Aktuality z odborného tisku

Cancer Immunotherapy Efficacy and Patients‘ Sex: A Systematic Review and Meta-analysis

Conforti F, Pala L, Bagnardi V et al.

Lancet Oncol 2018. pii: S1470-2045 (18) 30261-4. doi: 10.1016/S1470-2045 (18) 30261-4.

Navzdory uznávanému dimorfizmu pohlaví, je málo dostupných dat týkajících se odpovědi imunitního systému a účinnosti checkpoint inhibitorů u mužů a žen. V této analýze autoři publikují systematický přehled hodnocení heterogenity efektu těchto inhibitorů mezi jednotlivými pohlavími, který byl získán prohledáváním databází PubMed, MEDLINE, Embase a Scopus do 30. listopadu 2017. Byly analyzovány randomizované kontrolované studie inhibitorů kontrolního bodu (inhibitory PD-1, CTLA-4 nebo obojí), které měly dostupné údaje poměru rizik (hazard ratio – HR) pro úmrtí podle pohlaví pacienta. Současně byla vyhodnocena i abstrakta a prezentace ze všech významných konferencí, vyřazeny byly nerandomizované studie. Primárním cílovým ukazatelem bylo vyhodnocení rozdílu v účinnosti checkpoint inhibitorů mezi muži a ženami. Ze 7 133 studií bylo 20 způsobilých randomizovaných kontrolovaných studií s léky ipilimumab, tremelimumab, nivolumab nebo pembrolizumab, které uváděly celkové přežití (overall survival – OS) podle pohlaví pacienta. Celkově bylo do analýzy zahrnuto 11 351 pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem (7 646 (67 %) mužů a 3 705 (33 %) žen). Nejčastějšími typy onemocnění byly melanom (3 632 (32 %)) a nemalobuněčný karcinom plic (non-small-cell lung cancer – NSCLC) (3 482 (31 %)). HR pro souhrnnou celkovou dobu přežití byl 0,75 (95% CI 0,65–0,79) u mužských pacientů léčených checkpoint inhibitory ve srovnání s muži léčenými v kontrolních skupinách. U žen byl HR OS ve srovnání s kontrolními skupinami 0,86 (95% CI 0,79–0,93). Rozdíl v účinnosti mezi muži a ženami léčenými checkpoint inhibitory byl statisticky významný (p = 0,0019). Inhibitory kontrolních bodů mohou zlepšit OS u pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním, jako je melanom a NSCLC, ale zdá se, že velikost přínosu závisí na pohlaví. Analýza zjistila ještě další skutečnost, a to je poměrně malý počet žen zařazených do studií s těmito léky, které tvoří asi 1/3 ze všech zařazených nemocných. Budoucí výzkum by měl vést k většímu zapojení žen do studií a soustředit se na zlepšení účinnosti imunoterapie u žen zkoumáním různých imunoterapeutických přístupů u obou pohlaví.

Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma

Eggermont AM, Blank CU, Mandala M et al.

N Engl J Med 2018; 378 (19): 1789–1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357.

Pembrolizumab prodlužuje přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s pokročilým maligním melanomem. V této dvojitě zaslepené studii fáze III byl hodnocen efekt pembrolizumabu jako adjuvantní léčby u pacientů s resekabilním vysoce rizikovým melanomem stadia III. Pacienti s kompletně resekovaným melanomem stadia III byli randomizováni do ramene s podáním 200 mg pembrolizumabu (514 pacientů) nebo placeba (505 pacientů) intravenózně každé 3 týdny celkem 18 dávek (přibližně 1 rok) nebo do progrese či nepřijatelné toxicity. Při mediánu sledování 15 měsíců byl pembrolizumab spojen se signifikantně delším přežíváním bez známek recidivy než placebo (1letá míra přežití bez recidivy 75,4 % (95% CI 71,3–78,9) vs. 61,0 % (95% CI 56,5–65,1; p < 0,001). U PD-L1-pozitivních nádorů bylo přežití bez známek recidivy také vyšší ve skupině s pembrolizumabem proti placebu (1letá míra přežití bez recidivy 77,1 % (95% CI 72,7–80,9) ve skupině s pembrolizumabem a 62,6 % (95% CI 57,7–67,0) (p < 0,001) ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky stupňů 3–5, byly hlášeny u 14,7 % pacientů ve skupině s pembrolizumabem a u 3,4 % pacientů ve skupině s placebem. U skupiny s pembrolizumabem bylo zaznamenáno jedno úmrtí související s léčbou v důsledku myozitidy. U pacientů s vysoce rizikovým melanomem prokázal pembrolizumab v adjuvantním podání delší přežití bez známek recidivy proti placebu.

Postoperative Concurrent Chemoradiotherapy Versus Postoperative Radiotherapy  in High-risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck:  The Randomized Phase III TROG 05.01 Trial

Porceddu SV, Bressel M, Poulsen MG et al.

J Clin Oncol 2018; 36 (13): 1275–1283. doi: 10.1200/JCO.2017.77.0941.

