Možná úloha ľudských herpetických vírusov podčeľade Alphaherpesvirinae pri vzniku niektorých nádorových ochorení

Súhrn

Ľudské vírusy herpes simplex typ 1 a 2 (HSV-1, HSV-2) sa väčšinou na základe séroepidemiologických štúdií dávajú do súvislosti s viacerými nádorovými ochoreniami. Nepredpokladá sa však, že by pri vzniku nádorov mali priamu úlohu. Pôsobia pravdepodobne len ako kofaktory. Experimentálne sa podarilo dokázať ich schopnosť transformovať bunky in vitro odstránením ich vysokej lytickej schopnosti určitou dávkou UV žiarenia alebo fotoinaktiváciou v prítomnosti fotosenzitizérov, napr. neutrálnej červene alebo metylénovej modrej alebo kultiváciou v podmienkách potláčajúcich ich lytickú schopnosť. K vzniku nádorov by mohli prispieť niekoľkými mechanizmami. Podľa mechanizmu „hit and run“ navodí vírusová DNA interakciou s bunkovou DNA a indukciou genetických a epigenetických zmien len iniciáciu transformácie a na ďalšom procese neoplastickej progresie sa už nepodiela. Podľa mechanizmu „hijacking“ môže vírusový produkt v infikovaných bunkách aktivovať signálnu dráhu a spôsobiť tým nekontrolovateľnú proliferáciu. Takýmto produktom je napr. produkt génu HSV-2 označovaného ako ICP10, ktorý kóduje onkoproteín RR1PK aktivujúci signálnu dráhu Ras. V dvoch prípadoch, v prípade serózneho karcinómu vaječníkov a v niektorých nádoroch prostaty boli dokázané vírusom kódované mikroRNA ako možní spolopôvodcovia vzniku nádorov. Možnú úlohu by mohli hrať aj nedávno popísané rastové faktory asociované s herpetickými vírusmi s transformačným a transformáciu potláčajúcim účinkom. Nakoniec, existuje rad dôkazov, že HSV-2 môže zvyšovať riziko vzniku cervikálneho karcinómu po infekcii s ľudskými papilómovými vírusmi.

Kľúčové slová:
HSV-1 – HSV-2 – nádory – mechanizmy transformácie

Úvod

Ľudské herpetické vírusy podčeľade Alphaherpesvirinae, Herpes simplex vírus typ 1 (HSV-1) známy ako pôvodca oparu a Herpes simplex vírus typ 2 (HSV-2), pôvodca genitálneho herpesu sú v ľudskej populácii početne rozšírené. Za normálnych okolností spôsobujú pľuzgieriky na koži a slizniciach. Po primárnej infekcii ostávajú po celú dobu života hostiteľa v stave latencie. Genóm HSV-1 ostáva latentný v senzorických neurónoch ganglia trojklanného nervu, kým genóm HSV-2 sa nachádza v sakrálnom gangliu. Spontánne alebo vplyvom rozličných stimulov dochádza k aktivácii latencie a vzniku sekundárnych herpetických infekcii. Je však možná aj alternatívna cesta vedúca k transformácii a vzniku nádorov. Táto možnosť je u HSV-1 a HSV-2 zatiaľ len hypotetická [1]. U niektorých iných ľudských herpetických vírusov patriacich do iných podčeľadí bola dokázaná onkogenita a sú považované za pôvodcov niektorých nádorových ochorení. Tak napr. vírus Epsteina a Barrovej (EBV), pôvodca infekčnej mononukleózy, je asociovaný s určitými druhmi nádorov ako sú napr. Hodgkinov lymfóm, Burkittov lymfóm, rakovina žalúdka alebo nazofaryngeálny karcinóm [2,3]. Podobne onkogénny je aj vírus asociovaný s Kaposiho sarkómom (Kaposi‘s sarcoma-associated herpesvirus – KSAV) [4]. U HSV-1 a HSV-2 nebol dokázaný vzťah k nijakým nádorovým ochoreniam. Predpokladá sa však, že v niektorých prípadoch by mohli mať nepriamu úlohu a pôsobiť ako kofaktory alebo kokancerogény. Metgut et al [5] a Gupta a Metgut [6] sa domnievajú, že takúto úlohu by mohli HSV-1 a HSV-2 mať pri vzniku orálneho karcinómu, v oboch prípadoch sa však jednalo len o nepotvrdené hypotézy. Existuje však rad nepriamych biologických a seroepidemiologických dôkazov ako aj experimentov na zvieratách, ktoré poukazujú na možný vzťah HSV-1 a HSV-2 k niektorým nádorovým ochoreniam.

