Potenciál flavonoidu quercetinu v prevenci a léčbě nádorů – současný stav výzkumu

Súhrn

Přírodní látky s bioaktivním účinkem jsou ve výzkumu považovány za slibné kandidáty pro prevenci a léčbu nádorů. Quercetin je dobře známý flavonoid, který prokázal protinádorový účinek na základě in vitro i in vivo studií. Cílem tohoto přehledu je odhalit molekulární mechanizmy jeho chemopreventivního efektu a zaměřit se na jeho potenciál pro onkologickou léčbu. Quercetin vykazuje bifázický hormetický efekt, který je závislý na dávce. V nízkých koncentracích působí jako antioxidant a má chemopreventivní vlastnosti. Ve vysokých dávkách se z něj stává naopak prooxidant a stává se tak výhodným při léčbě nádorů. Quercetin má mnoho intracelulárních cílů a zasahuje do signálních cest nádorových buněk, což mu dává potenciál překonat rezistenci na léčbu. Studie ukazují, že tento flavonoid se váže na různé receptory, které hrají důležitou roli v kancerogenezi, reguluje expresi mnoha genů, vyvolává epigenetické změny a mění aktivitu enzymů metabolizace kancerogenů. Vedle toho má i protizánětlivý a protivirový účinek. Vyvolání apoptózy quercetinem v nádorových buňkách bez poškození zdravých tkání již bylo potvrzeno na různých buněčných liniích. Vedle zástavy buněčného cyklu byl popsán antiangiogenní, antiinvazivní a antimetastatický účinek. V kombinaci s chemoterapií a radioterapií quercetin působí v synergii tak, že zvyšuje citlivost na léčbu a současně chrání zdravé buňky před nežádoucími účinky léčby. Bezpečnost quercetinu a jeho potenciál pro prevenci a léčbu nádorů zdokumentovaly nejen experimenty na zvířatech, ale také klinická studie fáze I na onkologických pacientech. V posledních letech se studie zaměřují na možnosti využití forem nanočástic překonávající problém různé dostupnosti quercetinu pro cílové tkáně, která dosud limitovala jeho zavedení do klinické praxe.

Klíčová slova:
quercetin – flavonoid – chemoprevence – oxidační stres – apoptóza – protinádorová látka – protinádorová léčba – karcinom

Úvod

Chemoprevence pomocí přirozených složek stravy představuje důležitou součást prevence zhoubných onemocnění. Dle epidemiologických dat je konzumace ovoce a zeleniny bohatých na flavonoidy spojena s obecně nižším výskytem nádorů. Počátkem 90. let minulého století metaanalýza přibližně 200 studií prokázala nižší incidenci různých druhů malignit, zejména pak karcinomů dutiny ústní, jícnu, žaludku, tlustého střeva, pankreatu, ale i hrtanu, plic a některých dalších [1]. Výzkum in vitro se proto zaměřil na popsání jednotlivých mechanizmů, kterými flavonoidy působí proti nádorům. Mezi dosud odhalené patří antioxidační efekt, protizánětlivý účinek, aktivace endogenních detoxikačních enzymů, ale i některé specifičtější mechanizmy zásahu do signálních cest s následkem zástavy buněčného cyklu a indukce apoptózy nádorových buněk [2]. Quercetin je považován v rámci chemoprevence i léčby nádorů za jednoho z nejatraktivnějších zástupců rostlinných flavonoidů a výzkum s ním v onkologii dosáhl přes in vitro a in vivo experimenty až ke klinické studii fáze I. V našich podmínkách je v rámci běžných potravin nejbohatším a typickým zdrojem quercetinu cibule, červené a modré bobulovité ovoce (brusinky, borůvky, třešně, rybíz, aronie, jeřabiny, rakytník apod.) a jablka. V Itálii je navíc zdrojem červené víno a v Japonsku zase čaj. Z jiných významných, ale ve stravě méně častých zdrojů, se jedná o kapary, čerstvý libeček, rukolu aj. V rámci zeleniny je quercetin kromě cibule v menším množství nalézán i v chřestu, pórku, brokolici, kapustě, listovém salátu apod. Protože se jedná o lipifilní látku, je schopen procházet skrze membrány a ovlivnit signální cesty v buňce. Protinádorová aktivita quercetinu byla prokázána na různých druzích buněčných linií a zasahuje na více úrovních kancerogeneze.

