Aktuality z odborného tisku

Cabozantinib in Patients with Advanced and Progress­ing Hepatocellular Carcinoma

Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL et al.

N Engl J Med 2018; 379(1): 54-63. doi: 10.1056/ NEJMoa1717002.

Kabozantinib inhibuje tyrozinkinázy receptorů vaskulárních endoteliálních růstových faktorů 1, 2 a 3, MET a AXL, které se podílejí na progresi hepatocelulárního karcinomu (hepatocellular carcinoma –  HCC) a na vývoji rezistence na sorafenib, standardní počáteční léčbu pokročilého onemocnění. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotila léčbu kabozantinibem ve srovnání s placebem u dříve léčených pa­cientů s pokročilým HCC. Celkem 707 pa­cientů bylo náhodně rozděleno v poměru 2 : 1 k léčbě kabozantinibem (60 mg/ 1× denně) nebo placebem. Zařazeni byli nemocní v předchozím léčení sorafenibem, kteří měli progresi onemocnění po alespoň jedné systémové léčbě HCC. Bylo prokázáno signifikantně delší celkové přežití (over­all survival –  OS) při léčbě kabozantinibem než u placeba. Průměrné OS bylo 10,2 měsíce s kabozantinibem a 8,0 měsíce s placebem (HR 0,76; 95% CI 0,63– 0,92; p = 0,005). Medián přežití bez progrese (progression-free survival –  PFS) onemocnění byl u pa­cientů léčených kabozantinibem 5,2 měsíce a 1,9 měsíce u placeba (HR 0,44; 95% CI 0,36– 0,52; p < 0,001); objektivní odpověď byla 4 vs. < 1 % (p = 0,009). Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 68 % pa­cientů ve skupině léčené kabozantinibem a 36 % ve skupině s placebem. Nejčastěji se objevily palmo-plantární erytrodyzestezie, hypertenze, únava a průjem. U pa­cientů s dříve léčeným pokročilým HCC vedla léčba s kabozantinibem k delšímu OS a PFS než při podávání placeba.

Updated Results of the BEACON CRC Safety Lead-In: Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab for BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer

Kopetz S, Grothey A, Yaeger R et al.

J Clin Oncol 2019; 37 (Suppl 4): abstr. 688.

Mutace BRAFV600E se vyskytuje u 10– 15 % pa­cientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (colorectal carcinoma –  CRC) a znamená špatnou prognózu tohoto onemocnění. BEACON CRC je tříramenná studie fáze III s terapeutickou trojkombinací inhibitorem BRAF encorafenibem (ENCO) + MEK inhibitorem binimetinibem (BINI) a anti EGFR protilátkou cetuximabem (CETUX) v porovnání s podáním ENCO + CETUX vs. kontrolní rameno (irinotekan/ FOLFIRI + CETUX) u nemocných s BRAFV600E metastatickým CRC v 2. nebo 3. linii léčby. Nemocní byli léčeni terapií ve složení ENCO 300 mg 1× denně + BINI 45 mg 2× denně + CETUX standardní týdenní dávka. Mezi 30 pa­cienty měl jeden nemocný mutaci BRAFnonV600E a nebyl zahrnut do analýz účinnosti. Medián doby sledování byl 18,2 měsíce. Objektivní odpověď a medián přežití bez progrese zůstávají nezměněny dle předchozích výsledků (celková četnost odpovědí 48 %; 95% CI 29,4– 67,5; přežití bez progrese 8,0 měsíce; 95% CI 5,6– 9,3 měsíce). Medián celkového přežití byl 15,3 měsíce (95% CI 9,6 měsíce –  nebylo dosaženo). Nejčastější stupeň toxicity 3– 4 byla únava, anémie, elevace kreatinfosfokinázy, aspartát-aminotransferáza a infekce močových cest. Závěrem autoři uvádí, že v této studii došlo k prodloužení mediánu přežití bez progrese a nyní i mediánu celkového přežití oproti historickým datům pro aktuální standardní možnosti péče.

CCTG CO.26 trial: a Phase II Randomized Study of Durvalumab Plus Tremelimumab and Best Supportive Care Versus BSC Alone in Patients with Advanced Refractory Colorectal Carcinoma

Chen E, Jonker DJ, Kennecke HF et al.

J Clin Oncol 2019; 37 (Suppl 4): abstr. 481.

