (3 %), parciální remise 21 (20 %) a stabilizace onemocnění 33 (32 %) pacientů. Údaje o přežití od zahájení léčby sunitinibem jsou znázorněny na obr. 3.

Celkem zemřelo 163 pacientů, z toho 100 nemocných (61,3 %) v důsledku progrese choroby, 2 nemocní zemřeli na nežádoucí účinky léčby GIST a 2 na pooperační komplikace. Ostatní zemřeli z jiných příčin. Medián přežití je 102,6 měsíců.

Diskuze

V České republice jsou pro léčbu inoperabilního nebo metastatického GIST schváleny dvě látky: imatinib (Glivec) a sunitinib (Sutent). Jejich účinnost u tohoto chemo- i radiorezistentního onemocnění byla prokázána v klinických studiích fáze II a III. Příkladem je velká klinická studie CSTI571 (protokol B2222), která prokázala benefit léčby u 84 % pacientů, medián přežití činil 57 měsíců. Další prací byla Severoamerická studie fáze III SWOG S0033/CALGB 150105. Efektivita léčby se lišila dle typu mutace; přítomnost mutace c-KIT v exonu 11 korelovala s lepším efektem léčby oproti mutaci v exonu 9 či nemutované formě genu [1].

V klinických studiích fáze I/II byla potvrzena účinnost sunitinibu oproti placebu u GIST rezistentních na imatinib. V rámci dvojitě zaslepené studie fáze III bylo odpovědi na léčbu v případě sunitinibu oproti placebu dosaženo u 57 % nemocných. Ve větvi se sunitinibem došlo také k výraznému prodloužení doby do progrese (PFS) [2].

Výsledky léčby preparáty imatinibem a sunitibem zjištěné v rámci registru reGISTer jsou plně srovnatelné s výsledky velkých klinických studií, resp. dokonce lepší. Údaje pocházejí z klinických pracovišť v České a Slovenské republice, máme tedy možnost získat aktuální klinická data vycházející přímo z praxe.

Poděkování

Autorka článku děkuje za přípravu podkladů všem lékařům, kteří se podílejí na zadávání dat do registru, a pracovníkům Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně za zpracování dat.

MUDr. Andrea Jurečková

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: jureckova@mou.cz