In vitro prokázané mechanizmy protinádorového účinku quercetinu

In vitro studie prokazující protinádorový efekt quercetinu, proběhly na různých buněčných liniích, konkrétně dutiny ústní, hrtanu, nosohltanu, slinných žláz, plic, jícnu, žaludku, tlustého střeva, jater, pankreatu, prostaty, prsu, děložního čípku, endometria, ovarií, mozku, melanomu, leukemií, lymfomů a některých dalších. Stupeň protinádorové aktivity se ve studiích u různých lokalit odlišuje a ovlivňuje ho dávka i vlastní délka působení quercetinu [3]. Mechanizmy, kterými dle studií quercetin zasahuje do kancerogeneze (schéma 1), by se daly schematicky rozdělit do následujících kapitol.

Blokáda buněčného cyklu a indukce apoptózy nádorových buněk

Quercetin je dle in vitro studií schopen více mechanizmy blokovat buněčný cyklus a vyvolat apoptózu. Důležité je zjištění, že takto působí specificky u nádorů, avšak ne u buněk zdravých tkání. Příkladem jsou linie lidských buněk transformovaných onkogenem lidského papilomaviru (human papilloma virus – HPV) 16, hrajícího jak známo úlohu ve vývoji spinocelulárních karcinomů polykacích cest aj. Quercetin v tomto experimentu zastavil buněčný cyklus v G1 fázi a ani exprese onkoproteinů E6 a E7 spojených s HPV infekcí nebyla schopna tuto zástavu buněčného cyklu překonat [4]. Quercetin obecně inhibuje proliferaci různých druhů nádorových buněk, a sice zástavou v G1 nebo G2/M fázi, která následně indukuje apoptózu. Jiným příkladem jsou studie u buněčných linií nazofaryngeálního karcinomu [5], močového měchýře [6] a dalších. Stran vlastní schopnosti zástavy buněčného cyklu bylo posáno více mechanizmů. Quercetin se považuje za pleiotropní kinázový inhibitor zasahující do různých signálních cest nádoru. Dokonce i v nízké koncentraci 2 µM (µmol/l) je schopen inhibice 16 druhů kináz o > 80 % a mnoho z těchto kináz jsou pozitivní regulátory buněčného cyklu, jejichž inhibicí se dosáhne antiproliferativního efektu. Simultánní zásah do různých signálních cest je obecně u protinádorových látek výhodou, neboť se tak do jisté míry překonává rezistence na léčbu [7]. Vlivem quercetinu dochází ke snížení množství antiapoptotických proteinů (Bcl-xL, Bcl-2)  a naopak ke zmnožení proapoptotických proteinů (Bax, Bad) [8]. Na buněčných liniích karcinomu střeva byl popsán antiproliferativní mechanizmus quercetinu skrze inhibici Wnt/β-katenin signální cesty [9]. Quercetin zvyšuje aktivitu tumorsupresorových proteinů p53, p21 a AMP-aktivované proteinové kinázy (AMPK). Bylo prokázáno zvýšení stability p53 [10]. Nedostatečná aktivita p53 v buňkách vede jak známo ke snížené schopnosti DNA oprav a tím ke genové nestabilitě, což hraje důležitou roli v kancerogenezi i v následné progresi nádorů. Naopak zvýšení aktivity p53 má za následek zástavu buněčného cyklu v G1 nebo G2/M fázi [11]. V procesu apoptózy se skrze změnu transmembránového potenciálu z mitochondrií uvolňuje cytochrom C, který následně aktivuje proteázy kaspázy degradující buněčnou DNA. U quercetinu byla popsána indukce apoptózy skrze kaspázovou kaskádu na příkladu spinocelulárních karcinomů dutiny ústní [12], ale i na dalších.

Epigenetický účinek

Flavonoidy vedle toho v buňce působí i na tzv. epigenetické úrovni, a to ve smyslu zásahu do procesu DNA metylace a modifikace histonů (acetylace, metylace nebo fosforylace), ale i skrze změny exprese mikroRNA hrajících úlohu v kancerogenezi [13,14]. Enzymy DNA metylotransferázy (DNMTs) a histonové deacetylázy (HDACs, SIRT1-SIRT7) mají jak známo patologicky zvýšenou aktivitu v rámci procesu kancerogeneze, a jejich inhibice je proto jedním z cílů protinádorové léčby a prevence. Inaktivace tumorsupresorových genů, vzniklá často následkem DNA metylace nebo histonové deacetylace v oblasti jejich promotérů, se považuje za nejvýznamnější změnu v časné fázi kancerogeneze. Quercetin, podobně jako některé jiné polyfenoly, tlumí aktivitu DNMTs a tím DNA metylaci. Quercetin ve studii in vitro v závislosti na zvyšující se dávce dokázal zvrátit hypermetylaci tumorsupresorového genu p16 [6]. Dalším příkladem mohou být buněčné linie karcinomů jícnu, na kterých podobným způsobem snížil DNA metylaci i acetylaci histonů [15].

Protizánětlivý účinek

Jak známo, chronické prozánětlivé prostředí napomáhá vývoji nádorů a urychluje ho. Protizánětlivý efekt je proto jedním z mechanizmů chemoprevence. Mezi látky s protizánětlivým účinkem patří i quercetin. Bylo prokázáno, že blokuje expresi prozánětlivého genu COX2 [16,17], inhibuje prozánětlivou cestu NF-κB a produkci prozánětlivých cytokinů [18]. Tento účinek se v rámci chemoprevence uplatňuje zejména u karcinomů sliznice gastrointestinálního traktu (GIT) a dutiny ústní [19]. Protizánětlivý efekt quercetinu skrze snížení NF-κB může být následkem aktivace SIRT1, podobně jako u jiných polyfenolů [20]. Aktivace SIRT1 vede mimo jiné i k potlačení transkripce matrixových metaloproteináz (MMPs), které hrají důležitou roli v metastazování nádorů [21].

Inhibice angiogeneze

V rámci sledované inhibice angiogeneze quercetinem byla opakovaně prokázána snížená exprese MMPs, vaskulárního endoteliálního faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF) i jeho receptoru (VEGFR) [8,22–24].

Inhibice invazivity a metastazování nádorových buněk

Quercetin skrze inhibici STAT3 signální cesty snižuje expresi genů MMPs, což jsou enzymy narušující struktury extracelulárního prostředí buněk. Snížením exprese MMPs se tak sníží invazivita i metastazování nádorů [25]. Na příkladu buněk spinocelulárních karcinomů dutiny ústní bylo prokázáno, že quercetin snižuje expresi MMP-2 a -9, VEGF, NF-κB, NO-syntázy (iNOS), COX-2, fokální adhezivní kinázy (FAK), mitogenem aktivované proteinkinázy, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 a 2 (MAPK/ERK1/2) a fosfatidylinositid-3 kinázy (PI3K/AKT) signální cesty [26].

Vliv na enzymy metabolizace kancerogenů

Mezi významný mechanizmus chemoprevence patří i zásah do metabolických procesů v organizmu ve smyslu blokády enzymů aktivujících kancerogeny, anebo naopak aktivizace detoxikačních enzymů zbavujících oragnizmus škodlivých látek. In vivo na zvířecích modelech a následně i u lidských dobrovolníků byla prokázána schopnost inhibice cytochromu P450 CYP1A2, který je aktivátorem prokancerogenů [27]. Dále byla u quercetinu zaznamenána aktivace detoxikačních enzymů fáze II, jako je glutathion S-transferáza, UDP-glukuronosyl transferáza, NAD (P) H/chinon oxidorekduktáza a hemoxygenáza-1, zbavujících organizmus kancerogenů. Quercetin zvyšuje transkripci i stabilitu Nrf2 proteinu a skrze něj aktivuje vazebnou aktivitu antioxidačních replikačních elementů (AREs) a transkripci genů detoxikačních enzymů  fáze II [28,29].

Antioxidační versus prooxidační hormetický účinek v závislosti na dávce

Podobně jako to známe na příkladu vitaminu C, je u quercetinu pozorována antioxidační aktivita ve fyziologických nízkých dávkách a naopak prooxidační aktivita v dávkách vysokých. Tento bifázický, tzv. hormetický efekt je vlastní mnoha flavonoidům a jeho výsledkem je to, že v nízkých dávkách pozorujeme opačný účinek než v dávkách vysokých [30]. V koncentracích quercetinu kolem 1–40 µM, které odpovídají příjmu přirozenou stravou, je prokázána antioxidační aktivita [31]. Tato je zprostředkována především skrze indukci Nrf2 [32]. Jak známo indukce Nrf2 chemopreventivními látkami pomáhá buňkám zvládnout oxidační stres a má svůj potenciál v prevenci nádorů. Na straně druhé přínos antioxidačních látek je potřeba brát s rezervou v období během léčby onkologických pacientů, kdy mohou přispět k rezistenci nádorových buněk na oxidační stres vyvolaný chemoterapií a radioterapií [33]. U quercetinu se v tomto smyslu mění účinek v závislosti na dávce, navíc specificky u nádorových buněk. Ve vysokých dávkách 40–100 µM, kterých by bylo možno dosáhnout jedině suplemetací, byl u quercetinu popsán prooxidační cytotoxický efekt [31]. Jak již bylo zmíněno, cytotoxicita byla za daných zvýšených dávek quercetinu popsána specificky a pouze u nádorových buněk, avšak ne u buněk zdravých tkání. Skrze prooxidační účinek a poškození DNA dochází k aktivaci apoptózy v nádoru [34], čímž může být quercetin pomocnou látkou nejen v prevenci, ale i během onkologické léčby.

Vazba na receptory hrající roli v kancerogenezi

Quercetin je dle studií schopen vazby na různé receptory, příkladem může být aryl hydrokarbonový receptor (AhR), který hraje roli ve vývoji mnoha chemicky indukovaných karcinomů [35]. Quercetin je antagonistou AhR, čímž inhibuje expresi cytochromů P450 CYP1, patřících mezi aktivátory prokancerogenů v kancerogeny (viz výše). Dále má quercetin schopnost vazby na estrogenový receptor [36] a na androgenový receptor [37], které mají klíčový význam u hormonálně-dependentních malignit, a v neposlední řadě na receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) [38], který je obecně důležitou signální strukturou kancerogeneze [39]. Zásah do aktivity signálních cest těchto receptorů má svůj chemopreventivní vliv. V rámci estrogenových receptorů bylo zjištěno, že quercetin působí jako fytoestrogen a inhibuje proliferaci např. melanomových buněk [40]. Estrogenové receptory typu II, se kterými ineraguje quercetin, jsou přítomny jak u buněk melanomu, tak i u dalších, jako jsou karcinomy prsu, ovarií, kolorekta  apod. [41].

Inhibice exprese heat shock proteinů

Quercetin tlumí produkci heat shock proteinů, což bylo prokázáno na různých druzích nádorů [42]. Heat shock proteiny tvoří komplexy s mutovaným p53 a umožňují nádorovým buňkám obejít zástavu buněčného cyklu. Tyto proteiny zvyšují přežívání nádorů za různých stresových podmínek, jako je snížené prokrvení anebo zvýšená teplota. Jsou také spojeny s rezistencí na onkologickou terapii, a quercetin proto zvyšuje citlivost na léčbu [43].