Séroepidemiologické  a biologické štúdie

Už v 70. a 80. rokoch minulého storočia bolo množstvo prác, ktoré poukazovali na to, že pacienti s niektorými nádorovými ochoreniami majú zvýšenú hladinu protilátok voči HSV-1 a HSV-2. V tomto smere je najlepšie preštudovaný cervikálny karcinóm, ktorý sa dáva do vzťahu k HSV-2 [7–9]. V bunkách cervikálneho karcinómu kultivovaných in vitro boli dokázané vírus-špecifické antigény [10–12], v jednom prípade došlo v týchto nádorových bunkách aj k aktivácii latentného HSV-2 [13]. Podobné výsledky sú dosahované aj v súčasnosti, Li a Wen [14] považujú sérostatus HSV-2 za nezávislý indikátor cervikálnych nádorov. Koanga et al [15] sa domnievajú, že infekcia s HSV-2 by mohla hrať pri vzniku cervikálneho karcinómu nepriamu úlohu navodením zápalového procesu vedúceho ku genotoxickým poškodeniam. Tomkins et al [16] dokázali v prípade infekcie s HSV-2 patologické zmeny pripomínajúce cervikálny nádor bez prítomnosti ľudských vírusov papilómov (human papilloma viru – HPV).

Na druhej strane Vonka et al [17] nedokázali nijaký vzťah medzi výskytom cervikálneho karcinómu a výskytom pritilátok voči HSV-2, aj keď nepriamu úlohu tohto vírusu nevylúčili, a také isté výsledky dosiahli aj Lehtinen et al [18]. V súčasnosti sú však za hlavných pôvodcov cervikálneho karcinómu považované HPV [19,20]. Touto problematikou sa už podrobne zaoberali Váňová a Golais [21]. Sú však dôkazy, že HSV-2 môže zvyšovať riziko vzniku cervikálneho karcinómu po infekcii s HPV [22,23] Zhao et al [24] zistili, že koinfekcia HSV-2 s HPV v prípade cervikálnej intraepiteliálnej neoplazie a v prípade karcinómu dlaždicových buniek bola podstatne vyššia ako u zdravých žien. Pomer šancí (odds ratios – ORs) bol v prvom prípade 34,2 a v druhom prípade 61,1. Je otázka, akým mechanizmom by mohol HSV-2 prispieť k vzniku a progresii cervikálnych nádorov. Cervikálna intraepiteliálna neoplazia (CIN) má III štádia – CIN I, mierne štádium, CIN II mierna dysplazia a CIN III, ktorá vedie od závažnej dysplazie až k vzniku invazívneho karcinómu [25,26]. Perzistentná, latentná alebo abortívna infekcia cervikálnych buniek samotným HSV-2 by mohla viesť k vzniku zmien pripomínajúcich CIN [16] v dôsledku mutácii, aktivácii syntézy ribonukleotid reduktázy (RRA) a produkcie rastových faktorov [27]. Tieto zmeny by potom mohli počas dvojitej infekcie HSV-2 a HPV výrazne prispieť k vzniku cervikálnych karcinómov, ako je uvedené na obr. 1 [27].

Podobná situácia je aj s HSV-1 a jeho možného vzťahu k nádorov hlavy a krku, ale hlavne nádorov ústnej dutiny. Parker et al [28] zistili, že séropozitivita na HSV-1 a HSV-2 nemusí priamo ovplyvňovať výskyt nádorov hlavy a krku, ale môže zvyšovať riziko spojené s fajčením, alkoholizmom alebo infekciou papilómovými vírusmi. Shillitoe a Silverman [29] zistili u pacientov s nádormi ústnej dutiny zvýšenú hladinu protilátok voči HSV-1 a Vijayakumar et al [30] dokázali v nádorových bunkách pacientov antigény HSV-1 metódou imunofluorescencie a imunoperoxidázovej techniky. Neskôr však Steele a Shillitoe [31] začali predpokladať, že HSV-1 pôsobí spolu s inými kofaktormi. Podobne aj u nádorov orofaryngu predstavuje výskyt protilátok voči HSV-1 len mierne riziko, ktoré však môže byť zvýšené prítomnosťou papilómových vírusov, ako uvádzajú Starr et al [32]. Problematika vzťahu HSV-1 k nádorom hlavy a krku je predmetom aj ďaľších štúdií. Jain [33] nedokázal v prípade orálneho karcinómu preukazný rozdiel v hladine IgG proti HSV-1 medzi prekancerogénnymi a karcinogénnymi pacientmi (p = 0,629), avšak štatisticky významné rozdiely boli dokázané medzi kontrolnou skupinou a prekancerogénnymi/karcinogénnymi pacientmi (p = 0,001). Osman et al [34] vyšetrili 177 vzoriek orálneho karcinómu a v 22 vzorkách dokázali metódou polymerázové reťazové reakcie (polymerase chain reaction – PCR) DNA HSV-1 a v 8 vzorkách DNA HSV-2. V dvoch prípadoch bol dokázaný HSV-1 v bunkách laryngeálneho nádoru negatívnych na HPV. Lowenthal a Lin [35] dokázali vírus imunocytochemickými metódami a Devilleres-Mendoza a Chang [36] na základe histopatológie. Bolo dokázané, že HSV-1 môže expresiu HPV ovplyvňovať aj in vitro. Turunen et al [37] zistili, že infekcia buniek UD-SCC-2 derivovaných z hypolaryngeálneho karcinómu pozitívna na HPV16 vedie k zvýšenej expresii genómu HPV po ožiarení s RTG.

HSV-1 a HSV-2 boli dokázané vo všetkých študovaných typoch nádorov štítnej žľazy. Počas rastu nádorov získavali dokonca tyroidné bunky vyššiu vnímavosť na HSV v dôsledku zvýšenej expresie nektínu-1, ktorý má funkciu mediátora penetrácie vírusu do bunky [38,39]. Kofman et al [40] však predpokladajú, že HSV má v tomto prípade len nepriamu úlohu, vznik nádorov navodzuje potlačením apoptózy a takýto mechanizmus predpokladajú aj pri niektorých mozgových nádoroch. Thomas et al [41] poukazujú na možný vzťah medzi hladinou protilátok voči HSV-2 a nádorom prostaty. Ypiranga a Moraes [42] dokázali DNA HSV-1 v kožných epiteliálnych nádoroch.

Experimentálne štúdie

Experimentálne štúdie s cieľom dokázať onkogenicitu HSV-1 a HSV-2 sa zakladali na prácach v bunkových kultúrach a experimentálnych zvieratách. Onkogénne vírusy navodzujú v infikovaných bunkách stav, ktorý sa nazýva transformácia buniek. Transformované bunky vykazujú na rozdiel od normálnych stratu kontaktnej inhibície, rastú vo viacerých vrstvách, majú zmenenú morfológiu, chromozómové aberácie, vytvárajú kolónie v riedkom agare a sú onkogénne in vivo, po vpravení do organizmu experimentálnych zvierat vytvárajú nádory [43,44].

Prevažná väčšina herpetických vírusov hlavne z podčeľade Alphaherpesvirinae, ale aj Betaherpesvirinae (cytomegalovírusy) sa vyznačuje vysokou lytickou schopnosťou, t. j. schopnosťou navodiť v infikovaných bunkách zreteľný, cytopatický efekt (CPE) s rýchlym priebehom. Táto vysoká lytická schopnosť znemožňovala štúdium prípadnej onkogénnej aktivity, pretože gény zodpovedné za produktívnu infekciu a lýzu maskovali expresiu génov zodpovedných za možnú transformáciu. Pre štúdium možného onkogénneho potenciálu týchto vírusov bolo potrebné buď selektívne odstrániť lytické gény, alebo nájsť kultivačné podmienky, počas ktorých by bola ich expresia potlačená. Bolo popísaných niekoľko takýchto modelov transformácie. Určitou dávkou UV žiarenia je možné odstrániť lytické gény a bunky je možné transformovať pomocou génov indukujúcich transformáciu, ktoré sú na UV žiarenie rezistentnejšie [45–48]. Podrobne bola študovaná transformácia ľudských a myších buniek aj s myším gamaherpesvírusom 68 (MHV-68) ožiareným UV svetlom. Aj keď je tento vírus zaradený do inej podčeľade Gammaherpesvirinae, v mnohých biologických vlastnostiach pripomína zástupcov čeľade Alphaherpesvirinae [49–51]. Preto výsledky dosiahnuté s týmto vírusom môžu byť aplikovateľné aj na HSV-1 a HSV-2. V bunkách transformovaných s MHV-68 bola dokázaná vírusová DNA metódou PCR a vírusový antigén pomocou imunofluorescencie. Imunofluorescenčné štúdie však navyše ukázali, že v transformovaných bunkách dochádza k rozpadu aktínových filamentov [52]. Podobne bola možná transformácia po infekcii fotoinaktivovaným vírusom, t. j. ak bol vírus zafarbený neutrálnou červeňou alebo metylénovou modrou a ožiarený viditeľným svetlom [53–55]. V ďalších modeloch sa podarila transformácia s ts mutantami HSV-2 pri supraoptimálnej teplote [56] alebo po infekcii krysích embryonálnych buniek s HSV-1 a HSV-2 a ich kultivácii pri suboptimálnych teplotách [57].