Durvalumab (D) je humánní monoklonální protilátka, která inhibuje vazbu PD-L1 na jeho receptor. Tremelimumab (T) je pak monoklonální protilátka namířená proti proteinu 4 cytotoxického T lymfocytu (CTLA-4). Cílení na PD-L1 a CTLA-4 může mít synergickou aktivitu protinádorového působení. Tato studie hodnotila, zda kombinace PD-L1 a CTLA-4 inhibice vede ke zlepšení přežití nemocných oproti nejlepší podpůrné péči (best supportive care –  BSC) u refrakterního kolorektálního karcinomu (colorectal carcinoma –  CRC). Pa­cienti s pokročilým CRC byli náhodně rozděleni 2 : 1 do ramene kombinace D + T a do ramene s BSC, poté co selhaly všechny standardní režimy obsahující fluoropyrimidin, irinotekan a oxaliplatinu (a inhibitor EGFR v případě RAS^wt). Byla akceptována i předchozí terapie anti-VEGF nebo TAS-102. Studiová léčba sestávala z podání durvalumabu v dávce 1 500 mg den 1 každých 28 dní a tremelimumabu v dávce 75 mg den 1, čtyři cykly. V období 2016– 2017 bylo randomizováno 179 nemocných, nebyl zařazen žádný pa­cient se známým defektem mismatch repair. Medián sledování byl 15,2 měsíce, medián celkového přežití byl 6,6 měsíce pro D + T a 4,1 měsíce pro BSC (p = 0,07; HR 0,72; 90% CI 0,54– 0,97). Přežití bez progrese bylo 1,8 měsíce a 1,9 měsíce resp. (HR 1,01; 90% CI 0,76– 1,34; p = 0,97). Míra kontroly nemocí byla 22,7 % u kombinace D + T a 6,6 % u BSC (p = 0,006). Nežádoucí účinky stupně 3– 4 byly nejčastější v podobě bolestí břicha, únavy, lymfocytózy a eozinofilie v rameni D + T. Prodloužení celkového přežití v rameni D + T s dobrou tolerancí léčby ukazuje, že kombinace PD-L1 a CTLA-4 inhibice prodlužuje přežití u nemocných s pokročilým refrakterním CRC.

Does a Longer Wait­ing Period after Neoadjuvant Radiochemother­apy Improve the Oncological Prognosis of Rectal Cancer? Three-Year Follow-Up Results of the GRECCAR-6 Randomized Multicenter Trial

Lefevre JH, Mineur L, Cachanado M et al.

J Clin Oncol 2019; 37 (Suppl 4): abstr. 483.

Existují kontroverzní údaje o vlivu delší čekací doby mezi radiochemoterapií a resekcí rekta pro karcinom na míru úplné patologické odpovědi (pathological complete response –  pCR) (pCR = ypT0N0). Vliv na onkologickou prognózu je také neznámý. Ve studii GRECCAR6 –  multicentrická, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie fáze III –  byli nemocní stadia cT3/ T4 nebo s TxN+ tumory dle magnetické rezonance a/ nebo endosonografie, kteří dostávali radiochemoterapii (45– 50 Gy s intravenózním 5-fluoracilem nebo kapecitabinem), randomizováni do čekací doby 7 nebo 11 týdnů do operace rekta. V období 2012– 2015 bylo zařazeno celkem 265 pa­cientů z 24 center. Celkem 253 nemocných podstoupilo resekci rekta. Míra pCR byla 17 % (43/ 253), 3leté celkové přežití (over­all survival –  OS) bylo 89 %. Tříleté přežití bez nemoci (dis­ease-free survival –  DFS) bylo 67,7 %. Skupina randomizace neměla žádný vliv na OS (p = 0,9486) a DFS (p = 0,8672), vzdálenou (p = 0,8589) ani lokální (p = 0,5780) recidivu. Pa­cienti s pCR měli vynikající prognózu s OS 94,5 vs. 87,9 % ve 3 letech (p = 0,232) a DFS 89,6 vs. 63,4 % (p = 0,0025). Čekání delší o 4 týdny po radiochemoterapii do operace nemá žádný vliv na onkologické výsledky léčby T3/ T4 karcinomu rekta.

Sequential Versus Combination Ther­apy of Metastatic Colorectal Cancer Us­ing Fluoropyrimidines, Irinotecan, and Bevacizumab: a Randomized, Controlled Study –  XELAVIRI (AIO KRK0110)

Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Decker T et al.

J Clin Oncol 2019; 37(1): 22– 32. doi: 10.1200/ JCO.18.00052.

Studie XELAVIRI zkoumala optimální léčbu u pa­cientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Byla testována noninferiorita iniciální léčby fluoropyrimidin + bevacizumab s následným přidáním irinotekanu po první progresi (rameno A) vs. kombinace fluoropyrimidin + irinotecan + bevacizumab (rameno B) v randomizované kontrolované studii fáze III v poměru 1 : 1. Celkem bylo hodnoceno 421 pa­cientů (rameno A, n = 212; rameno B, n = 209). Medián věku byl 71 a 69 let. Pa­cienti s nádory RAS/ BRAFwt profitovali z iniciálně kombinované chemoterapie (HR 0,61; 90% CI 0,46– 0,82; p = 0,005), zatímco pa­cienti s RAS mutovanými tumory (HR 1,09; 90% CI 0,81– 1,46; p = 0,58) neprofitovali. Noninferiorita sekvenční eskalační terapie ve srovnání s počáteční kombinovanou chemoterapií nebyla prokázána (HR 0,86; 90% CI 0,73– 1,02). Stav RAS se zdá být v této strategii důležitý, neboť efekt léčby pa­cientů s iniciálně kombinovanou terapií byl zřetelně lepší u nádorů RAS/ BRAF^wt, zatímco sekvenční eskalace chemoterapie poskytuje srovnatelné výsledky u pa­cientů i s mutovaným typem RAS.

Články vybrala a komentovala

MU Dr. Jana Halámková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno