Chirurgická liečba pľúcnych metastáz kolorektálneho karcinómu –  prežívanie a prognostické faktory

Souhrn

Východiská:
Kolorektálny karcinóm má zo všetkých nádorových ochorení celosvetovo tretí najvyššiu incidenciu. Slovenská republika patrí dlhodobo medzi krajiny s najvyšším výskytom. Približne 25 % pacientov má už v čase stanovenia diagnózy súčasne sa vyskytujúce distančné metastázy a celkovo k ich rozvoju dochádza približne v 50 % prípadov. Metastazektómia je prvou možnosťou liečby pľúcnych metastáz kolorektálneho karcinómu a zároveň má potenciálne kuratívny charakter.

Metodika:
V práci autori retrospektívne analyzujú súbor 50 pacientov, ktorí sa podrobili chirurgickej liečbe pre diagnózu pľúcnych metastáz kolorektálneho karcinómu na Klinike hrudníkovej chirurgie JLF UK a UN Martin v rokoch 2003– 2014.

Výsledky:
Operovaných bolo 27 mužov a 23 žien (vekový priemer: 62 a 61 rokov). Solitárnu metastázu malo 52 % pacientov. Pri väčšine operácií sme volili operačný prístup z torakotómie (76 %) a najčastejším typom operačného výkonu bola klinovitá resekcia (74 %). Troj ročné a 5- ročné prežívanie pacientov po kompletnej metastazektómii bolo 55,5 % a 31,8 %, s mediánom prežívania 42 mesiacov. Nezaznamenali sme štatisticky signifikantný vplyv počtu metastáz (p = 0,3297) a dĺžky disease‑free intervalu (p = 0,4423) na dlhodobé prežívanie, ale potvrdili sme významný rozdiel v prežívaní v rôznych prognostických skupinách podľa International Registry of Lung Metastases (p = 0,049).

Záver:
Chirurgické odstránenie pľúcnych metastáz kolorektálneho karcinómu je u selektovaných pacientov významnou liečebnou modalitou, ktorá by mohla predĺžiť ich prežaívnie, zlepšiť prognózu a zároveň má len minimum komplikácií.Výsledky odzrkadľujú, že najsilnejším prediktívnym ukazovateľom prognózy je začlenenie chorých do prognostických skupín, ktoré determinoval International Registry of Lung Metastases.

Kľúčové slová:
kolorektálny karcinóm –  pľúcne metastázy ektómia –  prežívanie

Úvod

Kolorektálny karcinóm (colorectal cancer –  CRC) má zo všetkých nádorových ochorení celosvetovo tretiu najvyššiu incidenciu. Zároveň je štvrtou najčastejšou príčinou smrti na zhubné ochorenie. Podľa posledných odhadov bolo celosvetovo v roku 2012 zistených 1 360 602 nových prípadov CRC. Slovenská republika patrí dlhodobo medzi krajiny s najvyšším výskytom. V roku 2012 bola incidencia CRC v našej krajine, bez ohľadu na vek a pohlavie, druhá najvyššia na celom svete za prvou Kórejskou republikou. Celkový počet 3 963 nových prípadov CRC predstavuje štandardizovanú incidenciu 42,7/ 100 000 a 16,5 % zo všetkých zhubných ochorení. Zároveň je CRC u nás najčastejšou príčinou smrti na nádorové ochorenie u žien a druhou najčastejšou u mužov [1].

Približne 25 % pa­cientov má už v čase stanovenia dia­gnózy súčasne sa vyskytujúce distančné metastázy a celkovo k ich rozvoju dochádza približne v 50 % prípadov. Chirurgická resekcia pľúcnych metastáz ostáva jedinou potencionálnou kurabilnou metódou. Počet vhodných kandidátov pre pľúcnu metastazektómiu sa v posledných dvoch dekádach zvýšil, pričom stála pozornosť sa venuje indikačným kritériám a prognostickým faktorom [2].

Mnohí autori sa zaoberajú rôznymi prognostickými faktormi, ktoré ovplyvňujú celkové prežívanie (overall survival – OS) pa­cientov s metastatickým CRC (metastatic colorectal cancer –  mCRC). Medzi takéto vplyvy patrí histologický typ a stupeň diferenciácie primárneho tumoru, synchrónny vs. metachrónny výskyt metastáz, veľkosť a počet metastáz, disease‑free interval (DFI), tumor doubling time (TDT), bio­logická agresivita nádoru, pozitívny nález metastáz v lymfatických uzlinách (LU), R0 resekcia a v prípade CRC aj sérové hodnoty karcinoembryonálneho antigénu (CEA).

Pravdepodobne najefektívnejším prognostickým systémom, ktorý je zároveň jednoduchý a platný pre rôzne typy metastatických nádorov, sú prognostické skupiny podľa International Registry of Lung Metastases (IRLM) (tab. 1) [3].

Za ostatné roky boli pozorované jasne sa zlepšujúce výsledky pa­cientov s mCRC, pričom medián OS v klinických štúdiách dosahuje takmer 30 mesiacov [4].

V predkladanej práci sa autori venujú analýze údajov súvisiacich s chirurgickým odstránením pľúcnych metastáz CRC a zhodnoteniu vplyvu určitých prognostických faktorov na prežívanie pa­cientov na základe 12- ročných skúseností s danou problematikou.

Materiál a metodika

Retrospektívne sú vyhodnotené údaje o 50 pa­cientoch, ktorí podstúpili spolu 55 chirurgických zákrokov pre pľúcne metastázy CRC na Klinike hrudníkovej chirurgie JLF UK a UN Martin v rokoch 2003–2014. Išlo o 27 mužov (54 %) a 23 žien (46 %). Vekový priemer bol 61 a 62 rokov, v rozmedzí 44– 80 rokov, medián 62 rokov. Spracované boli údaje o veku a pohlaví pa­cientov, počte a lokalizácii metastatických ložísk, DFI, type operačného výkonu, komplikáciách, dĺžke drenáže a dĺžke hospitalizácie.

U všetkých pa­cientov bol primárny nádor odstránený radikálnou chirurgickou resekciou. Údaje o ďalšej onkologickej liečbe nie sú vyhodnotené. Prítomnosť solitárnej metastázy sme zaznamenali v 26 prípadoch (52 %) a prítomnosť viacerých metastáz v 24 prípadoch (48 %). V 42 prípadoch (84 %) boli metastázy lokalizované unilaterálne a v ôsmich prípadoch (16 %) bilaterálne. Unilaterálne vpravo boli metastázy prítomné v 24 prípadoch (48 %) a unilaterálne vľavo v 18 prípadoch (36 %). Priemerný DFI bol 32,7 mesiacov, v rozsahu 2– 105 mesiacov, s mediánom 25,5 mesiacov. Na základe hodnoty DFI boli respondenti kategorizovaní do dvoch skupín: počet pa­cientov s DFI ≤ 36 mesiacov bol 34 (68 %) a počet pa­cientov s DFI > 36 mesiacov bol 16 (32 %). Podľa klasifikácie IRLM boli pa­cienti rozdelení nasledovne: do I. skupiny (DFI > 36 mesiacov + solitárna metastáza) sa začlenilo osem pa­cientov (16 %), do II. skupiny (DFI < 36 mesiacov alebo mnohopočetné metastázy) 31 pa­cientov (62 %) a do III. skupiny (DFI < 36 mesiacov a mnohopočetné metastázy) patrilo 11 pa­cientov (22 %). V IV. skupine sa z nášho súboru pa­cientov nenachádzal ani jeden, keďže do našej štúdie neboli zaradení pa­cienti s neresekabilným nálezom. Celkový prehľad súboru pa­cientov uvádza tab. 2.

Pri všetkých metastazektómiach boli dodržané nasledujúce indikačné kritéria: pa­cient bol bez známok rekurencie primárneho nádoru, predoperačné vyšetrenia vylúčili možnosť diseminácie základného ochorenia, podľa predoperačných rádiologických vyšetrení (RTG, CT a/ alebo podľa dostupnosti PET, resp. PET‑ CT metód) boli metastázy radikálne resekabilné. Viacpočetné ložiská ani opakované resekcie neboli pre pľúcnu metastazektómiu kontraindikované. Všetky operácie boli vykonané v celkovej anestézii so selektívnou pľúcnou ventiláciou. Lymfadenektómia nebola realizovaná rutinne, súčasťou resekcie bola iba v prípade pozitívneho výsledku rádiologického vyšetrenia alebo pri peroperačnom náleze zväčšených alebo inak suspektných lymfatických uzlín (LU) –  tzv. sampling LU. OS pa­cientov bolo štatisticky hodnotené pomocou Kaplan‑ Meierovej analýzy OS a komparácia kriviek bola realizovaná použitím Log‑rank testu. Za štatisticky signifikantný rozdiel bola považovaná hodnota p < 0,05.

Výsledky

V súbore 50 pa­cientov bolo vykonaných celkom 55 chirurgických výkonov. Vo väčšine prípadov (76,36 %) bola resekcia realizovaná otvoreným prístupom z torakotómie. Pri bilaterálnom postihnutí pľúc bol u troch pa­cientov (5,46 %) volený prístup z mediálnej sternotómie. V prípadoch, ktoré to umožňovali (18,18 %), bol výkon realizovaný prostredníctvom videotorakoskopie.

Z resekčných techník prevládala klinovitá resekcia (74 %), nasleduje lobektómia (15 %), precízna excízia (9 %) a v jednom prípade bola vykonaná pneumonektómia (2 %). Neanatomické resekcie tvorili prevažnú väčšinu výkonov (89 %).

Maximálny počet odstránených metastáz v rámci jedného výkonu bol päť. Dvaja pa­cienti podstúpili metachrónnu resekciu pre bilaterálny výskyt metastáz. U troch pa­cientov sme boli nútení vykonať metastazektómiu opakovane pre recidívu ochorenia. U týchto pa­cientov sa nejednalo o lokálnu recidívu, ale o nové metastáze ložiská na pôvodne torakotomovanej strane, pričom u dvoch pa­cientov bolo prítomné ložisko v tom istom laloku ako prvotné metastázové ložisko. Pa­cienti boli indikovaní k retorakotómii a klinovitej resekcii nových ložísk. Z technického hľadiska treba každú remetastazektómiu v teréne predošlej torakotómie pokladať za problematickejšiu vzhľadom k zrastom, krvácaniu z nich, neprehľadnosti operačného poľa, jazvovitým zmenám pľúcneho parenchýmu po predošlej resekcii.

Sampling LU bol súčasťou 11 operácií (20 %), pričom v dvoch prípadoch bolo histologicky dokázané metastatické postihnutie LU (hilových alebo mediastinálnych). Priemerná dĺžka drenáže hrudníka bola šesť dní a priemerná dĺžka hospitalizácie bola 10 dní. Kratšia doba hospitalizácie bola po videotorakoskopických operáciách (v priemere 6,5 dňa). V pooperačnom období sme pozorovali tieto komplikácie: fluidotorax (3-krát), reziduálny pneumotorax (1-krát) a paroxyzmálnu tachyarytmiu (1-krát). Morbidita predstavovala 9,1 %. Počas 30 dní od operácie nedošlo k žiadnemu úmrtiu. Prehľad charakteristík operačných výkonov uvádza tab. 3.

Trojročné OS pa­cientov po kompletnej resekcii pľúcnych metastáz CRC bolo 55,5 %. Päťročné OS bolo 31,8 %, medián OS bol 42 mesiacov (graf 1).

Pri porovnávaní OS pa­cientov vzhľadom na dĺžku DFI sme nepozorovali štatisticky signifikantný rozdiel. Medián OS pre DFI ≤ 36 mesiacov bol 42 mesiacov a pre DFI > 36 mesiacov bol 46 mesiacov (p = 0,4423) (graf 2). Pa­cienti so solitárnou metastázou mali lepšie OS ako pa­cienti s viacpočetnými metastázami, ale tento rozdiel nebol štatisticky signifikantný (p = 0,3297) (graf 3).

V jednotlivých triedach podľa IRLM boli zaznamenané štatisticky signifikantné rozdiely v OS pa­cientov. Medián OS v jednotlivých prognostických skupinách (I, II a III) bol 69, 46 a 19 mesiacov (p = 0,049) (graf 4).

Diskusia

Chirurgická resekcia pľúcnych metastáz je považovaná za bezpečnú a efektívnu terapeutickú metódu. V našom súbore majorita pa­cientov podstúpila resekciu otvoreným prístupom (82 %), v zvyšných prípadoch bola použitá videotorakoskopia (VTS). V rámci otvoreného prístupu väčšina hrudných chirurgov preferuje posterolaterálnu torakotómiu [5]. Tento prístup sme najčastejšie využívali aj my (76 %). Chao et al preukázali, že výber chirurgického prístupu u pa­cientov s pľúcnymi metastázami CRC nemá významný vplyv na 5-ročné OS (51 % –  torakotómia vs. 43 % –  VTS) ani na recidívu ochorenia [6]. Signifikantný rozdiel v 5- ročnom OS nezaznamenali ani Nakajima et al (49,3 % –  torakotómia vs. 39,5 % –  VTS) [7]. Carballo et al dokonca udávajú lepšie OS pa­cientov po VTS metastazektómii [8]. Použitie VTS je však v pľúcnej metastazektómii stále diskutovanou témou i v prípade výskytu solitárnej lézie [9]. Niektoré štúdie považujú VTS za ekvivalentnú metódu v pľúcnej metastazektómii [8], avšak podľa odporúčaní ESTS má peroperačná manuálna palpácia stále zásadný význam v detekcii intraparenchymálnych ložísk [10].

Za onkologicky radikálnu pľúcnu metastazektómiu je pokladaná resekcia, pri ktorej línie resekcie prebiehajú zdravým pľúcnym tkanivom. Zároveň má byť podľa možností resekcia pľúcneho parenchýmu čo najkonzervatívnejšia [9]. Rozsah resekcie pre metastázy je od atypickej klinovitej resekcie po rôzne typy anatomických pľúcnych resekcií. Najčastejším typom je práve klinovitá resekcia [2,10]. Medzi operačnými výkonmi prevažovala aj v našom súbore (74 %). Lobektómia je indikovaná pri postihnutí jedného laloka viacerými ložiskami alebo pri ich centrálnom uložení v blízkosti pľúcneho hílu. Podobne prísne indikačné kritéria má aj pneumonektómia. Tú sme považovali za oprávnenú u jedného pa­cienta, u ktorého sa dokázal výskyt centrálne lokalizovaných piatich ložísk v jednom pľúcnom krídle.

Sampling uzlín pre suspektný rádiologický a peroperačný nález sme vykonali u 20 % pa­cientov. U 10 % vyšetrených pa­cientov sme potvrdili postihnutie LU. Je publikovaných viacero štúdií, ktoré sa zaoberajú problematikou postihnutia mediastinálnych LU v súvislosti s pľúc­nymi metastázami CRC. Tieto štúdie udávajú metastatické postihnutie LU v 12,9– 19 % prípadov. Zároveň je podľa nich pozitívny nález v mediastinálnych LU spájaný s horším OS [11– 13]. Podľa publikovaných výsledkov získaných z rozsiahleho súboru pa­cientov CT, PET ani predoperačné vyšetrenie CEA nie sú dostatočne senzitívne k detekcii malígnych mediastinálnych LU, a preto by systematická mediastinálna lymfadenektómia mala byť súčasťou každej resekcie pľúcnych metastáz CRC, čím by sa zlepšila prognóza pa­cientov [14]. Na druhej strane metastatické ochorenie rozšírené do hilových alebo mediastinálnych lymfatických uzlín môže predpokladať ďalšiu disemináciu ochorenia a fakt, že metastezektómia pravdepodobne neovplyvní ďalší priebeh ochorenia. Preto je dôležité do budúcnosti zadefinovať, či prítomnosť ochorenia v lymfatických uzlinách nie je kontraindikáciou metastezektómie a či nie je nutné predoperačne vylúčiť postihnutie LU cestou endobronchiálnej ultrasonografie (EBUS) alebo mediastinoskopie.

Štúdie potvrdzujú, že pľúcna metastazektómia je bezpečná terapeutická metóda. Viacerí autori uvádzajú najvyšší výskyt komplikácií u menej ako 17 % pa­cientov a nulovú 30- dňovú letalitu [13,15]. V 30- dňovom pooperačnom intervale nenastalo úmrtie pa­cienta ani v našom súbore. Výskyt komplikácii sme zaznamenali v 9,1 % prípadov.