Protivirový účinek

Samostatná oblast výzkumu quercetinu je zaměřena na možnosti využití jeho protivirového efektu. Tento se stal předmětem výzkumu na prvním místě u onemocnění chřipkou, kde probíhají studie se slibnými výsledky [44]. V rámci chemoprevence je pak sledován jeho prokázaný efekt proti infekci Epstein-Barrové [45,46], která jak známo hraje roli při vývoji některých malignit, jako jsou karcinomy žaludku, nosohltanu anebo lymfomy. Dalším významným virem spojeným s kancerogenezí je virus HPV [47]. Vlivem quercetinu byla popsána zástava buněčného cyklu u HPV 16 transformovaných buněk [48]. Jiná studie prokázala v souhlasu s předchozí také schopnost zástavy buněčného cyklu v G1 fázi při HPV 16 infekci, avšak tato nebyla prokázána u viru HPV 18, na jehož replikaci působí quercetin odlišným způsobem [49].

In vivo studie

Hlavními místy pro chemopreventivní účinek quercetinu se zdá být zejména dutina ústní a GIT, tedy lokality, ve kterých dochází k přímému kontaktu quercetinu se sliznicemi [3,50]. Proběhlo v tomto smyslu mnoho experimentů na zvířatech. Na modelu křečků byl po indukci kancerogenem (dimethylbenz (a) anthracene – DMBA) zaznamenán snížený výskyt a zpomalený růst karcinomů bukální sliznice ve skupině s quercetinem. Vlivem quercetinu byla popsána zástava buněčného cyklu, indukce apoptózy, snížení invazivity nádorových buněk i útlum angiogeneze [51]. Nedávno byl proveden experiment s podobnou metodikou i stejnými výsledky. Na modelu křečků bylo vlivem quercetinu v dutině ústní zaznamenáno méně premaligních lézí (hyperplazií a dysplazií), nižší stupeň jejich závažnosti i méně invazivních karcinomů. V nádorových buňkách byla zaznamenána signifikantní inhibice exprese NF-κB a Bcl-2 a skrze to i vyšší stupeň apoptózy. Závěrem studie bylo, že quercetin je slibnou chemopreventivní látkou v indikaci spinocelulárních karcinomů dutiny ústní [19]. Tumory myší, histologicky z buněčných linií faryngeálního spinocelulárního karcinomu, podobně prokázaly regresi v růstu po podání quercetinu. Vedle toho negativní vliv na fyziologické fibroblasty byl minimální, jedná se proto o specifický účinek pouze na nádorovou tkáň [52]. Jiný experiment proběhl po aplikaci kancerogenu (azoxymethanu) za účelem indukce kolorektálního karcinomu u myší, kde podání quercetinu podobně signifikantně snižovalo riziko vývoje prekanceróz a karcinomů [53]. I po absorpci quercetinu do krevního oběhu však dochází k protinádorovému efektu. Příkladem může být studie na myších, ve které quercetin po perorálním podání zbrzdil vývoj chemicky (DMBA a krotonovým olejem) indukovaných kožních karcinomů [54]. Podobně byly provedeny i experimenty s chemicky (benzopyrenem) indukovanými nádory plic, kde opět vlivem perorálního podání quercetinu došlo ke snížení kancerogeneze [55,56].