Onkogénny potenciál HSV-1 a HSV-2 bol dokázaný aj v experimentálnych zvieratách. Wentz et al [58] použili HSV-1 a HSV-2 inkativované formalínom a UV žiarením. Inaktivovaný vírus aplikovali na cervix myšiek a 78–90 % zvierat vyvinulo premaligné a maligné cervikálne lézie. Podobné výsledky dosiahli Anthony et al [59] s izolovanou DNA HSV-2.

Predpokladané mechanizmy transformácie a onkogenézy

Napriek dôkazom transformačnej aktivity in vitro a onkogénneho potenciálu in vivo mechanizmus transformácie s HSV-1 a HSV-2 nie je zatiaľ známy. Vírus nemá vo svojom genóme nijaký onkogén, ani nekóduje nijaký proteín, ktorý by mohol byť zodpovedný za transformáciu a onkogenicitu. Preto všetky predpokladané mechanizmy sa zakladajú na nepriamej účasti vírusu, ktorý pôsobí ako kofaktor alebo kokancerogén a môže sa rôznymi spôsobmi podieľať na iniciácii transformácie alebo nádorotvorného procesu.

Mechanizmus „hit and run“

Ako už bolo uvedené vyššie, bunky infikované s HSV-1, alebo HSV-2, za podmienok, keď bol ich lytický účinok na bunky odstránený alebo potlačený vedie k zmene morfológie buniek. Vzniknú transformované bunky, ktoré sa spravidla správajú ako onkogénne. Po vpravení do vhodného experimentálneho zvieraťa vyvolávajú nádory [60,61].

Ďalšie práce však ukázali, že takáto transformácia nepripomína „klasickú“ transformáciu s inými DNA vírusmi, napr. adenovírusmi alebo polyómavírusmi. V bunkách transformovaných s HSV-1 a HSV-2 nebola dokázaná stabilná prítomnosť vírusových antigénov pripomínajúcich napr. E1A antigén adenovírusov alebo T antigén vírusov polyómu. Počas pasážovania transformovaných buniek vírusová DNA perzistovala v bunkách veľmi krátko a vírusové proteíny, aj keď boli detegovateľné v prvých pasážach, vo vyšších pasážach ich expresia vymizla. Transformovaný fenotyp buniek však ostal zachovaný. Jediným vysvetlením tohto javu bolo, že vírus je schopný transformovať bunky mechanizmom „hit and run“, t. j. je schopný pôsobiť za určitých podmienok ako mutagén [62–63].

Porovnávaním sekvencií vírusovej DNA v transformovaných bunkách a infikovaním buniek definovanými fragmentami vírusovej DNA sa podarila transformácia. V týchto bunkách sa našli oblasti DNA s transformačnou aktivitou, tzv. minimálne transformačné oblasti (mtr). Transformačná oblasť HSV-1 (mtr-1) sa nachádza v ľavej tretine genómu, zatiaľ čo tie isté funkcie HSV-2 sú rozdelené na mtr-2 a mtr-3 a nachádzajú sa približne v strede genómu [64–67]. Hypotézu „hit and run“ by mohol potvrdzovať aj fakt, že tieto úseky nie sú potrebné na udržiavanie transformovaného fenotypu, podieľajú sa pravdepodobne len na iniciácii transformácie [68,69].

Mechanizmus „hit and run“ sa dlho predpokladal len u herpetických vírusov podčeľade Alphaherpesvirinae. Dnes je však už považovaný za všeobecný mechanizmus transformácie vlastný nielen herpetickým vírusom. Dočasné získanie kompletného alebo nekompletného vírusového genómu môže byť úplne postačujúce na indukciu malignej konverzie buniek in vivo a nádorového rastu. Potom čo vírus navodí dedičné zmeny v expresii bunkového genómu (iniciácia), ďalšia existencia vírusu v bunkách už nie je potrebná. Tento mechanizmus už bol dokázaný napr. u vírusov hepatitídy B a C, u adenovírusov, ale aj u herpetických vírusov z podčeľade Gammaherpesvirinae. Tiež sa predpokladá u retrovírusu HTLV-1 [70].

Mechanizmus „hijacking“

Tento mechanizmus bol popísaný v druhej polovici minulého storočia. HSV-1, HSV-2, ako aj iné herpetické vírusy dokážu celoživotne perzistovať v infikovanom organizme navodením latentnej infekcie, z ktorej sa dokážu periodicky aktivovať navodzujúc sekundárne herpetické infekcie. Na replikáciu po aktivácii latencie sú schopné využívať kľúčové molekuly kaskád signálnych dráh. Avšak väčšina týchto molekúl je zapojená do dôležitých bunkových funkcií ako proliferácia, diferenciácia alebo migrácia buniek, mechanizmy reparácie DNA apod. Nežiadúca aktivácia signálnej dráhy vírusom môže viesť k deregulácii niektorých vyššie uvedených procesov a tým k nekontrolovanej proliferácii buniek. Takýto zásah vírusu nazvali  Filippakis et al [71] „hijacking“. Jedna zo signálnych dráh, ktorá býva často ovplyvňovaná herpetickými vírusmi, je dráha Ras regulujúca široký okruh bunkových funkcií [72].

Zistilo sa, že v géne HSV-2 sa nachádza onkogén označovaný ako ICP10. Je to chimerický gén kódujúci veľkú subjednotku vírusovej ribonukleotid reduktázy (RR1), ale na jeho 5’ konci sa nachádza časť pochádzajúca z buniek kódujúca receptor pre rastový faktor serín-treonín proteín kinázu (PK). Bolo dokázané, že onkoproteín HSV-2 RR1PK aktivuje signálnu dráhu Ras [73–75]. Okrem toho boli dokázané aj iné jeho aktivity, napr. mitogénna aktivita v diploidných bunkách, inhibícia apoptózy v neurónoch, ako aj aktivácia signálnej dráhy ERK (extracellular signal-regulated kinase) [76,77]. Proteín ICP10 bol dokázaný už predtým v bunkách cervikálneho karcinómu [78–80], ale podobný proteín bol dokázaný aj v bunkách melanómu [81]. U HSV-1 je situácia odlišná. Génu ICP10 u HSV-2 zodpovedá gén ICP6, ktorý však nemá funkciu onkogénu [82]. HSV-1 by sa na onkogenéze mohol podieľať napr. potláčaním syntézy niektorých bunkových proteínov [83], aktiváciou syntézy bunkových „heat shock“ proteínov [84,85] alebo potláčaním apoptózy [86–88].

Vírusové miRNA a nádory

MikroRNA (miRNA) sú malé, nekódujúce RNA, ktoré sa viažu na komplementárne sekvencie na 3’ konci netranslatovatelného úseku mRNA, a táto väzba má za následok inhibíciu translácie. Niektoré miRNA sú dôležité pre normálny vývin organizmu, niektoré sú postrádatelné, hrajú však kritickú úlohu v patologických podmienkach, ako sú napr. infekcia vírusmi, tumorigenéza alebo tvorba metastáz [89–90]. Väčšina vírusov kóduje vlastné miRNA s rozmanitými funkciami, napr. predlžujú životnosť infikovaných buniek, obchádzajú imunitnú odpoveď organizmu alebo potláčajú lytickú schopnosť vírusu v perzistentne infikovaných bunkách [91].

Podľa údajov za posledných 5 rokov HSV-1 kóduje 25 a HSV-2 24 rozličných miRNA [92,93]. Ich funkcie sú rozmanité, ale najdôležitejšiu úlohu hrajú pri navodení a udržiavaní latencie a v predlžovaní prežívania infikovaných buniek ovplyvňovaním tak vlastných, ako aj bunkových génov [94–97]. Informácií o možnom vplyve týchto miRNA na vznik nádorových ochorení je zatiaľ pomerne málo. Pandya et al [98] dokázali miRNA HSV-2, miR-H25 v tkanive serózneho karcinómu vaječníkov a považujú ju za dôležitý biomarker spolu s miRNA EBV miR-BERT7, aj keď zatiaľ nie je známe, či sú tieto miRNA priamo zodpovedné za vznik nádoru alebo len indukujú rezistenciu na cytostatiká. Yun et al [99,100] dokázali zvýšenú expresiu dvoch herpetických miRNA, HSV-1-miR-H18 a HSV-2-miR-H9-5p v tkanive nádoru prostaty. K zvýšenej expresii týchto miRNA nedochádzalo v bunkách benignej hyperplazie prostaty. miRNA kódovaná HSV-2, HSV-2-miR-H9-5p bola dokázaná v spojení so vznikom metastáz z nádoru pľúc do kostnej  drene [101].

Nové látky asociované s herpetickými vírusmi pripomínajúce rastové faktory

Skupina nových látok asociovaných s herpetickými vírusmi bola objavená začiatkom 90. rokov minulého storočia. K ich produkcii dochádza v bunkách transformovaných vírusmi alebo v infikovaných bunkách kultivovaných za podmienok nepermisívnych pre replikáciu vírusov. Majú schopnosť transformovať normálne, netransformované bunky, ale ak sa pridajú k transformovaným bunkám, menia ich transformovaný fenotyp na normálny. Obe aktivity je možné neutralizovať protilátkami voči danému vírusu alebo určitými monoklonálnymi protilátkami voči vírusovému glykoproteínu B (gB) [102–103]. Podobný faktor bol dokázaný aj v bunkách transformovaných s MHV-68 [104]. Tieto rastové faktory asociované s herpetickými vírusmi boli zatiaľ dokázané len v podmienkach in vitro, ale predpokladá sa, že k ich produkcii by mohlo dochádzať aj v infikovanom organizme počas perzistentnej alebo latentnej infekcie [105]. Dôležitejšia je však z tohto hľadiska ich schopnosť meniť transformované bunky na bunky s normálnym, netransformovaným fenotypom, ktoré by potenciálne mohli meniť aj fenotyp nádorových buniek v organizme. U faktora asociovaného s MHV-68 sa podarilo s využitím fyzikálno-chemických metód, ako je delenie na kolóne systému vysokorychlostní kapalinové chromatografie (fast protein liquid chromatography – FPLC) Sephadex G15 a kolóne vysokoúčinné kapalinové chromatografie s tzv. obrácenými fázemi (reverse phase high-performance liquid chromatography – RP-HPLC) C18, oddeliť obe aktivity a pripraviť látku len s transformačným účinkom a účinkom potláčajúcim transformáciu [106]. Obe látky by v budúcnosti mohli nájsť uplatnenie. Jedna na štúdium transformácie buniek herpetickými vírusmi, druhá ako nádejná látka s možným účinkom na malignitu nádorových  buniek.

Závery

Otázka vírusovej etiológie rakoviny je veľmi zložitá a je veľmi málo pravdepodobné, že by za vznik rakovinového ochorenia bol zodpovedný nejaký vírus ako jediný kauzatívny agens. To platí aj v prípade HPV ako pôvodcov cervikálneho karcinómu [107]. Hoci je HPV dôležitý pri transformácii cervikálnych epitelových buniek, nie je postačujúcim agensom. K tomu, aby vznikol cervikálny karcinóm, sú potrebné ďalšie kofaktory a procesy odohrávajúce sa v bunkovej a molekulárnej rovine [108,109]. Popri HSV-2 môže byť takýmto vírusovým kofaktorom aj ľudský gamaherpesvírus EBV [23].

V bunkách transformovaných vírusmi „klasickými“ mechanizmami sa nachádzajú vírusom kódované proteíny (onkoproteíny), ktoré môžu slúžiť ako vhodný diagnostický marker.

U HPV sú takýmito onkoproteínmi E6 a E7 [19–21]. V niektorých prípadoch však môže vírus transformovať bunky a ostať pri tom nepoznaný. Je to napr. v prípade transformačného mechanizmu „hit and run“, keď sa vírus, či už ako primárny agens alebo len ako kofaktor, podieľa len na iniciácii transformácie a vzniku nádoru, ale vo finálnom štádiu tumorigenézy sa už v bunkách nijaké vírusové produkty nenachádzajú a takýto mechanizmus sa predpokladá nielen u herpetických vírusov [70]. Podobne aj proteín ICP10 môže jednorázovým zásahom („one-hit“) aktivovať signálnu dráhu Ras, spustiť proces nekontrolovateľnej proliferácie, v ktorom už jeho prítomnosť nie je potrebná [71,77].

Tato práca bola podporená APVV 0621-12.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Mgr. Veronika Mrázová

Onkologický ústav sv. Alžbety

Katedra Mikrobiológie a virológie PriF UK

Mlynská dolina

Ilkovičova 6 842 15 Bratislava

e-mail: mrazova.veronika1@gmail.com

Obdržané: 29. 11. 2016

Prijaté: 20. 3. 2018