Dlhodobé prežívanie po resekcii pľúc­nych metastáz CRC analyzuje veľké množstvo štúdií. Podľa údajov z IRLM je 5- ročné OS pa­cientov po kompletnej resekcii 36 % a 10- ročné 26 % [3]. Podľa Girarda et al je 5-ročné a 10- ročné OS 27 % a 22 % [16]. Saito et al udávajú vo svojej štúdii 5- ročné OS 39,6 % a 10- ročné 37,2 % [17]. V nami prezentovanom súbore dosahuje 3- ročné OS 55,5 % a 5- ročné OS 31,8 %. Na základe uvedených údajov možno konštatovať, že pľúcna metastazektómia predl-žuje dlhodobé prežívanie pa­cientov s mCRC.

Pri hodnotení vplyvu DFI na prežívanie Pfannschmidt et al nenašli signifikantnú dĺžku DFI, ktorá by bola pre pa­cientov predikciou dobrého, resp. zlého výsledku [12]. Pastorino et al zadefinovali, že objavenie sa metastázy po dobe dlhšej ako 36 mesiacov je spájané s dlhším OS v porovnaní so skoršou manifestáciou [3]. Pa­cienti s DFI > 36 majú lepšiu prognózu prežívania a tento rozdiel je štatisticky signifikantný aj podľa niektorých iných autorov [15,18]. Iní autori nezaznamenali signifikantný rozdiel v OS v závislosti na dĺžke DFI [9,19]. Takýto rozdiel nebol zistený ani v našom súbore (p = 0,4423), pričom zaznamenaná dĺžka DFI bola v rozmedzí 2–105 mesiacov.

V otázke vplyvu počtu metastáz na dĺžku OS pa­cientov nenájdeme v literatúre jednotnú a jednoznačnú odpoveď, i keď podľa väčšiny publikovaných štúdií sa počet metastáz radí medzi dôležité prognostické faktory dlhodobého prežívania. Podľa Zam­pina et al je počet metastáz jeden zo štyroch štatisticky významných prognostických faktorov OS [20]. Rovnaký záver vo svojich štúdiách vyslovujú aj iní autori, ktorí pozorovali dlhšie prežívanie pa­cientov so solitárnou metastázou [12,17]. Naopak Rena et al nepotvrdili štatisticky signifikantný rozdiel v OS v spojitosti s počtom meta-stáz [18]. Podobne ani v našej štúdii nebol rozdiel medzi OS pa­cien­tov so solitárnou, resp. s viacpočetnými metastázami štatisticky signifikantný (p = 0,3297).

Od roku 1997, kedy boli publikované výsledky IRLM, sa resekcia pľúcnych metastáz stala rozšíreným výkonom na pracoviskách hrudníkovej chirurgie. Jej najdôležitejším komponentom bolo vytvorenie prognostických skupín na základe prítomnosti určitých rizikových faktorov: resekabilita, počet metastáz a hodnota DFI [3]. Delenie do štyroch prognostických skupín podľa IRLM dodnes ostáva platným a efektívnym prediktívnym nástrojom prežívania, ktorý možno aplikovať pre rôzne typy nádorov. Aj v našom súbore sa medzi jednotlivými klasifikačnými triedami potvrdil štatisticky signifikantný rozdiel v OS (p = 0,049).

Záver

Radikálna pľúcna metastazektómia sa javí ako nástroj, ktorý by mohol predĺžiť celkové prežívanie pa­cientov s CRC.

Benefit pľúcnej metastazektómie však možno očakávať iba u pa­cientov, ktorí splnia indikačné kritéria. Preferovaným operačným prístupom je otvorená torakotómia a za dostatočne radikálnu operáciu je považovaná klinovitá resekcia šetriaca pľúcny parenchým. Minimálny počet komplikácií a pooperačných úmrtí potvrdzuje bezpečnosť pľúcnych metastazektómií.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Anton Dzian, PhD.

Klinika hrudníkovej chirurgie

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: anton.dzian@gmail.com

Obdržané: 20. 7. 2015

Prijaté: 23. 8. 2015