Klinické studie

Slibné výsledky in vitro a in vivo experimentů podpořily i zahájení studií na lidech. V klinické studii fáze I byl u parenterálně aplikovaného quercetinu prokázán útlum tyrozinkinázových signálních cest lymfocytů u 9 z 11 případů a tato inhibice přetrvávala až 16 hod po aplikaci. Vedle toho parenterálně aplikovaný quercetin více než 5× snížil koncentraci karcinoembryonálního antigenu (CA 125) u pacientky v terminálním stadiu karcinomu ovarií. Jednalo se o diseminovaný případ onemocnění stadia IV bez reakce na standardní léčbu cisplatinou a cyklofosfamidem. Během léčby chemoterapií došlo k postupnému nárůstu CA 125 až na 290 U/ml. Po 3 měsících od ukončení paliativní chemoterapie byla tato pacientka zavzata do studie, kde již po 2 cyklech parenterálního samotného quercetinu (v dávce 420 mg/m²) došlo ke snížení CA 125 až na 55 U/ml. Vzhledem k dobré odpovědi na quercetin byla následně k dalším třem cyklům quercetinu přidána i karboplatina k potenciaci účinku a konečná hodnota CA 125 dosáhla 45 U/ml. U pacienta s pokročilým karcinomem jater byl v této studii zaznamenán podobný trend, a sice snížení alfa-fetoproteinu (AFP) ze 460 na 40 U/ml [57].

Populační studie

Přestože je hodnocení populačních studií vzhledem k multifaktoriálním vlivům v praxi obtížné, a jejich výsledky je proto potřeba brát s rezervou, lze se vzhledem k velkým zhodnoceným souborům shodnout na prokázaném chemopreventivním efektu quercetinu u různých druhů nádorů. Švédská studie, která zhodnotila přes 500 případů adenokarcinomu žaludku a přes 1 000 kontrol, nalezla významnou asociaci mezi příjmem quercetinu a nižším výskytem těchto nádorů, a to až o 43 % [58]. Jiná studie srovnala přibližně 1 500 případů kolorektálního karcinomu s 1 500 kontrolami a popsala snížení incidence tumorů o 32 % při konzumaci quercetinu [59]. V případě karcinomů plic bylo vlivem quercetinu popsáno snížení výskytu tumorů o 51 % a u těžkých kuřáků dokonce o 65 % [60].

Synergizmus quercetinu s radioterapií nebo  chemoterapií

Vedle chemoprevence je quercetin sledován i jako radioprotektor zdravých tkání. Perorální a lokální aplikace quercetinu v klinické studii na 64 pacientech dokázala zmírnit poškození kůže při radioterapii v lokalitě karcinomů hlavy a krku [61]. Vedle toho studie ukazují na schopnost potenciace účinku onkologické léčby při kombinaci quercetinu s chemoterapií a radioterapií a podporují další výzkum v této oblasti [62]. Synergizmus byl prokázán u mnoha druhů chemoterapeutik [63]. Příklad může být synergistický efekt quercetinu s cisplatinou, prokázaný na příkladu karcinomů nosohltanu [64]. Na buňkách karcinomu hrtanu zvýšilo přidání quercetinu k cisplatině stupeň apoptózy o 16 %. Závěrem této studie bylo, že kombinace cisplatiny s quercetinem je slibnou metodou pro potenciaci účinku chemoterapie u karcinomů hlavy a krku [65]. Studie na jiných nádorových buňkách popsala po přidání 0,01–10 µM quercetinu 1,5–30násobnou potenciaci cytotoxického účinku cisplatiny [66]. Výsledným efektem může být nejen zvýšení léčebného efektu cisplatiny, ale současně i snížení nefrotoxicity léčby [67]. Studie s obdobnými výsledky pak proběhly i na jiných druzích chemoterapeutik. Kombinace quercetinu a podobných přírodních látek s chemoterapií představuje volbu pro sledování do budoucna stran možnosti zvýšení efektivity při současném snížení toxicity léčby a může ukazovat i na jednu z potenciálních cest snížení rezistence na onkologickou léčbu [68].

Farmakokinetika quercetinu

U quercetinu je stran jeho biologické dostupnosti, podobně jako u jiných flavonoidů, problémem nízká rozpustnost ve vodě, a studie proto řeší možné mechanizmy zvýšení jeho účinnosti v organizmu [2]. Stravou se u běžné populace udává průměrný příjem 5–40 mg denně (při západním stylu stravy se odhaduje v průměru 16 mg/den), ale u jedinců konzumujících ovoce a zeleninu s vysokým obsahem quercetinu může dosáhnout denní dávka až 200–500 mg [3]. Absorpce z GIT je obecně u flavonoidů relativně nízká vzhledem k malé rozpustnosti ve vodě [3]. V rámci rostlinných zdrojů se quercetin vyskytuje v různých formách, které mimo jiné ovlivňují i jeho vstřebatelnost z trávicího traktu do krve. Nejlepší biologická dostupnost se v rámci běžně dostupných potravin udává u cibule, což je dáno nejen vysokou koncentrací, ale i lépe vstřebatelnými formami quercetinu v ní [69]. Koncentrace, ve kterých studie udávají schopnost 50% útlumu růstu nádorových buněk (IC50), se pohybují v širokém rozmezí 7 nM až do nefyziologicky vysokých hodnot přes 100 µM. Nejčastěji udávaná sérová koncentrace quercetinu s protinádorovým efektem je 10 µM a té by bylo u lidí možno dosáhnout po perorální suplementaci kolem 1 500 mg denně [70–72]. Po příjmu běžné stravy se koncentrace quercetinu v krvi udává řádově 100 nM až 1 µM [3,69], po příjmu velkého množství stravy bohaté na quercetin pak lze dosáhnout hladin v maximu 5–10 µM [3]. Výhodou quercetinu je relativně dlouhý poločas eliminace ze séra, takže při každodenním příjmu se dosahuje stabilních hladin [3,72]. Důležité je, že i při fyziologických hladinách v séru lze podpořit zástavu buněčného cyklu nádorů. Subpopulace nádorových buněk zastavených v G1 fázi se v experimentu i při koncentraci quercetinu 10 µM, napodobující model peaku v krvi dosažitelný perorálním příjmem, zvýšila z 6,4 na 9,2 %. Tato fyziologická hladina quercetinu byla také schopna ovlivnit regulátor exprese proteinu p21 [73]. Studie dále prokazují, že cytotoxický efekt quercetinu se projevuje specificky na nádorových buňkách, kdežto u zdravých buněk by k poškození docházelo až při velmi vysokých koncentracích 100–500 µM, kterých nelze v organizmu perorálním příjmem dosáhnout [74]. Pro srovnání – pro dosažení antiproliferačního a proapoptotického účinku je u nádorových buněk melanomu  B16-BL6 potřeba pouze 3,5 µM [75] anebo 10 µM pro SK-Br3, MDA-MB-453 a MDA-MB-231 karcinomu prsu [73]. Současný výzkum se zaměřuje zejména na zvýšení biologické dostupnosti quercetinu zejména cestou nanotechnologií (nanočástic), díky nimž existuje možnost zvýšení koncentrace polyfenolů v cílových tkáních [76,77].

Závěr

Quercetin je jedním z rostlinných flavonoidů, který in vitro, in vivo i v klinické studii fáze I prokázal protinádorový efekt. Byla u něj popsána schopnost zástavy buněčného cyklu, vyvolání apoptózy, inhibice angiogeneze, invazivity i metastazování nádorů. Quercetin zasahuje současně na více úrovních kancerogeneze, čímž má potenciál ovlivnit rezistenci na léčbu. Byl u něj prokázán synergizmus s chemoterapií a snížení toxicity léčby. Kromě studia vlastních mechanizmů účinku se do budoucna očekává větší důraz na výzkum farmakologických možností zvýšení jeho vstřebatelnosti a dostupnosti pro cílové tkáně.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Břetislav Gál, Ph.D.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 53 656 91 Brno

e-mail: b.gal@fnusa.cz

Obdrženo: 22. 1. 2018

Přijato: 16. 4. 2018