Cílem analýzy bylo zjistit, zda přidání souběžné chemoterapie k pooperační radioterapii zlepšilo lokoregionální kontrolu u pacientů s vysoce rizikovým skvamózním karcinomem hlavy a krku. Do studie byly randomizováni pacienti po kurativním zákroku a následné radioterapii v dávce mezi 60 až 66 Gy (6–6,5 týdne) s nebo bez týdenního podání karboplatiny (AUC 2).  Celkem 310 pacientů bylo léčeno radioterapií z toho pouze radioterapií 157, kombinací s chemoterapií 153 nemocných. Medián sledování byl 60 měsíců. Míra lokoregionálních relapsů ve 2 a 5 letech byla 88 % (95% CI 83–93) a 83 % (95% CI 77–90) pro pacienty s radioterapií a 89 % (95% CI 84–94) a 87 % (95% CI 81–93; HR 0,84; 95% CI 0,46–1,55; p = 0,58) u pacientů léčených i chemoterapií. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v času do progrese a celkovém přežití. Léčba byla dobře tolerována v obou ramenech, bez pozorovaného zvýšení toxicity radioterapie s karboplatinou. Závěrem autoři uvádí, že nebyl pozorován žádný přínos přidáním týdenní karboplatiny k radioterapii u pacientů po chirurgickém výkonu pro vysoce rizikový spinocelulární karcinom hlavy a krku.

Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial

Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA et al.

J Clin Oncol 2018; 36 (11): 1080–1087. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3657.

Docetaxel přidaný k androgen deprivační léčbě (androgen deprivation therapy – ADT) významně prodlužuje celkové přežití (overall survival – OS) některých pacientů s metastatickým hormonálně citlivým karcinomem prostaty. V této analýze jsou hodnoceny výsledky studie CHAARTED, zaměřené na objem vlastního nádoru. Ve studii bylo analyzováno 790 pacientů s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty a randomizováno k léčbě ADT v kombinaci s docetaxelem 75 mg/m² do šesti cyklů nebo k samotnému podání ADT. Primárním cílem studie bylo OS. Průměrná doba OS byla 57,7 měsíce pro rameno chemohormonální terapie oproti 47,2 měsíci pro samotnou ADT (HR 0,72; 95% CI 0,59–0,89; p = 0,0018). U pacientů s vysokým objemem onemocnění (n = 513) byl medián OS 51,2 měsíce s chemohormonální terapií oproti 34,4 měsíci s ADT samotnou (HR 0,63;  95% CI 0,50–0,79; p < 0,001). U osob s malým objemem onemocnění (n = 277) nebyl pozorován žádný přínos v OS (HR 1,04; 95%  CI 0,70–1,55; p = 0,86). Závěrem lze tedy říci, že klinický přínos chemohormonální léčby při prodloužení OS byl potvrzen  u pacientů s velkým objemem onemocnění, u pacientů s malým objemem onemocnění však žádný přínos v OS nebyl zjištěn.

PERSEPHONE: 6 Versus 12 Months (m) of Adjuvant Trastuzumab in Patients (pts)  with HER2 Positive (+) Early Breast Cancer (EBC): Randomised Phase 3 Non-inferiority Trial with Definitive 4-year (yr) Disease-free Survival (DFS) Results

Earl HM, Hiller L, Vallier AL et al.

J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl): abstr. 506.

Adjuvantní podání trastuzumabu prokázalo efekt u pacientek s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu, podávání v délce 12 měsíců však bylo empiricky přijato z klíčových registračních studií. Kratší doba podávání by mohla snížit toxicitu a náklady a zároveň poskytnout podobnou účinnost. PERSEPHONE je randomizovaná studie fáze III porovnávající 6-a 12měsíční podání trastuzumabu u pacientek s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu testující non-inferioritu 6měsíčního podání, do níž bylo randomizováno 4 089 nemocných v období říjen 2007 až červenec 2015. ER pozitivních bylo 69 % pacientek, chemoterapií na bázi antracyklinů bylo léčeno 41 %, kombinací léčby antracyklin a taxan 49 %, 10 % pacientek dostávalo chemoterapii na bázi taxanů, adjuvantní chemoterapii absolvovalo celkem 85 % nemocných a sekvenční trastuzumab 54 %. Při mediánu sledování 4,9 roku bylo zaznamenáno 319 (8 %) úmrtí a 500 (12 %) recidiv. Při 4letém DFS ve výši 89 % (95% CI 88–91) byl v obou ramenech limit non-inferiority poměru rizika (hazard ratio – HR) nastaven na 1,29. Výpočet HR byl 1,05 (95% CI 0,88–1,25, 95. percentil = 1,22) demonstrující non-inferioritu (HR < 1,29) 6měsíčního podání trastuzumabu (p = 0,01). Počet srdečních příhod byl snížen při 6měsíčním podávání (4 vs. 8 % při 12měsíční aplikaci; p < 0,0001). Studie PERSEPHONE prokázala, že 6 měsíců podání trastuzumabu je non-inferiorních vůči 12měsíční aplikaci. Tyto výsledky tak podporují možnost snížení standardního trvání léčby adjuvantním trastuzumabem na dobu 6 měsíců.

Články vybrala a komentovala

MU Dr. Jana Halámková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno